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¿Por qué España, con confinamiento y mascarillas, sufre más la pandemia que Suecia, sin confinamiento ni mascarillas?

Hace unos días, con ocasión de un análisis encargado por otro medio sobre la respuesta de Suecia al coronavirus, tuve la oportunidad de estudiar más en detalle este caso, que solo conocía muy a grandes rasgos. Como sabrá quien haya seguido las noticias relativas a la pandemia, Suecia ha sido una excepción en el marco europeo por no haber impuesto confinamientos en ningún momento. Según los expertos en leyes, no era posible porque la Constitución allí impide restringir el libre movimiento de los ciudadanos en tiempos de paz; para confinar a la gente habría que decretar un estado de emergencia, y esto solo puede hacerse si el país está en guerra.

Pero el argumento legal parece más un pretexto que un impedimento, porque las medidas restrictivas obligatorias no estaban en la mente del hombre que dirige la respuesta sueca a la pandemia, el epidemiólogo jefe del estado, Anders Tegnell. Y no, no es correcto decir que es el Fernando Simón sueco; aquí no es Simón quien toma las decisiones, sino el gobierno. Simón es un científico con un papel científico que no forma parte del gobierno. Por ello, y le pese a quien le pese, cumple su papel al desaconsejar la entrada de turistas en España. Si cierto sector del empresariado turístico ha pedido su dimisión por ello es porque en este país no existe costumbre de escuchar a los científicos ni se comprende qué es la ciencia y cuál es su papel. Simón debería dimitir si precisamente hubiera dicho lo contrario, poniendo los criterios económicos por encima de lo que la ciencia aconseja para controlar la epidemia. Pero en último término, él no es quien decreta, impone ni manda.

(Nota al margen: aunque esto de comprender qué es la ciencia y saber separarlo de la política y de la economía no debería ir asociado a ideologías ni a bandos políticos, tristemente durante la pandemia se ha revelado una brecha alarmante. Me consta que científicos de ideas conservadoras quedaron profundamente decepcionados cuando el líder de la derecha acusó al gobierno de “parapetarse en la ciencia”, y es evidente que el gobierno de la Comunidad de Madrid ignora los criterios científicos con decisiones como la de la famosa “cartilla cóvid”).

Pues bien, en Suecia, Tegnell es quien manda, hace y deshace, sin que en principio sus decisiones sean objetables ni rectificables por el gobierno. Tegnell decidió mantener abiertas las fronteras y los bares y restaurantes, y confiar la contención del brote en Suecia a la responsabilidad y la colaboración voluntaria de los ciudadanos. Dicen los expertos en ello que en aquel país existe una conciencia colectiva de protección nacional forjada en la Segunda Guerra Mundial. Y debe de ser así, porque los estudios muestran que un tercio de la población se confinó voluntariamente sin que nadie se lo impusiera.

Confinamiento voluntario: una calle de Estocolmo durante la pandemia de COVID-19. Imagen de I99pema / Wikipedia.

Confinamiento voluntario: una calle de Estocolmo durante la pandemia de COVID-19. Imagen de I99pema / Wikipedia.

La opción sueca no fue bien recibida entre los expertos, siempre dentro de la prudencia con la que suelen expresarse los científicos. Dentro del propio país hubo fuertes críticas, e incluso decenas de investigadores y médicos suecos se manifestaron de forma colectiva en contra de la estrategia de Tegnell a través de los medios.

Pero con el tiempo ya transcurrido, ¿qué dicen los números? Desde luego, no cabe duda de que los resultados hasta ahora son peores en Suecia que en otros países escandinavos, donde también se ha contemplado con mucho recelo la postura de su vecino rebelde.

Pero pese a ello, los datos de Suecia, siendo relativamente malos, son mejores que los de España. Aquí hemos tenido uno de los confinamientos más drásticos del mundo, una medida que logró doblegar la curva de contagios, pero que no evitó una de las peores cifras de muertes del planeta en esta primera fase, a fecha actual (más sobre esto en un rato). Hasta hace unos días, Suecia superaba a España en nuevos contagios por 100.000 habitantes. Pero cuando escribo estas líneas, las tornas se han invertido: hoy Suecia tiene (en los últimos 14 días) 31 casos por 100.000, España, 54. ¿Por qué tenemos más nuevos contagios incluso que un país donde casi todo ha seguido en todo momento funcionando con relativa normalidad y donde ni siquiera se aconseja el uso de mascarillas a la población?

Es cierto que la respuesta del gobierno español ha sido muy criticada aquí, pero también que, como he contado anteriormente, los estudios científicos internacionales que han emprendido análisis rigurosos comparativos con otros países nos han dejado en un lugar más mediocre tirando a malo que desastroso, como políticamente se ha intentado vender. Y también es cierto que, aun incluso si la actuación del gobierno hubiera sido tan catastrófica como algunos pretenden, ¿por qué ahora, que el control de la epidemia está mayoritariamente en manos de otros gobiernos distintos al del estado, las cifras no solo no mejoran, sino que empeoran? En los últimos días hemos escalado puestos en la lista europea de contagios por 100.000 habitantes. A fecha de hoy, solo Luxemburgo nos supera.

Lo cual nos lleva a una conclusión: algo está agravando la incidencia de la pandemia en España con respecto a otros países. Y hasta ahora, nadie parece tener una idea clara sobre qué puede ser. Es más, y como inmunólogo, hay algo que me atrevería a apostar (es solo una especulación, pero razonable por diversos motivos), y es que podemos darnos por afortunados por la ayuda del efecto verano, porque posiblemente las cifras que ahora tenemos serían mucho peores si hubiéramos entrado ya en el otoño.

Pero sí, además de culpar de todo al gobierno, lo segundo más fácil es culpar a la irresponsabilidad de la gente. Y probablemente la haya; quizá estemos aún más lejos de los suecos de lo que la mera distancia geográfica sugiere. Pero aunque medidas como la obligatoriedad de las mascarillas en toda circunstancia estén transmitiendo a los ciudadanos la idea de que esta es la clave necesaria y suficiente para acabar con el coronavirus, es necesario recordar una vez más que no es así.

Aquí he venido comentando lo más relevante que se ha ido publicando en las revistas científicas sobre la eficacia de las mascarillas. La mayor y más reciente aportación probablemente sea una gran revisión y meta-análisis (estudio de estudios) aparecido en junio en The Lancet. Otras revisiones anteriores debían basarse en estudios con otros virus. El nuevo trabajo ha repasado 172 estudios observacionales en 16 países y relativos en exclusiva al virus de la COVID-19 o a otros coronavirus, los del SARS y el MERS.

Conclusiones: la diferencia de riesgo entre usar mascarilla y no usarla es del 14%. La diferencia de riesgo entre dejar un metro de distancia y no dejarlo es del 10%. Y la diferencia de riesgo entre usar protección ocular y no usarla es también del 10% (y por cierto, ninguna autoridad parece haber reparado en esta medida de protección). Es decir, que ninguna de las medidas de por sí es la panacea. Según los autores, “incluso correctamente usadas y combinadas, ninguna de estas intervenciones ofrece protección completa, y otras medidas protectoras básicas (como la higiene de manos) son esenciales para reducir la transmisión”.

Pero entonces, ¿qué hay de aquel estudio publicado en PNAS que identificaba el uso de mascarillas como la medida clave para acabar con el virus? Pues por el momento, una carta firmada por más de 40 expertos de primera fila ha pedido su retractación por metodología defectuosa y conclusiones insostenibles. Y, un momento, ¿qué hay de aquel otro publicado en Proceedings of the Royal Society A y muy divulgado, según el cual, se dijo, si todo el mundo utilizara mascarillas la pandemia acabaría rápidamente? La respuesta es que aquel estudio no calculaba la eficacia de las mascarillas; se limitaba a describir un modelo según el cual la epidemia se extinguiría si todo el mundo llevara mascarilla, suponiéndole a la mascarilla al menos un 75% de efectividad. Cosa que no parece ocurrir para la transmisión aérea del virus.

Aun así, algo es mejor que nada, ¿no? Por supuesto que lo es; siempre que se entienda que es solo eso: algo. Pero no este el mensaje que se transmite cuando se impone la obligatoriedad de llevar mascarilla también al aire libre y sin otras personas alrededor. Incluso con la transmisión aérea del coronavirus, una hipótesis que ha ganado fuerza en la comunidad científica, el epidemiólogo de Harvard Bill Hanage, defensor del uso de las mascarillas, advertía al New York Times que la gente “piensa y habla de la transmisión por el aire de una forma profundamente estúpida. Tenemos esta idea de que la transmisión aérea significa que hay gotitas viajando por el aire capaces de infectarte muchas horas después, flotando por las calles, a través de los buzones y colándose en los hogares por todas partes”.

Y no funciona así, decía Hanage: incluso por el aire, el virus se transmite cuando existe una estrecha cercanía por tiempo prolongado y sobre todo en interiores. Hasta los expertos que han sido más ardientes defensores del uso universal de las mascarillas han abogado por su uso “en todos los lugares públicos, tales como comercios, transportes y edificios públicos”. No en la calle.

Si algo conseguirá la obligatoriedad de su uso en todas partes, incluso al aire libre, será, si acaso, transmitir una falsa sensación de seguridad que lleve a la gente a asumir más riesgos, como ya han advertido algunos expertos: “Cuando la gente se siente más segura con una mascarilla, relaja otras formas de prevención, como el lavado de manos o la distancia social. En el peor de los casos, el riesgo de infección podría de hecho aumentar”, escriben Alex Horenstein y Konrad Grabiszewski en The Conversation. Las mascarillas pueden ayudar, utilizadas hasta cierto punto; más allá de ese punto, son inútiles, o hasta perjudiciales, según Horenstein y Grabiszewski. Repito algo ya dicho aquí: no son las mascarillas lo que nos sacará de esto, sino la inmunidad.

Pero volvamos al caso sueco: más arriba he señalado que, tanto para Suecia como para España o cualquier otro lugar, hablamos de las cifras y los datos hasta ahora. Pero si precisamente algo tenía claro Tegnell cuando diseñó su estrategia es algo que todos los expertos también asumen, aunque quizá aún no haya calado en la calle y en los medios, donde aún se discute si rebrotes o si segunda oleada: el epidemiólogo sueco dijo en su día que la lucha contra el virus no es un esprint, sino una maratón. Y que por lo tanto, las medidas adoptadas debían ser sostenibles a muy largo plazo.

Evidentemente, los confinamientos no son sostenibles a largo plazo, ni los cierres de fronteras o de establecimientos. Ni llevar una mascarilla en todo momento, siempre que estemos fuera de casa, todos los días de nuestra vida durante los años que dure esta pandemia. Entre el cero y el infinito suele haber opciones intermedias bastante razonables y prácticas.

Y teniendo en cuenta que esto va para largo, para muy, muy largo, hablar ahora de los datos de unos países u otros con la foto fija actual, o la de hace dos meses, o la de dentro de dos meses, como si fueran cifras finales, sencillamente no tiene sentido. Solo el tiempo, con el fin de la pandemia, probablemente a años vista, dirá si Tegnell acertó o cometió un error histórico. Y si a la larga las cifras españolas continuarán siendo tan comparativamente malas. Y quizá, esperemos, nos revele por qué el coronavirus parece ensañarse especialmente con nuestro país.

