Archivo de febrero, 2022

La vacunación puede reducir el riesgo de cóvid larga o persistente

Las secuelas que muchas personas están sufriendo después de superar la COVID-19 son una de las grandes incógnitas sobre esta pandemia.

En los pacientes recuperados se han descrito hasta 200 síntomas diferentes que pueden persistir tras la infección, en diversos sistemas del organismo. Entre ellos, la fatiga o debilidad, los problemas cognitivos y mentales o las dificultades en la respiración parecen figurar entre los más prevalentes, pero van surgiendo otros no tan evidentes: desde el principio de la pandemia se detectó que la enfermedad afectaba al sistema cardiovascular con riesgo de trombos, miocarditis y fallos cardíacos, pero un reciente y amplio estudio en Nature Medicine sobre más de 150.000 pacientes recuperados ha levantado mucho revuelo al descubrir que el riesgo de fallo cardiovascular permanece al menos un año después de la enfermedad, incluso en las personas que la padecieron solo con síntomas leves.

Es tanta la confusión al respecto que aún no existe una definición común de lo que se conoce como cóvid larga o persistente. No se sabe exactamente cuánta gente la sufre; se habla de un 2% de los infectados, un 10, un 20 o incluso un 50%. No hay un pronóstico claro: algunas personas mejoran rápidamente, mientras que otras parecen más estancadas. No hay tratamientos específicos. Y sobra decir que no se conocen los mecanismos que están provocando esos síntomas, pero es que ni siquiera puede asegurarse que haya una causa común a todos ellos.

Vacunación de COVID-19 en Madrid. Imagen de Comunidad de Madrid.

Vacunación de COVID-19 en Madrid. Imagen de Comunidad de Madrid.

La identificación de ciertos factores de riesgo ha sugerido varias hipótesis. Se habla de la posibilidad de que en ciertos rincones del cuerpo pueda resistir un reservorio de virus. Se habla de una inflamación persistente sostenida por residuos virales. Se habla de una reacción autoinmune, quizá provocada por moléculas inflamatorias asociadas a microtrombos. Se habla incluso de la posible reactivación de otros virus latentes como el de Epstein-Barr (EBV), del que ya hablé aquí (otro estudio epidemiológico reciente en Cell apoya este vínculo), y últimamente propuesto también como un posible factor de riesgo de esclerosis múltiple. Se habla quizá de todo ello a la vez, o no.

Pero conocidos ya bastante bien el propio virus y la enfermedad aguda que provoca, obtenidas y desplegadas las vacunas, y más preparadas las respuestas contra futuras oleadas que al comienzo de la pandemia, puede decirse que ahora la cóvid larga es la incógnita pendiente más preocupante para la comunidad científica y médica. Y no solo por su efecto individual sobre la salud de las personas, sino también por la demanda futura que pueda suponer para los sistemas sanitarios públicos, o los sistemas públicos en general, por las discapacidades que pueda provocar.

Por encima de todo ello sobrevuela además el fantasma de cómo la cóvid larga puede afectar a los niños recuperados de la enfermedad, todavía una nebulosa aún mayor que la de los adultos. Datos de Reino Unido indican que más de 100.000 niños y adolescentes pueden estar sufriendo cóvid larga. Y aunque aún es pronto para tomar estos datos como sólidos, lo que ya es indudable es que estas secuelas también pueden afectar a los menores. Y que por lo tanto, incluso si generalmente la infección aguda no suele causarles gran problema, esta es una razón muy poderosa para vacunarlos.

Claro que aquí surge una lógica pregunta: ¿protege la vacunación de la cóvid larga? Sabemos que la vacunación nos protege bastante bien de la enfermedad grave, y que también reduce en cierta medida tanto la posibilidad de contagio como la aparición de síntomas. Pero dado que hay personas vacunadas que se infectan y que sufren la enfermedad, ¿es posible que la vacuna pueda ofrecer una cierta salvaguarda contra los síntomas persistentes?

En los últimos meses se han publicado varios estudios sobre esto, pero aún deberemos esperar a que haya suficiente material como para poder encontrar una respuesta más firme en los metaanálisis, estudios publicados que recopilan los estudios previos y sacan conclusiones agregadas de ellos, estadísticamente más fiables. Todavía no estamos en esta fase. Pero de los estudios y de un informe-metaanálisis recién aparecido comienza a surgir una respuesta, y es afirmativa: sí, la vacunación reduce el riesgo de cóvid larga.

Un informe de la Agencia de Seguridad de Salud de Reino Unido (nótese que no es un estudio publicado y revisado por pares) ha reunido 15 estudios previos hasta enero de 2022 que reúnen a un gran número de participantes; siete de ellos con personas vacunadas antes de la infección, otros siete con enfermos de cóvid larga vacunados después de la infección, y un estudio que ha examinado las dos situaciones.

El segundo supuesto es interesante. Aunque no todas las vacunas son preventivas, sino que también existen las terapéuticas, en el caso de la cóvid no se ha tenido en cuenta este objetivo. Pero ante la posibilidad de que en los síntomas de la cóvid larga pueda verse implicado un remanente de virus no eliminado, quizá la vacunación pudiera aportar algún beneficio. Y sería muy alentador si la vacuna sirviera también para que las personas que no se vacunaron antes de infectarse pudieran reengancharse después y encontrar alivio a sus síntomas persistentes.

Y aquí, los resultados: de los ocho estudios con personas vacunadas antes de la infección, seis encuentran una reducción en la aparición de cóvid larga, desde 4 semanas hasta 6 meses post-infección; los vacunados con pauta completa tienen aproximadamente la mitad de riesgo de sufrir cóvid larga que los no vacunados o los vacunados con una sola dosis. Los autores apuntan que a esta disminución en la incidencia de cóvid larga en los vacunados que se infectaron habría que añadir los casos de cóvid larga que se han evitado porque la vacuna también reduce la probabilidad de contagio, algo que los estudios no contemplan, pero que es importante recordar.

En concreto, dos de estos estudios midieron síntomas concretos, y encontraron una reducción de los siguientes gracias a la vacunación pre-infección: fatiga, dolor de cabeza, debilidad en brazos y piernas, dolor muscular, pérdida del pelo, vértigos, dificultad para respirar, anosmia (pérdida del olfato), enfermedad intersticial del pulmón y otros dolores.

En cuanto a las personas que no se vacunaron antes de la infección y desarrollaron cóvid larga, tres de cuatro estudios que compararon los síntomas pre y post-vacunación encontraron una mayoría de mejora en los síntomas después de la vacuna, de forma inmediata o al cabo de varias semanas. También hay que decir que en algunos casos la vacunación empeoró los síntomas de la cóvid larga. Aún no se sabe por qué este efecto puede aparecer en algunas personas, pero si en ciertos casos fuese una respuesta inmune errónea la causante de los síntomas, una estimulación inmunológica adicional bien podría hacer más daño que bien.

Otros tres estudios se fijaron en la comparación del progreso de los síntomas entre las personas que se vacunaron con cóvid larga y las que no lo hicieron. Los tres encontraron una progresión más favorable de los síntomas en los pacientes que se vacunaron, a corto y a largo plazo, respecto a los que no lo hicieron. Uno de los estudios que analizó los tiempos de vacunación encontró que el beneficio es mayor si la vacuna se administra lo antes posible tras el diagnóstico. Sin embargo, en otros tres estudios se encontró que una mayoría, un 70%, ni mejoró ni empeoró en los síntomas de cóvid larga con la vacunación post-infección.

Por otra parte, también se han hecho públicos ahora los resultados de un ensayo clínico en Francia destinado a analizar el efecto de la vacunación en pacientes de cóvid larga. El estudio aún no se ha publicado, pero está en revisión en una de las revistas del grupo Nature. Los investigadores han comparado 455 pacientes de cóvid larga que recibieron una primera dosis de vacuna después de la infección con otro número igual como control. Los resultados a 120 días indican que los síntomas de cóvid larga remitieron en casi un 17% de los vacunados, frente a un 7,5% de los no vacunados. Dos de los 455 vacunados, un 0,4%, tuvieron efectos adversos de la vacuna que requirieron hospitalización, y un 2,8% tuvieron una recaída en los síntomas de cóvid larga.

«Como conclusión, la vacunación de COVID-19 reduce la gravedad y el impacto en la vida de la COVID larga en los pacientes con esta enfermedad«, escriben los autores. «Es probable que estos resultados puedan reducir la reticencia a las vacunas entre los pacientes que ya han tenido COVID-19 y extiendan nuestro conocimiento de los mecanismos que subyacen a la COVID larga«.

En resumen, aún queda un largo camino a la investigación, pero la acumulación de estudios empieza a apuntar en una dirección: que a sus beneficios ya conocidos, se suma que la vacuna puede ser también un arma contra la cóvid larga, sobre todo si se administra antes de la infección.

Hallados los coronavirus más parecidos a la COVID-19: se estrecha el cerco en torno al origen del virus

Muchas veces ocurre que lo deseable no coincide con lo razonablemente esperable. Lo cual no es siempre malo, porque nos llevamos una alegría si finalmente, contra todo pronóstico, ocurre lo no esperable. Por ejemplo, ojalá algún día lleguemos a conocer el origen del coronavirus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19. Pero personalmente y si tuviera que apostar, pondría mis fichas en la casilla más prudente del «nunca lo sabremos».

No conocemos el origen de la inmensa mayoría de los virus. Circulan ideas erróneas según las cuales los orígenes del SARS-1 (el Síndrome Respiratorio Agudo Grave de 2002, el original) y del MERS (Síndrome Respiratorio de Oriente Medio de 2012) se descubrieron rápidamente, y también según las cuales conocemos el origen del VIH. Pero como he explicado aquí repetidamente, todo esto no es exactamente así.

Sí pudo reconstruirse el origen del SARS-1 en murciélagos, pero esto ocurrió 15 años después de su aparición, aunque previamente ya se sabía que probablemente había saltado a los humanos desde las civetas. En cuanto al MERS, se encontraron anticuerpos en los camellos y virus parecidos en murciélagos; finalmente se encontró el MERS en murciélagos. Y respecto al VIH, podría decirse que estamos más o menos en el mismo nivel de conocimiento que ahora con el SARS-2: después de 18 años de investigación se concluyó que el probable ancestro del VIH estaba en los chimpancés, y era una cepa concreta del Virus de Inmunodeficiencia de los Simios (VIS). Con el SARS-CoV-2, se han hallado virus muy similares en los murciélagos. Pero en ninguno de los dos casos se ha encontrado aún una forma ancestral del virus en los animales —un eslabón perdido, en lenguaje popular—, ni se ha podido trazar la zoonosis, o cómo se produjo el salto de animal a humano.