Diez razones por las que los pasaportes de inmunidad, “cartillas cóvid” o como se llamen, son una malísima idea

En los meses que llevamos de pandemia, con un seguimiento regular de los medios científicos y los de ciencia popular, no recuerdo haber leído la opinión de un solo experto a quien la creación de pasaportes de inmunidad de COVID-19 le parezca una buena idea. Desde que la idea comenzara a circular en boca de ciertos políticos el pasado abril, y la Organización Mundial de la Salud reaccionara de inmediato descalificándola, han sido numerosos los artículos y reacciones de especialistas en distintas áreas que han desaconsejado vivamente esta posibilidad por múltiples razones. En palabras de James Naismith, de la Universidad de Oxford y el Instituto Rosalind Franklin, son “invenciones políticas construidas en torno a conceptos científicos complejos”.

Probablemente el mejor compendio es el publicado en la revista Nature el pasado 21 de mayo por Natalie Kofler, de la Facultad de Medicina de Harvard, y Françoise Baylis, de la Universidad Dalhousie de Canadá. Estas dos expertas en biología molecular y bioética resumían en diez motivos por qué los pasaportes de inmunidad son una de esas malas ideas esféricas, es decir, malas desde cualquier ángulo que se miren. Dos meses después, todos los motivos aportados por Kofler y Baylis siguen siendo válidos:

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

1. La inmunidad a la COVID-19 es un misterio.

Como ya conté ayer aquí, a estas alturas es imposible establecer un correlato inmunológico del coronavirus SARS-CoV-2, es decir, certificar quién es inmune, en qué grado y por cuánto tiempo. Esta es sin duda la razón más importante, dado que algunos de los motivos bioéticos o sociológicos podrían llegar a ser incluso hasta cierto punto discutibles en situaciones de máxima emergencia. Pero decir que a estas alturas, julio de 2020, puede asegurarse quién es inmune al virus, como si fuera un embarazo, sí o no, blanco o negro, es sencillamente pseudociencia. Sin ánimo de barrer para casa, quien más tiene que decir en esta materia concreta somos los especialistas en inmunología.

2. Los test serológicos no son lo suficientemente fiables.

Como también conté aquí, incluso un test serológico con una fiabilidad del 98%, como el recientemente anunciado en España por el CSIC, daría en la práctica un 28% de falsos positivos. Es decir, que casi una de cada de tres personas a quienes se les diera ese pasaporte de inmunidad en realidad jamás habría pasado la enfermedad.

3. El volumen de test necesarios es inalcanzable.

Incluso aunque los dos motivos anteriores no existieran, es decir, fuera posible certificar la inmunidad y los test fueran fiables al 100%, la medida solo sería justa si todo ciudadano pudiese testarse a voluntad, en cualquier momento y sin un coste directo para él. Pero obviamente, no existen test para todos. Y cualquier otra opción es discriminatoria.

4. Los positivos no sostendrían la economía.

Los políticos que han manejado esta idea han apuntado invariablemente la utilidad de los pasaportes de inmunidad para que estas personas tengan un más fácil acceso a ciertos recintos o negocios. Pero evidentemente, un 5% de la población, como es el caso de los seropositivos estimados en España por el estudio ENE-COVID, no va a levantar un país.

5. Es un ataque a la privacidad.

No hace falta mayor explicación. El propósito final de la idea es controlar, determinar y/o restringir las actividades y los movimientos de los ciudadanos, una tentación para muchos gobernantes que a menudo encuentra una buena excusa.

6. Los grupos marginados serán vigilados más de cerca.

De nuevo, otra razón para la discriminación. ¿Qué mejor excusa para apartar a quienes se quiere apartar que la de que no tienen pasaporte de inmunidad?

7. Acceso desigual.

Incluso aunque existieran test para todos, algunas personas podrían pagárselo, otras no. Si a las múltiples barreras de acceso a tantas cosas en la sociedad añadimos la de costearse un test serológico de cóvid, las desigualdades sociales no hacen sino acrecentarse.

8. Estratificación social.

Abundando en el mismo concepto: ¿una razón más para que los gobiernos, las compañías y otras entidades nos clasifiquen y nos etiqueten? Es dudoso que los abusos pudieran controlarse. Como mencioné aquí, diversos medios han publicado noticias sobre ofertas de empleo en las que se requiere inmunidad a la cóvid.

9. Nuevas formas de discriminación.

Es, en realidad, un resumen de lo anterior. Pero Kofler y Baylis apuntan una interesante reflexión. Desde hace años, en la comunidad científica y bioética existe un debate sobre los riesgos de que ciertos datos nacidos de los avances de la ciencia, como los perfiles genéticos, sean explotados por las compañías de seguros y otras en su beneficio y en nuestro perjuicio. Incluso aunque los pasaportes de inmunidad realmente pudiesen cumplir lo que dicen, “los pasaportes inmunitarios de hoy podrían convertirse en los pasaportes biológicos de mañana a muchos otros niveles”, advierten las autoras.

10. La perversión del sistema sería una amenaza para la salud pública.

Los pasaportes de inmunidad son un incentivo perverso, apuntan las dos expertas; si ciertas libertades y ventajas solo estuvieran permitidas a las personas con pasaporte, muchos buscarían el contagio deliberado para poder tener acceso a ellas. Esto no es una mera ficción: durante años, en EEUU y otros países los movimientos antivacunas han promovido las fiestas de varicela o sarampión, en las que se pone deliberadamente en contacto a los niños sanos con los infectados para que se contagien y se inmunicen sin necesidad de vacuna. Por otra parte, también proliferarían el mercado negro y la falsificación de pasaportes de inmunidad.

Con todas las razones anteriores, expuestas y desarrolladas durante meses, y que han sido apoyadas casi unánimemente desde la comunidad científica y aledaños, ¿cómo es posible que a estas alturas alguna autoridad se plantee seriamente esta posibilidad? Por mucho que el gobierno de la Comunidad de Madrid haya tratado después de maquillar su disparatada propuesta inicial, el concepto sigue siendo el mismo: un papel, aunque sea electrónico, que no aporta absolutamente ninguna ventaja, sí múltiples inconvenientes y que, sobre todo, es papel mojado, electrónico o no. ¿Quiénes son los expertos que han asesorado al gobierno de la Comunidad de Madrid para promover esta idea, y que al parecer reman en contra de todo el resto de la comunidad científica?

Los anticuerpos contra el coronavirus podrían durar semanas, pero esto no implica que la inmunidad dure semanas

En la corriente de disparates anticientíficos que se están difundiendo durante la pandemia, en estos últimos meses algún medio ha informado sobre ofertas de empleo que piden a los candidatos el requisito de ser “inmunes al coronavirus”. Dado que no tengo la menor idea sobre leyes, ignoro si este intento de discriminación puede hacerse con todas las de la ley. Que hablen los juristas.

Pero digo “intento” por una razón: ¿quién va a certificarle al candidato que es “inmune al coronavirus”? Desde luego no serán Stanley Perlman, Daniel Altmann ni Benjamin Neuman, por citar solo tres de los expertos que están investigando la inmunidad al coronavirus y más saben sobre ello. Porque Stanley Perlman, Daniel Altmann y Benjamin Neuman no saben quién es inmune al coronavirus y quién no.

Certificar ahora que alguien es inmune al coronavirus es como adivinar qué número va a salir en el dado antes de tirarlo. Si pudiéramos conocer y dominar a la perfección absolutamente todas las variables que afectan al movimiento del dado desde que sale de la mano hasta que aterriza y se detiene, sería posible hacer una predicción exacta y certera para cada nueva tirada, y las mesas de juego tendrían que cerrar.

Pero como en el dado, no conocemos ni dominamos a la perfección todas las variables que afectan a la respuesta inmunitaria al coronavirus. Durante toda la vida, quienes viajamos a países tropicales hemos estado revacunándonos contra la fiebre amarilla cada diez años, con una vacuna que existe desde 1937, porque se creía que esto era necesario para mantener la protección. Tuvieron que transcurrir 76 años para que la revisión de todos los estudios acumulados llegara a la firme conclusión de que una sola dosis protege de por vida. En 2013, la Organización Mundial de la Salud cambió una recomendación que llevaba décadas grabada en mármol.

Y solo seis meses después de que el SARS-CoV-2 de la COVID-19 comenzara a circular por el mundo, ¿alguien pretende que se conozca con detalle cómo es la imunidad al virus, quién está protegido, en qué grado y por cuánto tiempo? Desgraciadamente, no hay manera humana de conocer esto hasta que el tiempo transcurra y se hagan estudios, estudios y estudios. No existe un correlato de la protección contra el virus, es decir, un indicador o panel de indicadores que pueda mirarse para decir: “sí, esta persona es inmune”.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

La primera idea que es esencial desmontar es que un test serológico (de anticuerpos) sirve para decir quién es inmune al virus. Un test de anticuerpos sirve para descubrir quién ha estado infectado. Pero ni necesariamente una persona con anticuerpos es inmune, ni necesariamente una persona sin anticuerpos no lo es.

En la última semana ha circulado un preprint (un estudio aún sin publicar, por lo que sus resultados aún no han sido revisados por otros expertos) que ha suscitado un titular alarmante en los medios: la inmunidad al coronavirus dura solo unas semanas. El estudio en cuestión, dirigido por el King’s College de Londres, ha seguido los niveles de anticuerpos capaces de neutralizar el virus en la sangre de 65 personas infectadas durante 94 días.

Los resultados muestran que las personas con enfermedad más grave producen mayores cantidades de estos anticuerpos neutralizantes, algo que ya se había observado antes. Pero ya con varios meses de pandemia por detrás, los investigadores han podido contar con un periodo de seguimiento más amplio sobre cómo evolucionan los niveles de estos anticuerpos a lo largo del tiempo. Y aquí es donde ha surgido la sorpresa: en la mayoría de las personas analizadas, estos niveles descienden rápidamente un mes después de la aparición de los síntomas, hasta casi desaparecer por completo. Los autores advierten de las posibles implicaciones de cara a las vacunas en desarrollo, ya que en principio no hay motivos para pensar que una vacuna pueda provocar una respuesta de anticuerpos más fuerte y eficaz que la infección natural.

Por cierto, y aunque los resultados de este estudio son sorprendentes, tampoco describen un fenómeno nunca observado antes. De hecho, el gran estudio de seroprevalencia ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III en España, ampliamente elogiado por su ejemplaridad en los medios científicos internacionales, ya descubrió que entre la primera y la tercera rondas hubo un 14% de personas que pasaron de ser seropositivas a seronegativas; es decir, que perdieron los anticuerpos que habían desarrollado, y esto ocurría sobre todo en los asintomáticos.

Pero que nadie se alarme: del mismo modo que a priori no puede asegurarse al cien por cien que las personas con anticuerpos neutralizantes estén completamente inmunizadas hasta que esto se compruebe en la práctica y se establezca un correlato de protección, tampoco puede asegurarse que las personas que pierden esos niveles de anticuerpos dejen de estar inmunizadas a las pocas semanas. Y esto, al menos por cuatro razones.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Primera: aún no se sabe cuál es el nivel de anticuerpos neutralizantes necesario para proteger de la infección o incluso de la enfermedad a una persona que contrae el virus. Es normal que la concentración de anticuerpos en sangre disminuya con el tiempo una vez que los efectos inmediatos sobre el sistema inmunitario van quedando atrás. Pero incluso un bajo nivel de anticuerpos prolongado en el tiempo podría ser suficiente, o bien para impedir la reinfección, o bien al menos para ofrecer una inmunidad parcial que convierta una segunda infección en una enfermedad generalmente mucho más leve, como ocurre con los coronavirus del resfriado.