Con respecto al origen del virus de la cóvid, resumiendo lo que sabemos hasta ahora: surgió en la naturaleza —esta hipótesis es la más probable y verosímil, y no hay ningún indicio que sugiera lo contrario—, pero no sabemos si saltó a los humanos también en la naturaleza o si pudo ser en un accidente de laboratorio, algo de lo que no hay pruebas pero que no es descartable; a finales de 2020 se descubrieron virus emparentados con el de la cóvid en muestras de murciélagos congeladas en laboratorios de Camboya y Japón, y en los laboratorios de vigilancia de enfermedades infecciosas emergentes muestras como estas pueden esperar durante años en los congeladores. Por último, se sabe que el origen del SARS-CoV-2 probablemente se encuentre en los murciélagos, aunque se cree que no saltó desde esta especie a los humanos (nunca ha ocurrido esto, que se sepa), y posiblemente se produjo una recombinación (intercambio de fragmentos) entre distintos coronavirus.

Un murciélago Rhinolophus. Imagen de Susan Ellis, Bugwood.org / Wikipedia.

Un murciélago Rhinolophus. Imagen de Susan Ellis, Bugwood.org / Wikipedia.

Acaba de publicarse ahora en Nature un estudio que llevábamos meses esperando y que nos acerca un paso más al origen del virus. Lo esperábamos, porque en septiembre pasado se colgó en internet el preprint aún sin revisar, y ya entonces se comentó. Pero dado que yo no lo hice aquí, aprovecho para rescatarlo ahora que el estudio ya se ha publicado.

Investigadores del Instituto Pasteur y de la Universidad Nacional de Laos han encontrado en tres especies de murciélagos de aquel país los tres coronavirus más parecidos al de la cóvid que se han hallado hasta ahora. Recordemos que al comienzo de la pandemia se identificó un virus llamado RaTG13, hallado originalmente en 2013 en murciélagos de herradura de la especie Rhinolophus affinis en la provincia china de Yunán, como el más similar al nuevo SARS-CoV-2, idéntico en un 96,2% de su genoma. También se hallaron coronavirus del pangolín que, si bien no eran tan similares en su genoma total, sí eran más parecidos que el RaTG13 en la parte que el virus usa para invadir las células. Ahora uno de los tres nuevos virus, denominado BANAL-52, es idéntico al de la cóvid en un 96,8% de su genoma, y más similar también al SARS-CoV-2 que los de pangolín en esa región concreta.

Los investigadores, dirigidos por el virólogo y especialista en patógenos emergentes Marc Eloit, visitaron un complejo de cuevas de caliza en el norte de Laos, donde capturaron 645 murciélagos de 46 especies de los que recogieron más de 1.500 muestras de sangre, heces, saliva y orina. Lo normal en estos casos es descubrir numerosos virus, incluso nuevos; la base de datos de virus de murciélagos recoge ya más de 13.000 secuencias genéticas de virus, de las que más de 5.500 son de distintos coronavirus.

Los investigadores encontraron siete sarbecovirus (un subgénero o grupo de los betacoronavirus que incluye los SARS y sus parientes cercanos), todos ellos en especies de murciélagos de herradura del género Rhinolophus. Secuenciaron el genoma completo de cinco de ellos, a los que han denominado BANAL-52, -103, -116, -236 y -247; BANAL viene de Bat Anal, porque fueron las muestras anales las que se procesaron y de las que se obtuvieron.

De estos cinco, el 52, 103 y 236 son extremadamente parecidos al virus de la COVID-19, tanto que han destronado a los virus de pangolín y al RaTG13 como los más similares al SARS-CoV-2 que se conocen. Aún más, estos virus, de los cuales el BANAL-52 es idéntico al de la cóvid en un 96,8%, tienen regiones de unión al receptor (RBD) que se parecen más al SARS-CoV-2 que ningún otro virus conocido. Recordemos que la proteína S, la llave que el virus utiliza para invadir las células humanas (esos pinchos que se ven en los dibujos y las fotos del virus), lo hace uniéndose a su receptor en las células humanas (llamado ACE2) por una zona concreta, como la parte de la llave que se mete en la cerradura. Esa es la región de unión al receptor o RBD (de Receptor Binding Domain).

Comparando esas secuencias del RBD de unos y otros virus, los autores del estudio han construido este árbol filogenético de los virus más estrechamente emparentados con el de la cóvid. Como expliqué, este tipo de gráficos son árboles evolutivos que muestran cómo las especies (en este caso virus) han ido evolucionando a partir de sus ancestros. Los dos linajes originales del virus de la cóvid aparecen arriba —junto a la figura del hombre— y los más próximos a ellos ahora son los tres nuevos virus BANAL:

Árbol filogenético de la región de unión al receptor de la proteína S de sarbecovirus humanos, de murciélago y pangolín. Imagen de Temmam et al, Nature 2022.

Árbol filogenético de la región de unión al receptor de la proteína S de sarbecovirus humanos, de murciélago y pangolín. Imagen de Temmam et al, Nature 2022.

Pero aún más: los autores han comprobado que estos virus, en efecto, son capaces de unirse al receptor ACE2 humano —de hecho, mejor que el propio SARS-CoV-2 original de Wuhan— y utilizarlo para infectar células humanas en cultivo y multiplicarse dentro de ellas (algo que no hace el RaTG13). Y que esta infección puede impedirse utilizando anticuerpos neutralizantes contra la cóvid.