Segunda: no todos los anticuerpos que el organismo produce contra un patógeno invasor son neutralizantes. Se llama así a aquellos que se unen a las llaves moleculares que el virus emplea para invadir las células a las que infecta. Los anticuerpos neutralizantes son como un chorro de silicona en la llave; la inutiliza por completo. Pero el sistema inmune produce también otros anticuerpos que se unen a otras zonas distintas del virus. Y que, aunque no puedan bloquear su entrada en la célula, cumplen otras funciones importantes; por ejemplo, marcan el virus para su eliminación por ciertas células especializadas que patrullan el organismo, lo que también podría impedir la infección o al menos atenuar su virulencia. Aunque muchos de los estudios sobre la inmunidad al SARS-CoV-2 se han centrado solo en los anticuerpos neutralizantes, aún es una incógnita hasta qué punto otros no neutralizantes podrían conferir protección.

Tercera: los anticuerpos son proteínas. Ninguna proteína es eterna; el organismo las destruye constantemente para reciclar sus componentes –aminoácidos– y fabricar proteínas nuevas. Pero lo verdaderamente importante para la inmunidad es que se conserven a largo plazo las células que fabrican esos anticuerpos, llamadas linfocitos B. Una vez superada una infección, queda en el organismo una memoria inmunológica, basada en la permanencia de una población de esas células B capaz de activarse y multiplicarse si el mismo virus vuelve a entrar en el organismo por segunda vez. En este fenómeno se basa la acción de las vacunas. Pero así como medir anticuerpos en sangre es muy sencillo, en cambio es más complicado saber si la población de células B de memoria que persiste a largo plazo es suficiente para ofrecer protección; por eso en casos como el de la fiebre amarilla se han necesitado años y años de estudios para llegar a la conclusión de que la vacuna funciona de por vida.

Cuarta: hablar de anticuerpos y de células B es hablar solo de la mitad de la respuesta inmune adaptativa o adquirida (la que reacciona específicamente contra cada nuevo invasor). La otra mitad está formada por un segundo tipo de linfocitos, los T. Las células T no producen anticuerpos, pero llevan pegadas a su superficie ciertas moléculas que, como los anticuerpos, reconocen y se unen a partes concretas del virus. Algunas de ellas destruyen las células infectadas, mientras que otras activan ciertos componentes del sistema inmune. La respuesta de células T contra cada patógeno concreto suele ser más desconocida que la de anticuerpos, porque, como ocurre con las células B, es más difícil medirla. Pero algunos expertos, como Daniel Altmann, piensan que la clave de la inmunidad a largo plazo contra el nuevo coronavirus podría estar más en las células T que en las B y sus anticuerpos; de hecho, con otros coronavirus anteriores se ha comprobado que los anticuerpos casi desaparecen con el tiempo, y que en cambio las células T específicas siguen presentes y en buena forma. Existen indicios de que lo mismo podría ocurrir con el SARS-CoV-2.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

En resumen, ni anticuerpos = inmunidad, ni inmunidad = anticuerpos. Por lo tanto, la afirmación de que el descenso observado en los niveles de anticuerpos descarta la idea de conseguir una inmunidad grupal no es cierta; por sí sola, esta observación ni la avala, ni la descarta. Mientras la ciencia sigue avanzando en el conocimiento de esta lacra que nos ha tocado, es importante no caer en el efecto del teléfono roto, cuando un mensaje va deformándose al pasar de oído en oído: que los anticuerpos neutralizantes descienden drásticamente a las pocas semanas, es cierto; que la inmunidad desaparece a las pocas semanas no lo es, o al menos no existe ninguna prueba de ello.

Según un próximo estudio, Madrid podría estar cerca de la inmunidad grupal (pero otros expertos no están de acuerdo)

La pandemia de la enfermedad del coronavirus (cóvid, COronaVIrus Disease) ha llevado a muchas personas a familiarizarse con conceptos científicos que habrían preferido seguir ignorando, ya que evidentemente no es esta la manera que ninguno quisiéramos de aprender ciencia. Pero también es evidente que muchos de los recién llegados a sus primeros pasos en alfabetización científica aún no comprenden, porque quizá nadie se lo ha explicado y quizá ellos tampoco han buscado esta explicación, que la ciencia no solo no lo sabe todo, sino que avanza por ensayo y error, equivocándose y corrigiéndose.

La falta de conocimiento sobre esta naturaleza de la ciencia se ha manifestado infinidad de veces a lo largo de estos meses, con las diatribas hacia Fernando Simón por responder “no sé” –una expresión que para los científicos es, más que habitual, el principio motor de su trabajo– o con las críticas a los científicos por las frecuentes dudas y equivocaciones / rectificaciones sobre los pormenores del virus y su enfermedad, algo que está en la propia esencia de la ciencia.

Así, si algo debería quedar claro para quienes tratan de seguir la información científica sobre la evolución de la pandemia, es que esto no son unas elecciones; no es un proceso humano cuyas reglas las marcamos nosotros, sino un fenómeno natural cuyas reglas tienen que desentrañarse. Y que por lo tanto, cuando algo se divulga en los medios como sabido, es necesario preguntarse: ¿cómo de sabido es?

No todo lo que dicen los científicos alcanza el mismo nivel de certidumbre: en una escala de menos a más, lo que menos credibilidad tiene es la voz del experto, ya que puede tratarse de una simple opinión informada, pero opinión al fin y al cabo. Y a partir de ahí, el grado de confianza crece a lo largo de la escala: informe o documento de trabajo — estudio científico — estudio científico publicado — varios estudios científicos publicados — metaestudio — varios metaestudios — consenso científico.

Por ejemplo, un concepto al que popularmente se le ha supuesto un mayor nivel de certeza del que realmente tiene es el de la inmunidad grupal, o mal llamada inmunidad de rebaño (por traducción literal del inglés “herd”; aunque inicialmente se describió en ratones, “herd” se aplica también a una multitud humana, mientras que en castellano el término “rebaño” solo se utiliza para los humanos en sentido peyorativo).

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Muchos han aprendido que existe un porcentaje de inmunidad en la población, ya sea por vacunación o por haber pasado la infección, que protege a la comunidad en su conjunto. Esto es cierto. Pero hay dos errores comunes relativos a la inmunidad grupal. El primero es pensar que cada uno de nosotros, individuos, estaremos protegidos contra el contagio una vez que se alcance ese listón. No es así; cuando se llega a la inmunidad grupal, el virus continúa extendiéndose, y aún infectará a a una buena parte adicional de la población. La inmunidad grupal no es un concepto clínico, sino epidemiológico; solo significa que a partir de entonces la curva de contagios descenderá en lugar de ascender.

El segundo error es pensar que se conoce cuál es el porcentaje necesario para alcanzar inmunidad grupal al coronavirus SARS-CoV-2. En los medios se ha repetido una cifra que ha calado: 60%. Este número no lo ha inventado alguien mirando el vuelo de los vencejos, sino que se obtiene de una sencilla fórmula cuya única variable es la tasa de reproducción general básica del virus en una población que se enfrenta a él por primera vez; lo que se llama R0.

Para el virus SARS-CoV-2 se ha estimado un R0 de entre 2,5 y 3. Esto significa que, en la población general al comienzo del brote, cada contagiado infecta a entre 2,5 y 3 personas. La fórmula para calcular el porcentaje necesario para la inmunidad grupal es:

Umbral de Inmunidad Grupal = 1 − 1/R0

Es decir, que para un R0 de 2,5, el resultado es claro: 0,6, o un 60%.

Solo que la fórmula no sirve. Ni siquiera la R0 sirve. Debemos tener en cuenta que la epidemiología, como ciencia que es, funciona a base de predicciones. Pero las predicciones no necesariamente aciertan; deben contrastarse con los resultados reales para saber si el modelo es correcto o si –ensayo y error– debe rectificarse y mejorarse. Y a pesar de que las grandes epidemias no son algo en absoluto desconocido para la ciencia moderna, lo que sí es nuevo es el nivel de atención científica que se está dedicando a esta pandemia. Y los estudios están revelando que ciertas predicciones se basaban en modelos incompletos o mejorables.

Para empezar, la R0. Este numerito ha llegado a difundirse tanto en los medios que los expertos han tenido que salir a derribarlo del pedestal: primero, el “0” de la R0 se refiere al tiempo cero de la infección. Es obvio que ese momento ya lo dejamos atrás hace meses, por lo que no tiene sentido seguir hablando de R0; para momentos posteriores se habla de Rt, siendo t el tiempo de la infección en una población. Pero los expertos están también aclarando que en realidad la Rt puede variar enormemente de unos lugares a otros, de unas poblaciones a otras, de unas situaciones a otras, por lo que hablar de una Rt general para la pandemia puede tener valor científico, pero su valor predictivo práctico es nulo. Hay que tener en cuenta que conceptos como la Rt y la R0 se definieron en estudios experimentales con infecciones en animales en un laboratorio; los epidemiólogos llevan meses insistiendo en que una infección natural en las complejas poblaciones humanas es algo completamente diferente.

Uno de los factores que tira por los suelos las estimaciones de un Rt y, en consecuencia, los cálculos del porcentaje de inmunidad poblacional, es algo que los expertos están discutiendo intensamente en los medios científicos: la heterogeneidad de susceptibilidad en la población. Es decir, que no todos somos igualmente susceptibles a la infección por el virus, algo que lleva observándose consistentemente a lo largo de la pandemia: los niños son mucho menos susceptibles que los adultos (en torno a la mitad, según algunos estudios), y hay parejas o familias en las que solo uno de sus miembros resulta contagiado, a pesar de que todos han convivido sin aislarse.

La heterogeneidad de susceptibilidad es clave a la hora de entender cómo va a progresar la pandemia en los próximos meses y años, porque es razonable pensar que la primera oleada ha infectado sobre todo a las personas más susceptibles; dos personas pueden haber estado expuestas en idénticas condiciones a un mismo foco de contagio, y sin embargo solo una de ellas ha contraído el virus. Esto no es necesariamente una resistencia, ya que quizá se trate solo de que la otra persona necesita una exposición más prolongada o una mayor dosis del virus para infectarse. Pero si caen primero los más susceptibles, está claro que en posteriores oleadas y rebrotes el ritmo de propagación descenderá.

Y por lo tanto, esto influirá también en la inmunidad grupal, ya que si con el tiempo las personas que van quedando sin infectar son las menos susceptibles, entonces el porcentaje necesario para alcanzar esa inmunidad grupal será menor de ese 60%, incluso mucho menor. Por ejemplo, un reciente estudio en la revista Science que incluía la heterogeneidad en sus modelos llegaba a una estimación del 43% para la inmunidad grupal. Sin embargo, los autores advertían: “Nuestra estimación debería interpretarse como una ilustración de cómo la heterogeneidad de la población afecta a la inmunidad grupal, más que como un valor exacto o siquiera una buena estimación”.