Es decir, que estos virus son infecciosos para los humanos. Pero ¿podrían provocar una enfermedad similar a la COVID-19? Como ya dije ayer respecto al virus de Lloviu, esto no puede saberse hasta que se compruebe directamente. Quizá algún día los sistemas de Inteligencia Artificial sean capaces de predecir esto, pero con las herramientas actuales es imposible saber a priori con certeza si un virus capaz de infectar a los humanos va a causar una enfermedad leve, grave, mortal o ninguna en absoluto. Los experimentos con animales pueden ofrecer pistas, pero no una respuesta definitiva. Como decía Eloit a Science, esto podría ser el SARS-CoV-3 o lo contrario, una vacuna viva contra el SARS-CoV-2, si el virus no provocara enfermedad pero disparara una respuesta inmune capaz de actuar contra la cóvid.

Con este hallazgo los investigadores nos acercan un poco más al origen de la COVID-19, apuntando cuáles han sido los posibles eventos de recombinación entre distintos virus que en el pasado tuvieron lugar hasta originar el SARS-CoV-2. Y, por cierto, este estudio saca a los pangolines de la ecuación. No es que descarte su implicación en la evolución del SARS-2, pero los RBD de los nuevos virus BANAL hacen que ya no sea necesario recurrir al pangolín para encontrar el origen de la proteína S del virus de la cóvid.

Pero ¿significa esto que ya se ha localizado el origen del virus?

No, aún no. Cuando decíamos arriba que se tardó 15 años en establecer el origen del SARS-1, este fue el tiempo que llevó encontrar en murciélagos de un lugar concreto todos los bloques genéticos necesarios para construir el SARS-1. Esta es una aproximación más que razonable al origen del virus, solo superada por encontrar en un animal un virus virtualmente idéntico al de interés en sus formas más tempranas, de modo que pueda colocarse este virus en el camino evolutivo entre esos posibles recombinantes y el virus de interés. El nuevo estudio aporta un RBD prácticamente calcado e igualmente funcional que el del SARS-CoV-2, lo que apoya con más fuerza el origen natural del virus aportando una pieza esencial en ese puzle evolutivo. Pero aún falta al menos una piececita más: el sitio de corte por furina.

Esta es una pequeña región de la proteína S que aumenta la eficiencia de entrada del virus a la célula. El sitio de furina suele relacionarse con la patogenicidad, aunque no es necesario para provocar enfermedad grave. Algunos virus lo tienen, otros no. Por ejemplo, el MERS lo tiene, pero no el SARS-1, que sin embargo es más peligroso que el SARS-2. También lo tiene algún coronavirus humano de los que solo causan resfriados. El sitio de furina se ha hallado en coronavirus humanos y de murciélagos, pero no en los nuevos virus encontrados en Laos y descritos en este estudio.

Por lo tanto, el rompecabezas evolutivo de la COVID-19 no podrá considerarse resuelto hasta que se encuentre un coronavirus próximo al SARS-CoV-2 con un sitio de corte por furina. Pero es posible que nunca se encuentre, porque tampoco es necesario que este fragmento proceda de otro virus y se haya incorporado al ancestro del SARS-CoV-2 por recombinación: estudios anteriores han mostrado que el sitio de furina ha aparecido espontáneamente y de forma independiente muchas veces en otros coronavirus por procesos evolutivos normales (mutación) durante la adaptación de los virus a sus hospedadores.

Y de ahí mi apuesta; claro que habrá miles de cuevas entre el centro y el sur de Asia, con millones de murciélagos de cientos o miles de especies diferentes, todos ellos incubando e intercambiándose infinidad de tipos de coronavirus distintos que recombinan entre sí en el cuerpo de los animales, como las bolas en el bombo de la lotería. Y con los años, no cabe ninguna duda de que continuarán encontrándose nuevos virus, quizá aún más parecidos al SARS-CoV-2 que los BANAL. Pero es encontrar la aguja en el pajar. Y si el sitio de furina no apareció por recombinación, sino por mutación en el ancestro del SARS-CoV-2, esto ya sería encontrar una aguja en un pajar de pajares. Pero ojalá me equivoque.

Por último, aprovecho también para mencionar otros dos estudios recientes relacionados con el tema. En el primero, aún un preprint no publicado, investigadores chinos cuentan que un coronavirus de murciélago llamado NeoCov, encontrado anteriormente en Sudáfrica y que es el virus conocido más parecido al MERS, puede utilizar el receptor ACE2 (el que permite la entrada del SARS-1 y el de la cóvid) para invadir las células. El propio MERS no hace esto, ya que usa otro receptor diferente. Por suerte, el NeoCov es bastante ineficiente en esta vía de entrada utilizando el ACE2 humano, y necesitaría una mutación para aumentar su capacidad invasiva. Pero el estudio nos recuerda que hay otros muchos virus por ahí que en un futuro podrían convertirse en la próxima amenaza.

Y sobre si hay innumerables peligros víricos acechándonos, no hay más que leer un nuevo estudio de investigadores chinos publicado en Cell, que ha analizado la presencia de virus en 1.941 muestras de 18 especies de animales de caza (de los que se venden después en los mercados como delicia culinaria o entran en el mercado negro), de granjas y de zoos de China. Los autores han encontrado en ellos un total de 102 virus, 65 de ellos totalmente nuevos, y 21 considerados de alto riesgo para los humanos. Entre los virus hallados se encuentran también coronavirus, ninguno similar a los SARS, pero sí uno parecido al MERS en un erizo.

Los animales en los que se encontraron más virus peligrosos fueron las civetas, el animal desde el que se piensa que saltó el SARS-1 a los humanos. Además, los investigadores han detectado que algunos de estos virus saltaron de murciélagos a civetas y a erizos, de aves a puerco espines y de perros a perros mapache. Y finalmente, también han encontrado un tipo de gripe aviar en civetas y en tejones asiáticos con síntomas de enfermedad. Estudios como este no suelen aparecer en los medios si no tienen que ver directamente con la COVID-19 (sobre todo, porque las agencias no mandan la noticia por el tubo), pero sería conveniente que se les diera más difusión para que se comprendiera que vivimos en un planeta de virus. Y que lo que realmente deberíamos preguntarnos no es cómo ocurre esto, sino cómo no ocurre con más frecuencia.

El virus de la cueva asturiana de Lloviu, pariente del ébola, «una enfermedad emergente preocupante»

Los visitantes habituales de este blog sabrán que aquí he seguido muy de cerca todo el desarrollo de la historia del virus de Lloviu, un pariente muy próximo del ébola (familia de los filovirus) que se describió por primera vez en 2011, encontrado en 2002 en cadáveres de murciélagos en la cueva asturiana que ha dado nombre al virus (en respuesta a la pregunta inmediata, sí, hoy se prefiere no asociar nombres de virus a lugares, pero esta norma es de 2015). Y quienes hayan seguido los capítulos anteriores tendrán una idea general sobre lo que se sabe de este virus, que es poco. Sí, podría infectar a humanos. No, no se sabe si podría ser grave. Ni siquiera se sabe realmente si fue el virus el que causó la muerte de los murciélagos en los que se encontró.

En todos estos años los nuevos estudios sobre el virus de Lloviu o LLOV han ido llegando con cuentagotas, porque aunque ya se conocía su secuencia genética, obtenida por investigadores del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y descrita en aquel estudio de 2011, no se había conseguido aún aislar el virus. Esto limitaba a los investigadores a trabajar con virus pseudotipados, es decir, virus diferentes al LLOV a los que se les trasplantan partes de este (que se obtienen a partir de su secuencia genética, ya conocida) para ver cómo se comportan en cultivos celulares o en experimentos con animales.

La razón de que haya costado años aislar el LLOV se debe a que para hacer esto se necesitan dos cosas: muestras que contengan el virus y células en las que cultivarlo. El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 se logró aislar en cuestión de semanas gracias a que, por desgracia, había muestras de sobra, y también líneas celulares humanas en las que cultivarlo. Pero durante años las únicas muestras del LLOV fueron las recogidas inicialmente por el ISCIII, y en 2016 se habían acabado; por entonces la investigadora del ISCIII Anabel Negredo, que encabezó el estudio de identificación del virus, me dijo que les quedaban solo unas pocas muestras con baja carga viral. Pero es que, además, cuando se descubrió el LLOV aún no había líneas celulares de murciélago en las que intentar cultivar el virus.

La primera línea celular de Miniopterus schreibersii, el murciélago de cueva en el que se halló el virus, se obtuvo en Japón en 2014, precisamente para poder cultivar el LLOV. Pero los investigadores japoneses no tenían el virus. Por suerte, como ya conté aquí entonces, en 2016 el LLOV reapareció sorpresivamente en Hungría; investigadores del Laboratorio Nacional de Virología de la Universidad de Pécs de aquel país, dirigidos por el virólogo Gábor Kemenesi, encontraron allí murciélagos muertos de la misma especie, y en las muestras de aquellos cadáveres pudieron pescar un genoma que era precisamente el del LLOV. Pero por entonces Kemenesi y sus colaboradores no tenían las células de los japoneses. Intentaron cultivar el virus en células de mono, pero sin éxito.

Un murciélago Miniopterus schreibersii muerto en la mina de Hungría donde reapareció el virus. Imagen de Görföl et al, Ecohealth 2022.

Un murciélago Miniopterus schreibersii muerto en la mina de Hungría donde reapareció el virus. Imagen de Görföl et al, Ecohealth 2022.

Por fin, de la unión de las muestras de Hungría y las células de Japón, el pasado agosto Kemenesi y sus colaboradores lograron aislar el virus.

(Y por cierto, cabe mencionar esto: un virus descubierto en España por investigadores españoles se caracterizó inicialmente en EEUU, se ha aislado por primera vez en Hungría y, como ahora contaré, se ha reconstruido también en EEUU. Nada de esto podría haberse hecho en España porque para manipular un pariente próximo del ébola de propiedades desconocidas se requiere un laboratorio del máximo nivel de contención biológica, NCB-4 o P-4, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud para trabajar con patógenos humanos. Y aquí no tenemos de eso porque hay quienes dicen que no lo necesitamos. Pero, hey, tenemos más bares que nadie).

Disponer del virus aislado y cultivable es un enorme avance, ya que permite estudiar qué les hace a las células y a los animales. Y el estudio de Kemenesi y sus colaboradores aporta varios datos interesantes. Se confirma que el LLOV no necesariamente mata a los murciélagos; el virus se encontró en animales muertos, pero también en otros vivos sin ningún síntoma. De hecho, la muestra de la que se cultivó el virus era de un murciélago asintomático, pero positivo al virus por PCR. Estos resultados concuerdan con un estudio publicado por el ISCIII en 2019 y según el cual un tercio de los murciélagos sanos testados tenían anticuerpos contra el virus, signo de una infección pasada que no los había matado.

Los investigadores han comprobado también que el virus es capaz de infectar células humanas y de mono en cultivo. Esto no es una sorpresa, ya que los experimentos con virus pseudotipados lo sugerían, pero sí es una confirmación.