Pero podría ser aún menor. Otro estudio aún sin publicar, dirigido por la matemática epidemióloga de la Universidad de Strathclyde (Reino Unido) Gabriela Gomes, ha tomado el valor de R0 de entre 2,5 y 3, según lo publicado, pero ha introducido un coeficiente de variación de heterogeneidad de entre 0 y 4. En su valor más alto, con una heterogeneidad de 4, el umbral de la inmunidad grupal desciende a menos del 10%. Sin embargo, Gomes y sus colaboradores advierten: en realidad, aún no se sabe cuán variable es la población humana a la susceptibilidad al coronavirus.

Para su estudio, los autores tomaban como ejemplo la evolución de la epidemia en Italia y Austria. Pero en un reportaje en la revista de ciencia popular Quanta Magazine, Gomes cuenta que actualmente su equipo está actualizando su preprint (estudio aún no publicado) con datos de España, Portugal, Bélgica e Inglaterra. Y esto es lo que comenta Gomes a la revista: “Estamos llegando a la conclusión de que las regiones más afectadas, como Madrid, podrían estar cerca de llegar a la inmunidad grupal”. Recordemos que Madrid supera el 11% de seroprevalencia, según el estudio ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III.

Para conocer datos más concretos, tendremos que esperar a la actualización del estudio. Y para que este alcance un nivel de credibilidad adecuado, tendremos que esperar a que se publique después de la necesaria revisión por pares. Pero incluso en este caso, toda la explicación anterior debería servir para que se comprenda bien que este es un terreno en el que aún no hay absolutamente ninguna certeza. En el mismo reportaje de Quanta, otros expertos discrepan de las conclusiones de Gomes. Jeffrey Shaman, de la Universidad de Columbia, dice que el bajo umbral sugerido por Gomes “no es consistente con otros virus respiratorios. No es consistente con la gripe. ¿Por qué iba a comportarse [la inmunidad grupal] de forma diferente con un virus respiratorio y con otro?”.

De hecho, tanto es lo que aún no se sabe sobre esta cuestión que el director de la revista Science, H. Holden Thorp, decía en su blog que entre los responsables de la publicación se discutió mucho si era conveniente publicar el estudio que rebajaba la inmunidad grupal del 60 al 43%, ya que pensaron que la divulgación de este dato a través de los medios y al público en general podría llevar a muchas personas a interpretarlo erróneamente como una certeza, y a que se despreciaran las medidas de seguridad en la falsa creencia de que estamos más cerca de la inmunidad grupal. Por el momento, y mientras la ciencia continúa con su proceso natural de ensayo y error, lo único que va a protegernos del contagio es lo que ya sabemos: mascarillas, distancia, higiene de manos…

Un artículo culpa de la gravedad de la COVID-19 en la Ciudad de México a… la colonización española

Sé que un tema como el que hoy traigo aquí provocará un tipo de discusión muy ajeno a la ciencia, más motivado por las inclinaciones ideológicas de cada cual. Los fervorosos nacionalistas (acepción 1 de la RAE) se sentirán indignados y atacados, y lanzarán venablos contra la persona responsable del artículo que vengo a contar. Por el contrario, los fervorosos nacionalistas (acepción 2 de la RAE) aplaudirán y ensalzarán lo expuesto. También quizá lo hagan aquellos más cautivados por la creciente ola de repulsa contra todo lo que en el pasado de la humanidad no se regía por los estándares éticos hoy aceptables.

Tanto los nacionalismos de un bando y otro como las discusiones entre quienes los abanderan no me interesan lo más mínimo. Me limito a traer la cuestión aquí por un motivo: dado que el artículo en cuestión solo se ha publicado en inglés, posiblemente haya pasado inadvertido para otros expertos que sin duda podrían aportar más visiones académicas o científicas (es decir, informadas) sobre el particular, ya sea para refrendar o cuestionar lo propuesto.

Esta es la historia: todos hemos oído, sobre todo quienes alguna vez hemos viajado a México, que su capital se asienta en el antiguo territorio del que llegó a ser el núcleo de los aztecas, una ciudad llamada Tenochtitlán, asentada sobre el lago salado de Texcoco y surcada por canales al estilo de Venecia. Se dice que aquella ciudad acuática era magnífica, no solo por sus espléndidas construcciones, sino también porque su abundancia de agua dulce, aun con las inevitables enfermedades que ello conllevaba, aseguraba un suministro constante para beber e irrigar los cultivos, además de mantener la ciudad como un vergel. Los sistemas de diques preservaban la ciudad de inundaciones debidas a las crecidas, y los puentes de quita y pon la protegían además contra incursiones hostiles.

Sobre la magnificencia de Tenochtitlán hay referencias históricas. Suele citarse la obra del cronista de la colonización de México Bernal Díaz del Castillo, quien describió extensamente la ciudad con palabras elogiosas.

Recreación de Tenochtitlán. Imagen de Ckn8u / Wikipedia.

Recreación de Tenochtitlán. Imagen de Ckn8u / Wikipedia.

En esto llegaron, o llegamos, los españoles. Y ocurrió lo que cuenta en su artículo publicado en The Conversation la experta en políticas sociales Elena Delavega, de origen mexicano y profesora de la Universidad de Memphis, en EEUU. Bajo el epígrafe “Incompetencia española”, Delavega escribe:

Esa buena gestión urbana terminó con la conquista española en 1521. Tenochtitlán fue destruida, sus palacios y calzadas convertidos en escombros en el fondo del lago.

Los españoles no entendieron la ecología acuática del área, ni comprendieron o respetaron la ingeniería azteca. Para reconstruir su capital, drenaron el lago.

Esta estrategia condujo tanto a sequías como a un inadecuado suministro de agua durante la mayor parte del año. La estación lluviosa, sin embargo, traía tremendas inundaciones. Se dice que en 1629 la peor inundación en la historia registrada de la Ciudad de México duró cinco años y mató a más de 30.000 personas por ahogamiento y enfermedades. Se cuenta que las iglesias celebraban misa en los tejados.

La estación lluviosa convertía partes de la ciudad en pozos negros, favoreciendo enfermedades asociadas al agua como el cólera, la malaria y la meningitis. Las enfermedades gastrointestinales también abundaban, porque los residentes usaban los ríos de la Ciudad de México para desechar la basura y las aguas fecales. Los cuerpos humanos y animales flotaban en las aguas estancadas, emitiendo un terrible hedor.

Ya en el siglo XX, prosigue Delavega, las autoridades mexicanas decidieron soterrar los numerosos ríos que aún cruzaban la capital para contener los brotes de enfermedades infecciosas. Y así se llegó a la ciudad actual, que la autora describe como “un hoyo polvoriento, una megalópolis contaminada donde cuesta respirar y la colada tendida a secar se vuelve rígida por la tarde”, donde “los residentes regularmente llevan mascarillas durante las frecuentes emergencias por la calidad del aire”.

“Ahora la mala polución del aire de la Ciudad de México, que contribuye a los altos índices de enfermedades respiratorias y cardiovasculares, está haciendo a la población de 21 millones de personas del área metropolitana más vulnerable al coronavirus”. Delavega aclara que “el brote del coronavirus no fue causado por el aire contaminado”, pero añade que “la mala calidad del aire de la ciudad, junto con la masificación y otros factores relacionados con la pobreza, crea las condiciones para que la COVID-19 enferme gravemente y mate a más personas”. “Al tratar de eliminar las enfermedades del agua, la capital mexicana terminó ayudando a que un virus aéreo encuentre más huéspedes. Es una ironía de la historia que los aztecas seguramente lamentarían”, concluye Delavega.

La autora no se equivoca al afirmar que la contaminación de las ciudades puede agravar las consecuencias de la pandemia de cóvid en muchos lugares. A los efectos nocivos de la contaminación ambiental urbana, que en los últimos años han subido puestos en la lista de preocupaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de las autoridades sanitarias, se suman los datos que apuntan a una posible influencia de este factor en la patología del virus SARS-CoV-2. Existen estudios que han correlacionado la polución del aire con mayores tasas de gravedad y letalidad de la cóvid, en el norte de Italia, en EEUU e incluso en varias regiones europeas incluyendo España.

Sin embargo y una vez más, insistamos: una correlación no demuestra una causalidad. Y aunque la idea de que la contaminación ambiental pueda agravar los efectos de la cóvid resulte razonable, también las hipótesis razonables hay que demostrarlas. En los estudios citados hay ciertas lagunas, ya que existen posibles variables de confusión que no se han descartado en todos los casos: diferencias entre unas y otras regiones estudiadas en lo que concierne a distribución de edades, patologías previas, acceso a recursos sanitarios o niveles de pobreza.

Pero incluso aunque el vínculo entre contaminación y gravedad de la cóvid quede finalmente demostrado… Pues, hombre, decir que unos tipos del siglo XVI no entendieron la “ecología acuática del área”, en fin… Tampoco entendían la mecánica cuántica ni el funcionamiento de los ribosomas en la traducción del ADN.

Remontarse medio milenio atrás para culpar a otros (casi siempre a los mismos) de males actuales es muy cómodo. Y muy popular; el artículo de Delavega ha hecho titulares en varias newsletters de The Conversation que he recibido en mi buzón. Pero si comenzamos a repasar todos los casos en que los colonialistas llegaron a cualquier sitio, machacaron a las poblaciones indígenas, destruyeron sus asentamientos, construyeron otros nuevos y aquello acabó derivando en ciudades contaminadas donde hoy la cóvid se ensaña con sus residentes… Hay unos cuantos sobre los que quizá no resultaría tan cómodo escribir desde la Universidad de Memphis, una urbe de más de un millón de habitantes situada en el territorio de donde fueron expulsados los nativos chickasaw.

Así es como un test de anticuerpos de COVID-19 fiable al 98% puede dar más de una cuarta parte de falsos positivos

En esta pandemia, pocas son las voces que públicamente se han acordado de lanzar alguna palabra de agradecimiento y de ánimo a los únicos que nos sacarán de esto, y que también han trabajado sin descanso durante jornadas interminables, semanas de confinamiento y meses de epidemia: los científicos.

Desde antes incluso de que la cóvid comenzara a extenderse por el mundo, infectólogos, virólogos, microbiólogos, epidemiólogos, inmunólogos, farmacólogos, bioinformáticos y otros especialistas dejaron lo que estaban haciendo hasta entonces para dedicarse en cuerpo y alma al SARS-CoV-2 y sus misterios. Pero cuando el brote se convirtió en un problema global, incluso innumerables investigadores en áreas no relacionadas pusieron sus conocimientos al servicio del problema que nos ha tocado vivir: entre otros que ahora probablemente me dejo fuera, neurobiólogos, matemáticos, científicos computacionales, físicos, psicólogos, sociólogos, economistas académicos y otros científicos sociales. Los dos cofundadores españoles de una red internacional de científicos que prestan su apoyo desinteresado a numerosos proyectos de investigación contra la pandemia son expertos en conducta animal; nada que ver con los virus.