Por último, también han encontrado el virus en parásitos de los murciélagos, concretamente en una garrapata y en varios amiguitos como el de la siguiente foto, chupasangres llamados moscas de los murciélagos (Nycteribiidae) que, aunque lo parezca, no es una araña, sino un insecto díptero como las moscas normales pero sin alas ni ojos. El hallazgo del LLOV en parásitos es una primicia no vista antes en los filovirus, aunque los autores recuerdan que otros virus de esta familia se han hallado en regiones tropicales, y la dinámica de un filovirus en una zona templada podría ser diferente. Pero no está claro si los parásitos podrían ser vectores del virus. Solo se han hallado en murciélagos positivos por PCR, lo que indica que ingirieron el virus con la sangre.

Una mosca de los murciélagos de la familia Nycteribiidae. Imagen de Gilles San Martin from Namur, Belgium / Wikipedia.

Una mosca de los murciélagos de la familia Nycteribiidae. Imagen de Gilles San Martin from Namur, Belgium / Wikipedia.

En resumen, los murciélagos pueden ser un reservorio natural del LLOV, ya que no necesariamente los mata. El virus podría transmitirse de estos animales a los humanos, y este contagio podría producirse de forma directa o quizá accidentalmente a través de parásitos. Pero todo esto aún no nos dice nada respecto a si el LLOV podría ser peligroso para los humanos.

Respecto a esto último, tenemos otra posible pista. Investigadores de la Universidad de Boston dirigidos por Elke Mühlberger, que han colaborado también en el estudio húngaro, han reconstruido el virus a partir de su secuencia; es lo que se llama un virus recombinante. Para completar los extremos del genoma del LLOV, que todavía no se habían secuenciado, lo han hecho con los fragmentos homólogos del ébola y del marburgo, otro virus de la familia. Así, el virus obtenido no es exactamente un lloviu al 100%, pero sí muy parecido.

Los investigadores han comprobado que este lloviu recombinante es capaz de infectar células humanas que también se infectan con el ébola, incluyendo macrófagos (un tipo de glóbulos blancos de la sangre que actúan como basureros del organismo, devorando células enfermas, microbios, restos celulares, etcétera), células hepáticas y pulmonares. Esto último es una mala noticia, ya que la infección pulmonar podría llevar a un contagio respiratorio (algo no demostrado para el ébola en humanos, pero sí en otros primates).

Otra mala noticia es que ciertos anticuerpos terapéuticos que se utilizan contra el ébola no sirven contra el lloviu. Pero a cambio hay buenas noticias: el LLOV sí responde a los antivirales que actúan también contra el ébola. Y sobre todo, y mientras que el ébola provoca en los macrófagos una respuesta inflamatoria que es típica de la enfermedad provocada por este virus, en cambio el LLOV no induce esta inflamación. Lo cual es buena señal. Y aunque no basta para aventurar que el LLOV podría ser inofensivo para nosotros, los investigadores observan que en este sentido se comporta de forma similar al reston, otro pariente del ébola que no es peligroso para nosotros, «lo que potencialmente apunta a que el LLOV no sea patogénico en los humanos«, escriben los autores, «teniendo la capacidad de infectar a los humanos pero sin provocar enfermedad«.

Por cierto, otra novedad que aporta el estudio de Mühlberger son las primeras fotos del lloviu por microscopía electrónica, aunque como ya he dicho en este caso no es un virus nativo sino recombinante. Pero la típica forma filamentosa que da nombre a los filovirus nos trae siniestros recuerdos del ébola:

Imágenes de microscopía electrónica del virus de Lloviu recombinante. Imagen de Hume et al, PLoS Pathogens 2022.

Imágenes de microscopía electrónica del virus de Lloviu recombinante. Imagen de Hume et al, PLoS Pathogens 2022.

También este mes y en vista de los últimos estudios, Kemenesi y sus colaboradores han publicado una carta en la revista Ecohealth en la que advierten de que «el virus de Lloviu en Europa es una enfermedad emergente preocupante«. Los investigadores advierten sobre el riesgo que supone el virus sobre todo para las poblaciones de murciélagos europeos, pero añaden además que «el potencial zoonótico del virus se ha confirmado» y que este tipo de virus «supone un riesgo directo de infecciones humanas«. Finalmente, y además de insistir en la necesidad de más investigaciones, piden que se cierre el acceso a las cuevas donde aniden estos murciélagos y que se traten estos lugares como potenciales focos de infecciones peligrosas. Sería de esperar que la COVID-19 nos hubiera enseñado algunas lecciones.

MÁS NOTICIAS DE CIENCIA EN 20MINUTOS:

¿Cómo puede la tercera dosis disparar los anticuerpos anti-Ómicron sin ser una vacuna contra Ómicron?

Soy consciente de que esto de hoy solo interesará a los muy cafeteros, en palabras del recordado José María Calleja. Es decir, a los muy interesados en inmunología, que no es el común de la población. Pero si los inmunólogos no hacemos divulgación en inmunología, entonces otros la harán por nosotros, como está ocurriendo; y luego pasa que los bulos se difunden hasta en el prime time televisivo. De todos modos, voy a intentar explicarlo fácil.