Vaya esta introducción para resaltar que, cuando hasta ahora hemos visto, y cuando a partir de ahora veamos, un nuevo avance contra el virus o su enfermedad, nada de ello será producto de un “eureka” que a alguien le sobrevino ayer por la noche durante un sueño de borrachera, sino de meses de trabajo, trabajo, trabajo y trabajo de científicos, durante noches, fines de semana y festivos, no solo sin recibir ningún tipo de aplauso de nadie, sino además a menudo siendo el objeto de ese gran mantra del cuñadismo universal según el cual los científicos “no tienen ni idea”.

Uno de esos productos del intenso y callado trabajo en la sombra de muchos científicos lo hemos conocido en estos días: el CSIC ha desarrollado un test serológico para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2, que podrá adaptarse tanto para un ensayo de laboratorio más preciso –lo que se conoce como un ELISA o EIA, una prueba que comenzó a utilizarse en los años 70 y se popularizó en los 80 por su aplicación al VIH/sida– o en los test directos al consumidor que la prensa ha dado en llamar test rápidos, esos que vienen en cartuchos de plástico como los de embarazo.

Es una magnífica noticia, tanto para el mundo en general, que ahora dispondrá de una alternativa más y de calidad para el diagnóstico serológico, como para la ciencia española. Pero creo que merece la pena puntualizar aquí un aspecto de la información tal y como se ha difundido. El CSIC ha explicado que el test tiene al menos “un 98% de fiabilidad”, y esto es estupendo, ya que supera a algunos de los test disponibles que se han venido utilizando en ciertos países.

Pero en algunos medios se ha dicho que la fiabilidad del test es casi del 100%. Y esto no es cierto. Si se dijera (dato que me invento como ejemplo) que al 98% de las personas les gusta el chocolate, podríamos decir que casi al 100% de las personas les gusta el chocolate. Pero en el caso que nos ocupa, no puede decirse que la fiabilidad del test es casi del 100%, ya que entre el 98% y el 100% hay una diferencia mucho mayor de lo que podría parecer; como paso a explicar, un test fiable al 98% puede dar más de una cuarta parte de falsos positivos.

Imagen de pixabay.

Imagen de pixabay.

Los test como estos se rigen por dos parámetros: especificidad y sensibilidad. La primera consiste en que detecte lo que debe detectar y no otra cosa; es decir, que no dé falsos positivos. La segunda significa que detecte lo que debe detectar siempre que esto esté presente; es decir, que no dé falsos negativos.

El test ideal deberá tener una especificidad y una sensibilidad superiores al 99%, lo más próximas que sea posible al 100%. Y el motivo por el que esto es tan importante es algo que diversos expertos se han preocupado de explicar a lo largo de esta pandemia. Por ejemplo, tomo el esquema de esta explicación de lo expuesto por el biólogo matemático Christian Yates, autor del libro The Maths of Life and Death.

Hasta donde sé, el CSIC no ha explicado concretamente si el 98% de la fiabilidad de su test se aplica tanto a la especificidad como a la sensibilidad. Pero supongamos que es así (entiéndase bien que esto no trata de valorar el test del CSIC de otro modo que como el magnífico logro que es; trata sobre ese “casi 100%” que algunos medios se han tomado la libertad de interpretar por su cuenta). La clave de lo que sigue es que la inmensa mayoría de la población no ha sido infectada por el virus SARS-CoV-2, y son los falsos positivos (detección de otros anticuerpos diferentes, por ejemplo frente a otros coronavirus) en esta gran población que no ha pasado la enfermedad los que crean el problema.

Según el estudio de seroprevalencia en España ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III, que acaba de hacer pública su tercera oleada (y, por cierto, cuyo buen hacer ha merecido la publicación de su estudio en la revista The Lancet, el máximo nivel de la ciencia médica en el mundo), en España existe aproximadamente un 5% de población que ha pasado la infección por el SARS-CoV-2.

Tomemos este dato como punto de partida, es decir, como reflejo de la realidad (sin contar con que este propio testado viene afectado por el error que vamos a describir). Así, suponiendo una población de 10.000 personas, tendríamos 500 que han pasado la infección, y 9.500 que no lo habrían hecho. Pero veamos que nos diría un test: si a todas ellas les aplicáramos una prueba serológica con un 98% de especificidad y sensibilidad, obtendríamos un test positivo en 490 de los 500 (98%) que han pasado la infección; los 10 restantes darían un falso negativo. En cuanto a los 9.500 que no han pasado la infección, obtendríamos un test negativo en 9.310 casos; para los 190 restantes obtendríamos un falso positivo.

Es decir, que de un total de 490 + 190 = 680 test positivos, ¿qué proporción realmente serían positivos de verdad, es decir, que han pasado la enfermedad y han seroconvertido (tienen anticuerpos)? Respuesta: el 72%. O, al revés, ¿cuántos serían falsos positivos? Respuesta: el 28%. Es decir, que más de una de cada cuatro personas diagnosticadas como seroconvertidas en realidad jamás habría tenido el virus. Si la fiabilidad del test mejorara hasta al menos un 99%, el porcentaje de falsos positivos se reduciría al 16%; en este caso, solo un 1% de mejora supone una gran diferencia.

Naturalmente, un segundo test ayudaría a disminuir este voluminoso error, pero siempre que el segundo test fuera independiente y distinto; si el error estuviera en un falso positivo porque el antígeno del test detectara anticuerpos contra otros coronavirus distintos del SARS-CoV-2, el mismo error se arrastraría en un segundo test.

Este es uno de los varios motivos por los que numerosos expertos han venido criticando la nefasta idea de crear los llamados “pasaportes de inmunidad”, un papel que certifique a una persona como inmune al virus. Por supuesto, la primera objeción es que la inmunidad al virus aún no se conoce: no se sabe si las personas seroconvertidas tienen anticuerpos capaces de neutralizar el virus, cuánto ni por cuánto tiempo, ni si las personas con anticuerpos no neutralizantes podrían estar inmunizadas, cuánto ni por cuánto tiempo, ni si otros mecanismos inmunitarios no dependientes de anticuerpos podrían ofrecer inmunidad, cuánto y por cuánto tiempo; todavía no existe un correlato de protección inmunitaria para el SARS-CoV-2, un estándar que permita afirmar quiénes están inmunizados y quiénes no.

Pero es que, además, una de cada cuatro personas portadoras de ese papel en realidad sería tan susceptible a contraer la enfermedad como cualquier otra, y por lo tanto también una potencial fuente de contagio para los demás, sobre todo si su falsa creencia de ser inmune la llevara a abandonar las precauciones debidas para contener la infección, como la distancia social o el uso de mascarillas.

La mortalidad por COVID-19 en España podría llegar a ser la cuarta mayor del mundo, según un estudio

“Echando la vista atrás a esta pandemia que hemos sufrido…”. Este mensaje, fraseado con estas u otras palabras, lleva semanas propagándose a través de numerosos medios y en boca o pluma de infinidad de comunicadores. Se habla en pasado. Se tratan las cifras (reales, supuestas o inventadas) como si fueran las definitivas y cerradas; como si se hablara de un terremoto o un atentado terrorista. Se valora la gestión de la pandemia, no solo según criterios que ignoran la ciencia, sino además dando por hecho que lo ocurrido hasta ahora es todo lo que va a ocurrir, salvando algún fleco de poca importancia (rebrotes aislados) que pueda caer por el borde de una carpeta, por lo demás, ya cerrada.

Esto es más alarmante que la alarma del estado de alarma: la epidemia crece a marchas forzadas en muchos países de un mundo globalizado. España tuvo un inicio explosivo del brote y entonces muchos elogiaron la respuesta de Portugal, que “se había librado” del virus. Ahora Portugal tiene entre cuatro y cinco veces más nuevos casos por 100.000 habitantes que España. En EEUU y Latinoamérica, donde la expansión aún era escasa cuando aquí estábamos en pleno crecimiento, ahora la epidemia es rampante. En marzo los extranjeros se marchaban de España creyendo que en sus países estarían a salvo; muchos de esos países ahora están en la fase más virulenta.

Como conté aquí, un investigador de la Clínica Mayo de EEUU que dirige ensayos de tratamientos contra la cóvid ha dicho que, una vez superada la primera oleada del virus, probablemente aún quede por delante un número de muertes similar al que ya se ha producido. Que esto cale: según un experto, si hasta ahora la pandemia ha dejado en un país x muertes, al final de la pandemia habrá 2x.

Una pandemia es un proceso largo y en constante evolución. Su ciclo completo se mide en años, no en meses. Los países que lograron inicialmente contener la infección tienen ahora más porcentaje de población susceptible que aquellos que tuvieron un comienzo más explosivo, y por lo tanto es probable que sufran más contagios en el futuro mientras no existan vacunas capaces de detener la propagación.

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

La histeria nuestra de cada semana ha sido, en esta última, la de los controles en el aeropuerto de Barajas. Pero la única manera de contener la entrada de un virus por el aeropuerto es cerrar el aeropuerto: parece que, pese a toda la información difundida en los pasados meses, aún no acaba de entenderse que una gran proporción de los contagios proceden de infectados que nunca desarrollan síntomas o que aún no los han desarrollado. No tienen fiebre. Los controles de temperatura son inútiles.

Pensar en hacer un test por PCR a cada viajero que llega no solo es de risa, sino además un agravio contra los ciudadanos del país que no viajan en avión. Exigir que los propios pasajeros lleguen con sus propios resultados bajo el brazo es lo que les faltaba a aquellos que apenas han podido llegar a pagarse el billete de avión. Y la posibilidad de falsificar un informe es infinitamente más atractiva que la de hacerse un test real.

Y no: aunque perder virulencia es una posibilidad en la evolución de los virus, hasta ahora no hay ninguna evidencia científica de que esto haya sucedido. De hecho, los virólogos dicen que con las medidas de confinamiento hemos congelado la evolución natural del virus. Y que solo existe una única cepa del SARS-CoV-2.

De lo anterior hay una conclusión inmediata, y es algo también repetido: que no debe bajarse la guardia. Aunque aún no hay pruebas científicas sólidas e inequívocas de que el verano pueda reducir la expansión de la pandemia, a estas teclas hay un inmunólogo que ha defendido que los estudios virológicos no tienen en cuenta la inmunidad estacional, y que si esta podría explicar aquello que se escapa sobre la estacionalidad de otras enfermedades infecciosas, también podría ser un factor no considerado en las predicciones del comportamiento de la epidemia en verano. Pero si este fuera el caso, después del verano llegará el otoño.

Sin embargo, hay otra conclusión menos inmediata, y es que no puede permitirse que ciertos intereses ideológicos, de un bando o del otro, construyan un relato basado en datos parciales, manipulados o falsos. La verdad está en los estudios científicos revisados por pares y publicados. Un segundo nivel menos fiable está en los estudios científicos divulgados antes de su revisión por pares o preprints, que han proliferado por la urgencia de la pandemia (aunque muchos han malignizado estos estudios, también los datos hablan: se han retractado más estudios publicados sobre la cóvid que preprints); aún no han sido revisados, pero se hacen con el propósito de ir a revisión, por lo que tampoco son comparables a un reportaje o unos gráficos del Economist o del Wall Street Journal. Estos podrán llevar detrás un trabajo serio y solvente, nadie lo duda. Pero no son estudios científicos. Los estudios científicos se publican en las revistas científicas.

Lo que se cuenta en este blog, salvo cuando se indica lo contrario, son los estudios científicos. Y guste o duela, esta es la verdad: como conté aquí, un amplio y riguroso estudio internacional firmado por 58 expertos, y que ha comparado los datos de 11 países europeos en esta primera fase de la pandemia, revela que la gestión en España (sin distinguir entre todas las administraciones implicadas) ha sido mediocre; ni excelente, como algunos defienden, ni desastrosa, como aseguran otros.

Una amiga me preguntaba si no temía que me miraran mal este verano por ser español, si viajo al extranjero. No entendí la pregunta. Cuando me lo explicó, temí que ella se hubiera dejado seducir por cierta narrativa ideológica de consumo interno que achaca a España la peor respuesta a la pandemia en todo el mundo. Sorpresa: fuera de España, nadie con credenciales científicas ha dicho esto. En general, los reportajes publicados en revistas como Science o Nature sobre la gestión de la pandemia en el mundo apenas prestan atención al caso de España. Como mucho, se limitan a mencionarlo equiparándolo a otro caso que sí se ha analizado más en profundidad, el de Italia; países que reaccionaron tarde y donde el crecimiento inicial del brote fue muy rápido. La pregunta de mi amiga me recordó a la crítica que un antiguo amigo argentino hacía de sus propios compatriotas, quienes, según él, solían preguntar en sus países de acogida qué pensaban allí de los argentinos, como si todo el mundo tuviera que pensar en los argentinos.

También es falso que la mortalidad de la epidemia en España sea la mayor del mundo, como ha llegado a escucharse y hasta a publicarse. Los datos científicos no dicen esto. En el estudio citado más arriba que comparaba varios países europeos, España figura en quinto lugar de 11 en cuanto a letalidad del virus entre el total de infectados. Curiosamente, Alemania, un país con tasas de contagio hasta ahora mucho menores que las nuestras, en cambio tiene un porcentaje de mortalidad casi dos décimas superior. Un preprint de la Universidad de Stanford sitúa a España en el puesto 23 del mundo en cuanto a mortalidad del virus. Un informe (no estudio publicado) de la Universidad de Oxford coloca a España en el noveno puesto de mortalidad entre los enfermos (en este caso, no el total de infectados). Otro informe del Center for Global Development y la Universidad de Estocolmo sitúa la mortalidad en España a la par con la de otros países europeos.

Mapa que muestra los nuevos casos de COVID-19 acumulados en cada país por cada 100.000 habitantes en los últimos 14 días. Imagen de eCDC.

Mapa que muestra los nuevos casos de COVID-19 acumulados en cada país por cada 100.000 habitantes en los últimos 14 días. Imagen de eCDC.

Pero hay otra novedad para alarmarse, y es que España sí corre un riesgo real de convertirse, a lo largo de todo el ciclo de la pandemia, en uno de los países del mundo con mayor mortalidad por la cóvid. Esta es la conclusión de un estudio de la Universidad Autónoma de Barcelona, el Centro de Estudios Demográficos de Cataluña y la Universidad del Sur de Dinamarca, publicado en la revista PNAS. Teniendo en cuenta que las personas de mayor edad son las más vulnerables a sucumbir al virus, los autores han evaluado el riesgo de mortalidad en cada país según dos variables, la estructura de edad de la población y la frecuencia con que generaciones distintas conviven en el mismo hogar.

El resultado: después de Grecia, Italia y Portugal, España es el cuarto país del mundo (empatada con Rumanía) con mayor riesgo de mortalidad por cóvid. En concreto, y suponiendo un 10% de la población contagiada y su posterior transmisión dentro de los hogares, el estudio calcula para España unas 220 muertes por 100.000 habitantes; para el total de 47.000.000 de habitantes, más de 100.000 muertos.

Los autores explican que Asia y África tienen mucha convivencia entre generaciones, pero poblaciones predominantemente jóvenes, mientras que la mayoría de los países occidentales tienen poblaciones envejecidas, pero poca convivencia intergeneracional. El sur de Europa combina ambos factores de riesgo: poblaciones envejecidas y mucha convivencia intergeneracional. Los autores estiman que proteger a las personas mayores de la infección sería más eficaz en países como Francia, donde con más frecuencia estas conviven entre sí, pero los países mediterráneos se enfrentan a un doble reto, porque los ancianos están más expuestos al contagio por miembros más jóvenes de su familia que conviven con ellos.

Al menos, no todo son malas noticias. Otro estudio reciente publicado en The Lancet Global Health por investigadores de la London School of Hygiene & Tropical Medicine y otras instituciones de Reino Unido, China y EEUU ha valorado el porcentaje de población en riesgo grave de cóvid en cada país, pero en este caso atendiendo al criterio de la edad y a la presencia en la población de otras dolencias previas que aumentan la vulnerabilidad al virus, como la diabetes o las enfermedades cardiovasculares, respiratorias o renales.

Según estos criterios, no salimos tan mal parados. En general, Europa y Norteamérica superan netamente a África, Asia y Oceanía en cuanto a porcentaje de población de riesgo. Pero dentro de Europa, España ocupa el puesto 34 de 39 en población de riesgo; solo Suiza, Noruega, Francia, Irlanda e Islandia tienen menos proporción de población con alto riesgo de sufrir cóvid grave que España. Incluso con nuestra población envejecida, nuestros altos niveles de salud, que nos sitúan entre los países más sanos del mundo, consiguen compensar en buena medida el riesgo del virus.

Acierten más o menos las previsiones de estos modelos, la conclusión que no debe perderse de vista es que aún queda mucha pandemia por delante, y que sería conveniente acostumbrarnos a hablar en presente y a mirar hacia el futuro, porque esto es algo de lo que no vamos a librarnos fácilmente. Desde que a los inicialmente más escépticos los datos nos quitaron la razón y nos convencieron de que esto era mucho más grave de lo que creíamos, vengo contando aquí una visión en la que han coincidido muchos epidemiólogos: tarde o temprano, hagamos lo que hagamos, y sin vacunas eficaces mediante, este virus podría llegar a infectar a una gran mayoría de la población mundial. Lo cual, como contaré mañana, no debería incitarnos a tirar la toalla/mascarilla y olvidarnos de las medidas de seguridad, sino todo lo contrario: a aceptar que ahora son parte de nuestra vida.

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: cruz, la cloroquina (II)

Ayer comenzamos a contar la historia de la cloroquina/hidroxicloroquina, un fármaco clásico y barato cuyo perfil previo sugería que podía ser la gran promesa contra la COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2. Decíamos que un estudio publicado el 20 de marzo, dirigido por el francés Didier Raoult y que pretendía mostrar efectos beneficiosos de la hidroxicloroquina en los pacientes de cóvid, recibió un aluvión de objeciones y críticas por parte de la comunidad científica. Pero que ello no impidió que los medios, con más hambre de novedades con las que llenar titulares que criterio para valorarlas, convirtieran la cloroquina en la gran esperanza de la pandemia; sobre todo cuando Donald Trump hizo de este fármaco su apuesta personal.

En lo que respecta a Raoult, un mes antes de la publicación de su trabajo el investigador había publicado una carta en la misma revista en la que después aparecería su estudio; revista, por cierto, dirigida por uno de los autores del posterior ensayo, Jean-Marc Rolain, afiliado a la misma institución que Raoult. En dicha carta, Raoult, Rolain y un tercer coautor ya avanzaban poco menos que la cloroquina iba a ser la revolución contra la cóvid: calificaban el uso de este fármaco contra el nuevo virus como “un ejemplo espectacular de posible reposicionamiento de fármacos”, subrayaban que ellos ya habían propuesto el uso antiviral de la cloroquina 20 años antes, y vaticinaban que gracias a este compuesto “la enfermedad asociada al nuevo coronavirus se habrá convertido en una de las enfermedades respiratorias más simples y baratas de tratar”.

Todo esto, de por sí, no menoscaba los resultados del estudio posterior. Pero, en ciencia, esa actitud del siempre-he-tenido-razón-os-lo-dije-y-ahora-os-lo-voy-a-demostrar-una-vez-que-mi-experimento-que-aún-no-he-hecho-lo-confirme… Digamos que raramente suele llevar a un final feliz.

Pero incluso con las críticas de los científicos, y ante la urgencia de la pandemia, las autoridades reaccionaron agarrándose al clavo ardiendo del estudio de Raoult: el 26 de marzo, India prohibió la exportación de sus reservas del medicamento; el 28, la Administración de Fármacos de EEUU (FDA) aprobó su uso de emergencia contra la cóvid. En China se estaba empleando en multitud de estudios, y pronto en el resto del mundo la hidroxicloroquina se abría camino hacia innumerables programas de ensayos clínicos, incluyendo el megaensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Imagen de PublicDomainPictures.net.

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Sin embargo, también pronto se comprobó que los resultados de la cloroquina eran, cuando menos, dudosos. A finales de marzo, investigadores chinos publicaban el primer ensayo controlado y aleatorizado con 30 pacientes. El resultado: ninguna diferencia apreciable entre cloroquina y control. También en China, un estudio aún sin publicar (preprint) encontraba que la cloroquina sí parecía disminuir ligeramente el tiempo de recuperación en un ensayo aleatorizado con 62 pacientes, sin referencia alguna a efectos sobre la mortalidad. En Francia, otro pequeño estudio (entonces en preprint, hoy ya publicado) en 11 pacientes replicaba el tratamiento de Raoult sin encontrar beneficio alguno. Además, en este y en otro preprint de la Universidad de Nueva York comenzaba a advertirse sobre arritmias cardíacas en los pacientes tratados, lo que podía aumentar el riesgo de mortalidad.

Ante la falta de nuevas pruebas a favor de la cloroquina, un equipo internacional de investigadores publicaba un detallado preprint de 10 páginas reanalizando estadísticamente los datos del estudio de Raoult y cuestionando sus conclusiones. Al mismo tiempo, un ensayo en Brasil se interrumpió cuando los pacientes empezaron a mostrar arritmias potencialmente fatales, sin haberse detectado hasta entonces ningún beneficio de la cloroquina. Médicos en la primera línea de la lucha contra la cóvid comenzaban a preocuparse de que el fármaco pudiera hacer más daño que bien a sus pacientes. Algunos hospitales en distintos países dejaron de administrar cloroquina a sus enfermos.

El 3 de abril la sociedad científica coeditora de la revista en la que Raoult había publicado su estudio emitió una nota admitiendo que el trabajo del francés no satisfacía “los estándares esperados”. Poco después se unió también la editorial de la revista, Elsevier, anunciando que el estudio estaba bajo investigación. Otro preprint fue retirado por sus autores a la espera de una revisión más detallada.

Al mismo tiempo, los resultados negativos se multiplicaban. Un estudio en Nueva York sobre 1.438 pacientes que recibieron cloroquina, con o sin azitromicina, no descubrió ninguna mejora respecto al grupo de control. También en EEUU, un estudio retrospectivo con 368 pacientes no encontró beneficio alguno de la cloroquina, y sí un aumento de la mortalidad. Ante la preocupación por la toxicidad de la cloroquina, un amplísimo estudio de 34 instituciones de todo el mundo con datos de cientos de miles de personas (no pacientes de cóvid) que tomaban cloroquina, en combinación o no con antibióticos, concluía que el fármaco era bien tolerado a corto plazo, pero que aumentaba la mortalidad cardiaca si se combinaba con azitromicina.