En dos artículos anteriores (uno y dos) he contado ya que las personas vacunadas con doble dosis tienen poca o incluso nula cantidad de anticuerpos netralizantes contra la variante Ómicron del SARS-CoV-2 (quien agradezca una explicación de conceptos básicos podrá encontrarla en esos artículos), con independencia de que los niveles de anticuerpos contra variantes anteriores se mantengan o desciendan con el tiempo tras la vacunación (esto último es lo normal, dado que las células que los producen acaban muriendo, aunque queda una población de células B de memoria preparada para volver a producirlos). Aclaré que esto no significa que ya no estemos protegidos contra los síntomas de la enfermedad, dado que sí tenemos células T contra el virus, incluyendo Ómicron.

Que a las vacunas actuales de ARN les cueste estimular la producción de anticuerpos contra Ómicron sería lógico y esperable: estas vacunas funcionan introduciendo en el cuerpo el ARN necesario para que las propias células del organismo fabriquen el antígeno, la proteína S (Spike) del virus SARS-CoV-2. Pero esta proteína S es la del virus original de Wuhan (llamado ancestral). La proteína S de Ómicron es bastante diferente a la ancestral, ya que acumula más de 30 mutaciones.

Por poner una analogía para que se entienda mejor. Imaginemos que un delincuente comete varios delitos. La policía ya está avisada por las reiteradas fechorías del individuo (primera y segunda dosis de la vacuna) y tiene fotos de la cara del delincuente (proteína S ancestral). Pero entonces el tipo se hace una cirugía estética y se cambia el rostro (proteína S mutada de Ómicron). Así, cuando la policía le busca basándose en las fotos que tiene, sería lógico pensar que no podría reconocerle.

Ilustración de linfocitos. Imagen de NASA.

Ilustración de linfocitos. Imagen de NASA.

Pero ocurre, y esto es algo que ya se ha comprobado en numerosos estudios, que la tercera dosis de la vacuna está disparando la producción de anticuerpos contra Ómicron; a un nivel más bajo que contra otras variantes, pero suficiente. Es decir, que la policía es capaz de reconocer al delincuente incluso con las fotos antiguas que ya no representan fielmente su rostro. ¿Cómo es posible?

Si alguien se ha hecho esta pregunta, enhorabuena, porque es una muy buena pregunta. Tanto que el resumen de la respuesta es este: en realidad, aún no se sabe con certeza. El hecho es que ocurre, de eso no hay duda. Pero la inmunología es una ciencia compleja y nunca se había visto en una situación como esta pandemia, que está validando mucho de lo que ya se sabía, pero también está planteando nuevas incógnitas.

Al hablar de esta respuesta a la tercera dosis ya conté que uno de los estudios más recientes ha descubierto que la tercera parte de las células B de memoria que quedan en el organismo tras la segunda dosis de la vacuna producen anticuerpos contra Ómicron, y que por tanto probablemente son ellas las responsables de esa producción de anticuerpos tras la tercera dosis. Así que una respuesta corta es: la tercera dosis produce anticuerpos contra Ómicron porque estimula las células B de memoria contra Ómicron.

Pero claro, esto en realidad no es una respuesta, sino desplazar el problema: ¿por qué existen células B de memoria contra Ómicron, si no se ha vacunado con Ómicron?

Siguiendo con el ejemplo, es como si algunas de las fotos que tiene la policía mostraran la cara nueva del delincuente tras la cirugía. Pero ¿de dónde han salido esas fotos, si las cámaras que captaron el rostro del tipo lo hicieron antes de que se operara?

Una posibilidad: los ordenadores de la policía han procesado las fotos del delincuente y han obtenido imágenes de mayor calidad, a partir de las cuales han obtenido posibles variaciones de su rostro. Y aún mejor si ya existen casos anteriores en que ha ocurrido lo mismo, y de los cuales los ordenadores pueden aprender para hacer predicciones del nuevo aspecto del delincuente.

Ocurre que, cuando un patógeno invade el organismo, sus antígenos estimulan la formación de los llamados centros germinales, una especie de bases de entrenamiento de células B que se forman en los ganglios linfáticos y en el bazo. En los centros germinales, las células B mutan para producir distintos tipos de anticuerpos contra los antígenos que las han estimulado. Como si fuera una especie de concurso, solo las células B que logran producir los mejores anticuerpos, los que se unen con más fuerza al antígeno, resultan seleccionadas.

Las células B ganadoras que emergen de estos centros germinales son de larga vida, y tienen un doble destino. Por una parte, producen células B de memoria, esas que hemos dicho que quedan preparadas para una nueva infección. Por otra parte, también emigran a la médula ósea, donde se quedan produciendo un nivel bajo y constante de anticuerpos durante toda la vida. Estos son los responsables de que algunas infecciones solo puedan cogerse una vez y algunas vacunas nos protejan para toda la vida (no es lo más habitual y no ocurre en el caso de la COVID-19; es posible que algún día tengamos una vacuna esterilizante contra este virus, pero no va a ser fácil, dado que no lo es para ningún virus de entrada por vía respiratoria).

Pero además de seleccionarse en los centros germinales las células B cuyos anticuerpos se unen mejor al antígeno original (la proteína S ancestral), también ocurre que se seleccionan células que cubren una mayor gama de porciones (técnicamente, epítopos) de ese antígeno original. O sea, se expande el repertorio de anticuerpos (en el ejemplo, las imágenes con variaciones en el rostro). Y cuando eso ocurre, puede suceder que aparezcan nuevos anticuerpos que reconozcan epítopos de la proteína S que no han cambiado en la variante Ómicron respecto al virus original de Wuhan; por ejemplo, el delincuente se ha cambiado la nariz, pero todavía se le puede reconocer por los ojos.

Hablábamos de casos anteriores que puedan servir para hacer predicciones sobre el nuevo aspecto del delincuente. Traducido a inmunología: existen ciertas evidencias de que la memoria inmunológica presente en muchas personas contra otros coronavirus del resfriado puede estar ayudando también en la respuesta contra este coronavirus.

En Nature el inmunólogo Mark Slifka, de la Oregon Health & Science University, propone otra hipótesis más que puede aumentar el repertorio de anticuerpos: la primera dosis de la vacuna produce sobre todo anticuerpos contra los epítopos más expuestos de la proteína S, los más accesibles. Cuando llega una nueva dosis, esas zonas de S quedan recubiertas por los anticuerpos ya existentes, y por lo tanto bloqueadas, invisibles para el sistema inmune. Entonces quedan expuestas las zonas del antígeno menos accesibles, y por lo tanto son estas las que atraen la atención de las células B y sus anticuerpos. Entre estas zonas menos accesibles pueden encontrarse algunas que estén presentes tanto en la S de Wuhan como en la de Ómicron. Y por tanto, esas zonas estimulan la producción de una nueva remesa de anticuerpos que también reconocen Ómicron y que antes eran minoritarios.

En resumen, lo que podría estar ocurriendo es algo parecido a esto: la tercera dosis de la vacuna estimula la formación de centros germinales. Estos centros germinales reúnen células B capaces de producir anticuerpos contra distintos epítopos de la proteína S, incluyendo aquellos que no han cambiado en Ómicron respecto al virus original. La presencia del antígeno en la vacuna induce la formación de anticuerpos de alta calidad (aquellos que se unen mejor al antígeno) contra todos los epítopos del antígeno, incluyendo esos que no han variado. Pero además, la mayor exposición de zonas de S que antes estaban más ocultas selecciona preferentemente los anticuerpos que las reconocen.

A todo esto se ha unido ahora otro dato curioso. Según comenta Nature, acaban de colgarse en internet cuatro preprints (estudios aún sin revisar ni publicar) que muestran los primeros resultados en animales con vacunas de ARN diseñadas contra la proteína S de Ómicron. Recordemos que las vacunas de ARN son las que más fácilmente pueden adaptarse a nuevas variantes, ya que basta con cambiar la secuencia de ese ARN en la misma plataforma que ya se estaba utilizando antes. Tanto Pfizer como Moderna ya han producido nuevas vacunas contra la S de Ómicron, que actualmente están en pruebas.

El resumen de los cuatro estudios es que las vacunas de ARN contra Ómicron no actúan mejor contra esta variante que las que ya se están utilizando ahora. Uno de los estudios, con macacos, muestra que dos dosis de la vacuna original de Moderna y una tercera dosis contra Ómicron produce la misma respuesta contra todas las variantes, incluyendo Ómicron, que si la tercera dosis es de la misma vacuna que las dos anteriores. En ambos casos se produce la misma estimulación de células B de memoria, y en ambos casos los monos quedan igualmente protegidos contra Ómicron.

Otros dos estudios con ratones han encontrado los mismos resultados. Y en el caso de que la primera dosis sea de la nueva vacuna contra Ómicron, lo que se observa es una fuerte respuesta de anticuerpos contra esta variante, pero en cambio no tan buena contra otras variantes. En el último estudio, para el cual los autores han producido una vacuna especial de ARN que puede multiplicarse en el organismo (las que tenemos ahora no hacen esto), se ha visto también que una sola dosis contra Ómicron protege mejor contra esta variante que una sola dosis contra el virus ancestral, pero que en cambio un refuerzo con la vacuna anti-Ómicron no protege mejor que un refuerzo anti-ancestral en los animales que previamente han sido vacunados contra el virus ancestral.

Todos estos son resultados preliminares en pequeños estudios con animales, así que no debemos tomarlos como datos definitivos, que deberán esperar a los ensayos de las nuevas vacunas de Pfizer y Moderna en humanos. Pero todos los nuevos estudios siguen apuntando e insistiendo en la misma dirección: que la estrategia de vacunación actual funciona, es la correcta y es la mejor con las herramientas que tenemos hasta ahora.

Actualización: solo unas horas después de publicar este artículo, ha aparecido un estudio en Nature que confirma cómo las vacunas están actuando a través de estos mecanismos. Investigadores de la Universidad Washington en San Luis, Misuri, muestran que las vacunas de ARN inducen la formación de centros germinales durante al menos seis meses post-vacuna (Pfizer), que esto resulta en la detección de células B de memoria y células B en la médula ósea, ambas capaces de producir anticuerpos contra S, y que la afinidad de esos anticuerpos hacia S ha aumentado seis meses después de la vacunación. Los resultados no se refieren a Ómicron, pero sí dibujan un mecanismo de acción que sostiene todo lo contado aquí.

Don’t Look Up (No mires arriba): la distopía negacionista que no gusta porque vivimos en ella

Dado que este no es un blog de cine, sino de ciencia, y que yo no soy un crítico cinematográfico cualificado, sería ridículo por mi parte tratar de pontificar aquí sobre las virtudes o los defectos que hacen o dejan de hacer a Don’t Look Up (No mires arriba) una candidata adecuada a ganar el Óscar a la mejor película, al que ha sido nominada (junto con otras tres categorías, creo). Supongo que es poco probable que llegue a alzarse con el premio, dado que parece haber otras claras favoritas, según quienes entienden de esto.

Pero no creo que nadie discuta el hecho de que en muchas ocasiones una película es