En este panorama que ya se decantaba mayoritariamente hacia el abandono de la cloroquina, surgió un inesperado giro de guion que no hizo sino aumentar la confusión del público. En la revista The Lancet, una de las más prestigiosas del mundo en medicina, un estudio retrospectivo con datos de 96.000 pacientes no encontraba beneficio alguno del fármaco y sí un aumento de la mortalidad. Pero de inmediato, otros investigadores que analizaron el estudio vieron que algo no cuadraba: los datos eran demasiado precisos como para ser reales, incluyendo los de muchos países del mundo donde no existe tal precisión en los registros. En algún país, incluso el número de casos presentados era superior al recuento oficial de las autoridades.

Se reveló entonces que los datos analizados por los autores procedían de una empresa propiedad de uno de ellos llamada Surgisphere, la cual fue requerida a facilitar los registros completos para su reanálisis. La compañía no facilitó los datos ni los abrió a una auditoría externa, lo que llevó al resto de los autores a retractarse del estudio, que fue finalmente retirado por The Lancet.

Y aquí es donde llegó la confusión: incluso un telediario de la todopoderosa Televisión Española dijo que, retirado el estudio, la cloroquina volvía a ser beneficiosa. Lo cual es un grave error y una peligrosa desinformación (recordemos a la pareja estadounidense que se autoenvenenó con un producto para acuarios que contenía cloroquina). La retirada de un estudio científico no hace cierta la conclusión contraria a la que defiende el estudio; lo único que hace es invalidar ese estudio, ni más ni menos. Si se retracta un estudio sobre la mortalidad asociada a los conductores borrachos, no significa que conducir borracho favorezca la supervivencia. Y en el caso de la cloroquina, la gran mayoría de las investigaciones no han encontrado beneficios, con independencia del estudio que se retiró por la imposibilidad de comprobar la procedencia de los datos.

Las pruebas negativas han seguido llegando. El gran ensayo clínico Recovery de la Universidad de Oxford con el apoyo del gobierno británico, que como el Solidarity de la OMS pone a prueba distintos tratamientos (entre ellos, la dexametasona que comentábamos ayer), ha suspendido su rama de la cloroquina al no encontrar ningún efecto positivo en 1.542 pacientes.

Y ya con un suficiente volumen de estudios acumulados, comienzan a llegar los metaestudios, estudios que reúnen otros previos y analizan sus datos en conjunto. Uno de ellos, publicado a finales de mayo en Annals of Internal Medicine y que repasa 24 estudios, concluye que las pruebas sobre los efectos de la cloroquina son “conflictivas e insuficientes”. Este es un formulismo aséptico habitual en el lenguaje de esta clase de estudios para señalar que no se ha encontrado nada. En un artículo en The Conversation, el director del metaestudio, Michael White, de la Universidad de Connecticut, lo ponía más claro: “Se está haciendo cada vez menos probable que el uso de la hidroxicloroquina vaya a resultar en algún beneficio para la mortalidad, y más probable que resulte en un efecto neutral o dañino para la supervivencia”.

Con todo ello, son ya muchos los expertos que están recomendando abandonar los ensayos con cloroquina y centrarse en fármacos con mayor potencial o que sí han mostrado algún efecto significativo, aunque sea débil. El 15 de junio, la FDA de EEUU ha revocado su autorización de emergencia del uso de cloroquina contra la cóvid. El 17, la OMS también ha cancelado la rama de cloroquina de su ensayo Solidarity al no encontrar efectos beneficiosos, refiriéndose además a la base de datos Cochrane (la regla de oro de los metaestudios clínicos) que recoge a día de hoy 54 ensayos y cuyas conclusiones no apoyan el uso del fármaco. A las autoridades les preocupa no solo la posible toxicidad de este compuesto en ausencia de ningún beneficio, sino también que incluso puede reducir la eficacia del remdesivir, un medicamento que sí parece haber demostrado una cierta actividad contra la cóvid, aunque sea limitada.

Otros dos estudios, uno en EEUU y otro en Barcelona (cuyos resultados aún no se han publicado), muestran que la cloroquina tampoco ha servido para prevenir la infección por el virus de la cóvid. Sin embargo, algunos investigadores aún albergan alguna esperanza de que el fármaco pueda llegar a mostrar alguna actividad como medicación preventiva, administrado antes o inmediatamente después de la exposición al coronavirus. Otros, en cambio, cuestionan que la toxicidad de la cloroquina vaya a verse compensada por ningún posible beneficio incierto.

Por su parte, Raoult ha continuado encastillado en su hipótesis, con un nuevo estudio retrospectivo en el que ha evaluado a 1.061 pacientes, anunciando la espectacular curación del 98% de los enfermos sin ninguna toxicidad cardíaca; una vez más, sin ningún tipo de grupo de control válido con el que comparar.

Ahora bien, ¿por qué Raoult parece obtener lo que nadie más en el mundo obtiene? La respuesta es sencilla: Raoult no incluye controles, y la mayoría de sus pacientes son leves; en su primer estudio, el 85% de ellos ni siquiera tenían fiebre. No olvidemos que la inmensa mayoría de los infectados por el virus SARS-CoV-2 se curan solos. Aunque suene a perogrullada, cuando se dice que la dexametasona es el único tratamiento que hasta ahora ha demostrado la capacidad de salvar vidas, es porque ningún otro tratamiento hasta ahora ha demostrado la capacidad de salvar vidas; los respiradores y otros elementos consiguen que el paciente siga vivo hasta que su propio cuerpo se libre del virus, pero es su propio cuerpo el que se libra del virus.

Si estuviéramos hablando de una enfermedad de gran letalidad, como un cáncer, incluso sin controles un 98% de curaciones indicaría que estamos ante algo muy importante. Pero tratándose de un virus al que sobreviven entre 990 y 995 de cada 1.000 infectados (según las últimas estimaciones de letalidad), la explicación más probable de ese 98% de curaciones anunciado por Raoult es que sus pacientes, como la mayoría de los infectados por el coronavirus, se curan solos, con o sin cloroquina. Si él quisiera demostrar lo contrario, el modo sería incluir controles y mostrar una diferencia entre ambos grupos. Pero no lo ha hecho.

Cuando Trump y el presidente brasileño, Jair Bolsonaro, se convirtieron en paladines de la cloroquina, se llegó a la disparatada situación de que la defensa de este fármaco se convirtió en una cuestión política. Hoy muchos seguidores de la tendencia política representada por Trump y Bolsonaro continúan promoviendo una cruzada a favor de la cloroquina, fundamentada en presuntas fuentes y datos que circulan por internet, ajenos a los estudios científicos válidos y creíbles. Muchos han aupado a Raoult a esa figura tan habitual entre los círculos conspiranoides, la del genio iluminado y perseguido por el establishment. El propio médico ha favorecido esta imagen, al retirarse del comité científico asesor del gobierno francés alegando que los demás “no tenían ni idea”.

Si Raoult decidirá regresar a su antigua encarnación de prestigioso infectólogo, o si navegará en una deriva a lo Luc Montagnier, ya lo veremos. Es probable que en los próximos meses continuemos viendo nuevos estudios publicados sobre la cloroquina, ya que había cientos de ensayos clínicos en marcha cuando el globo comenzó a desinflarse, y esos resultados deben conocerse. Pero es más bien improbable que algo vaya a cambiar, ya que con cientos de estudios ya publicados, la cloroquina ha tenido la oportunidad más que sobrada de demostrar su utilidad contra la cóvid, y no lo ha hecho. Y con el globo ya pinchado, quien continúe administrando cloroquina ya difícilmente puede seguir justificándose en el beneficio para sus pacientes.

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: cruz, la cloroquina (I)

Si ayer veíamos cómo la dexametasona se ha convertido ahora en una posible esperanza para algunos de los casos más graves de COVID-19 (cóvid), hoy toca hablar del que ha sido el gran globo pinchado: la cloroquina/hidroxicloroquina, dos compuestos relacionados de los que se ha hablado tanto durante esta pandemia que muchas personas ya no saben a qué atenerse.

Para aquellos a quienes les baste el resumen, aquí va: no existen datos fiables de que la cloroquina aporte ningún beneficio contra la cóvid. La gran mayoría de los expertos insisten en que este es un caso cerrado, que los esfuerzos deben centrarse en otros fármacos, y que la cloroquina debe abandonar definitivamente los estudios destinados a encontrar tratamientos contra la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2 para regresar al lugar donde siempre ha estado, la prevención y el tratamiento de la malaria, y la mitigación de ciertas enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

La de la cloroquina es una vieja historia. Su abuela es la corteza de un árbol que los indígenas de Perú tomaban contra unas fiebres que llegarían a conocerse como malaria. En el siglo XIX se aisló el principio activo de la corteza, la quinina. Hoy conocemos la quinina sobre todo como el compuesto que da su sabor amargo a la tónica, y el responsable de que los gin-tonics se vean de un precioso color azul celeste brillante bajo la luz negra que ponen en algunos locales nocturnos, ya que la quinina es fluorescente a la luz ultravioleta A (UVA).

En 1934 se descubrió un compuesto parecido a la quinina, la cloroquina, con menos efectos secundarios que aquella. Con el tiempo se convirtió en el fármaco de elección contra la malaria, enfermedad humana causada por cinco especies de un protozoo parásito unicelular llamado Plasmodium. Sin embargo, la más letal de ellas y la más típica de África, P. falciparum, pronto comenzó a desarrollar resistencias a la cloroquina. Hoy la malaria del falciparum se previene y se trata con otros fármacos alternativos, pero la cloroquina, bajo marcas como Resochin de Bayer o en forma genérica, sigue utilizándose en ciertas partes del mundo.

Resochin (cloroquina). Imagen de Bayer / Mattes / Wikipedia.

Resochin (cloroquina). Imagen de Bayer / Mattes / Wikipedia.

El principal modo de acción de la cloroquina se basa en interferir con el funcionamiento de unas vesículas interiores a la célula llamadas vacuolas y lisosomas, que actúan como fábricas, almacenes, vertederos o medios de transporte intracelular. Recordemos que el plasmodio de la malaria no es un virus, sino una célula básicamente igual a las nuestras. Es por ello que la cloroquina debe administrarse bajo estricto control médico y con enorme precaución, ya que es tóxica también para nuestras células, las cuales dependen del tráfico de vesículas tanto como las del parásito.

Esta interferencia con el tráfico vesicular es también la que convierte a la cloroquina en un antiviral, ya que los virus utilizan vesículas de nuestras propias células para invadir y reproducirse. Con el paso del tiempo, las investigaciones descubrieron que la cloroquina podía mostrar actividad contra ciertos tipos de virus, como flavivirus, retrovirus y… coronavirus. En 2010 se observó además que la cloroquina facilitaba la entrada del metal cinc en la célula, y que este a su vez bloqueaba la enzima que poseen ciertos virus para procesar su material genético, llamada ARN polimerasa dependiente de ARN. Entre los virus sensibles a este efecto adicional de la cloroquina se encuentran arterivirus y… coronavirus.

Por último, la cloroquina también muestra ciertos efectos inmunosupresores leves, lo que condujo a su uso contra ciertas patologías autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus. Y como vimos ayer, algunas infecciones virales producen una sobreactuación inmunitaria que pone en riesgo la vida y que puede tratarse con inmunosupresores como la dexametasona. Entre las infecciones virales en las que esto se ha observado se encuentran las de… coronavirus. Y más concretamente, la del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la cóvid.

Con todo lo anterior, ¿cómo no iba a probarse la cloroquina como uno de los posibles tratamientos contra la cóvid? La cloroquina aparecía como un caballo ganador antes incluso de pisar la pista: todos los indicios estaban a favor de que este medicamento clásico, además de barato y disponible en todo el mundo, podía convertirse en la gran promesa contra la pandemia. Por si fuera poco, ya el 4 de febrero, cuando el nuevo coronavirus aún no tenía ni su nombre definitivo y parecía un lejano problema de China, un estudio realizado en aquel país y publicado en la revista Cell Research, del grupo Nature, mostró que la cloroquina era capaz de inhibir el virus in vitro. Más tarde se confirmaron estos resultados con hidroxicloroquina, un derivado con menos efectos secundarios que comenzó a perfilarse como la mejor opción.

Poco después, las autoridades chinas declararon que la cloroquina había mostrado eficacia en ensayos clínicos no aleatorizados, lo que impulsó la puesta en marcha de nuevos estudios en China. El 16 de marzo tres investigadores chinos publicaban en la revista Bioscience Trends una breve carta en la que informaban de resultados favorables del uso de cloroquina en un centenar de pacientes, pero sin detallar los datos.

El globo comenzó a inflarse aquel mismo 16 de marzo, cuando el médico infectólogo francés Didier Raoult, de la Universidad de Marsella, publicó en internet un vídeo y un Power Point en los que anunciaba los resultados positivos de la hidroxicloroquina (sobre todo en combinación con el antibiótico azitromicina) en un ensayo con 20 pacientes. El estudio de Raoult y sus colaboradores se publicaría formalmente el 20 de marzo en la revista International Journal of Antimicrobial Agents (IJAA).

Y fue entonces cuando el camino de la (hidroxi)cloroquina se ramificó en dos vías distintas. Por un lado, la del público en general: la gran publicidad dada en los medios al estudio de Raoult, un prestigioso especialista europeo que había curado la cóvid, explotó en locura global cuando el presidente de EEUU, Donald Trump, avaló públicamente su uso. La gente se lanzó en todo el mundo a vaciar las farmacias de cloroquina. En EEUU, un hombre murió y su esposa fue hospitalizada de gravedad cuando ambos tomaron un producto sanitario para acuarios que contenía cloroquina.

Pero en la comunidad científica la reacción fue muy diferente: una avalancha de críticas. Un estudio con solo 20 pacientes. No aleatorizado. Sin placebo y donde se aportaron como controles a pacientes de otros hospitales; o sea, sin controles. Datos incompletos o dudosos.

Mañana continuaremos repasando el auge y caída de la cloroquina después del estudio de Raoult.

(Continuará)

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: la cara, dexametasona

Que un fármaco haya mostrado por primera vez claramente en un ensayo clínico la capacidad de salvar la vida de algunos enfermos de cóvid es una magnífica noticia que el mundo entero estaba aguardando. Que ese fármaco sea la dexametasona es para mí una doble satisfacción personal, pero además es sin duda una suerte para la humanidad, como ahora explicaré. En el lado de las pegas, y como veremos, es solo un primer paso: no va a ser la panacea, y debemos tener en cuenta que en España tal vez no ayude a rebajar las tasas de mortalidad por debajo de las actuales, porque ya se venía utilizando ampliamente, así que en nuestro país su efecto ya está descontado.

Esta es la historia. El pasado marzo la Universidad de Oxford, con el apoyo del gobierno británico y otras instituciones, puso en marcha un gran ensayo clínico denominado RECOVERY, destinado a probar en paralelo un puñado de tratamientos contra la cóvid. El objetivo del estudio era alcanzar un mínimo de 2.000 pacientes tratados para cada una de las terapias y 4.000 en un grupo de control, para alcanzar una suficiente fiabilidad estadística.

El pasado 8 de junio, el primero de esos tratamientos alcanzó el hito previsto. Los investigadores detuvieron esa rama del ensayo para analizar los resultados, que han resultado muy esperanzadores: la mortalidad de los pacientes conectados a respiradores en el grupo de control era del 41%; el fármaco probado la reducía un tercio, en un factor de 0,65, lo cual equivale a salvar la vida a unas 13 personas de cada 100, o una de cada ocho. El grupo que recibía oxígeno sin respiradores, cuya mortalidad básica era del 25% también se benefició, aunque menos: una de cada 25 muertes puede evitarse. Por el contrario, no se observaron mejoras en los pacientes graves cuya patología no requiere respiradores ni oxígeno, de los cuales fallece un 13%.

Con estos datos, los investigadores se encontraron en sus manos con los primeros resultados de un fármaco que en un ensayo clínico ha demostrado el poder de salvar vidas de enfermos de cóvid. Recordemos que el remdesivir, un antiviral que también en un ensayo clínico ha mostrado la capacidad de reducir el tiempo de hospitalización, en cambio no ha arrojado datos estadísticamente significativos sobre una reducción de la mortalidad. Ante la importancia del hallazgo, los científicos de Oxford han difundido la noticia públicamente en un comunicado, a la espera de la publicación detallada de sus resultados en una revista científica, lo que permitirá a otros investigadores analizar y valorar los datos.

He aquí el fármaco en cuestión: dexametasona, un corticoide antiinflamatorio clásico que se viene utilizando desde los años 60. Y esta es la buena noticia para la humanidad: mientras que el remdesivir es un antiviral complejo, caro, inyectable y propiedad de una compañía, en cambio la dexametasona es un fármaco barato, que puede tomarse en pastillas, que existe en versión genérica, que puede comprarse en cualquier farmacia y que se produce a toneladas (quizá estoy exagerando) en todo el mundo.

Dexametasona en viales. Imagen de melvil / Wikipedia.

Ahora bien, los datos ya muestran que tampoco va a ser la panacea, el remedio milagroso que libre al mundo de la amenaza de la cóvid. Para entender por qué puede beneficiar a unos pacientes y no a otros, hay que explicar contra qué actúa.

En este blog he repasado detalladamente (aquí, aquí y aquí) uno de los efectos perniciosos de la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2, y que esta infección comparte con otras anteriormente conocidas: una sobreactivación inflamatoria del sistema inmune del enfermo que llega a ser más perjudicial que el propio virus; no lo mata la infección, sino su propia respuesta contra la infección.

Esta denominada tormenta de citoquinas, o más propiamente Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés), es algo que se viene observando desde el comienzo de esta pandemia, en pacientes que tienen disparados sus niveles de ciertos marcadores de inflamación y que en muchos casos se correlacionan con el agravamiento y la muerte. Dado que el CRS ya se conocía de otras infecciones, incluyendo las gripes, desde el principio los clínicos han alertado de la necesidad de explorar esta vía como tratamiento contra la nueva cóvid.

Sin embargo, aún no parecen haberse publicado datos suficientemente extensos sobre qué porcentaje de enfermos de cóvid sufren este síndrome. Se ha hablado de entre un 10% y un 30%. Algunos estudios han llegado a encontrar marcadores de inflamación alterados en todos los pacientes analizados, aunque esto tampoco implica que este sea el proceso del cual vaya a depender críticamente la evolución de su enfermedad. Por ello, aún no se sabe a qué proporción del total de afectados de cóvid podría ayudar un tratamiento dirigido a mitigar la tormenta de citoquinas, pero sí que al menos algunos enfermos se beneficiarán de ello.

Y esto es exactamente lo que hace la dexametasona: antiinflamar. Para este fin se viene empleando desde hace décadas contra diversos cuadros hiperinmunes, incluyendo enfermedades autoinmunes o incluso alergias graves. Como ya expliqué aquí, actualmente se están ensayando diversos fármacos destinados a aplacar la tormenta de citoquinas. Algunos de ellos, como el tocilizumab, han mostrado posibles beneficios en estudios preliminares. Pero como el remdesivir, se trata de un fármaco caro y poco accesible.

La diferencia básica entre el tocilizumab u otros inhibidores de la tormenta de citoquinas (que aún tendrán mucho que decir) y la dexametasona es que los primeros actúan específicamente sobre ciertos componentes muy concretos del sistema inmune, como un francotirador; por el contrario, la dexametasona y otros corticoides son como lanzallamas. Es por esto que organismos como la Organización Mundial de la Salud o el Centro para el Control de Enfermedades de EEUU no recomendaban los corticoides contra la cóvid, ya que los antiinflamatorios generales para un paciente que está luchando contra una infección parecen como quitarle el salvavidas a alguien que se está ahogando.

Pero decía al comienzo que España quizá no reduzca sustancialmente sus tasas de mortalidad gracias a este hallazgo, y es que aquí la dexametasona ya se ha venido empleando regularmente en enfermos graves de cóvid, a diferencia de otros países como Reino Unido. De hecho, en nuestro país está en marcha también un ensayo clínico con este medicamento, dirigido por Carlos Ferrando, del Hospital Clínic de Barcelona. Según informa la revista Science, Ferrando está ahora analizando los datos: “Parece que tenemos una señal de que estos corticoides reducen la mortalidad, pero tenemos que terminar el análisis”, ha dicho. Con todo, y aunque los pacientes en España ya hayan estado beneficiándose de los efectos de la dexametasona, la publicación de los resultados de los ensayos ayudará a los clínicos a orientar mejor sus tratamientos hacia aquellos enfermos más susceptibles de mejorar con este fármaco.

Por último, y ya en el aspecto más personal, decía también al comienzo que estos resultados son una doble satisfacción. Primero, una parte de mi tesis sobre la activación de los mecanismos inmunitarios celulares por dos de sus mediadores más importantes, la interleukina-2 (IL-2) y la IL-4, estuvo dedicada a estudiar la inhibición de esos mecanismos activadores por la dexametasona; así que encontrar ahora que un compuesto cuyos efectos inmunosupresores uno contribuyó a investigar puede salvar vidas durante esta pandemia es más que gratificante.

Segundo, y este ya es un enfoque más general: quienes nos hemos dedicado o se dedican a la inmunología hemos defendido que, aparte de la inevitable búsqueda de antivirales, una clave esencial de la lucha contra las infecciones puede estar no en intentar matar los patógenos, sino en tratar de ayudar al cuerpo a combatirlos.

El hecho de que ciertos antivirales como el remdesivir se anuncien como “de amplio espectro” resulta algo irónico, cuando realmente aún no han mostrado beneficios claros contra ninguna enfermedad. En cambio, nuestro sistema inmune es una maravilla de la evolución que a diario, sin que nos demos la menor cuenta, está combatiendo contra innumerables patógenos capaces de matarnos. No tenemos antivirales de amplio espectro y nos estamos quedando sin antibióticos. Pero tenemos un sistema inmune con un poder increíble, tanto que a veces se sobrepasa. En nuestra capacidad de encontrar el modo de domarlo cuando hace falta, ayudándole a hacer frente a las continuas amenazas a las que estamos expuestos, reside, pensamos algunos, el futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas.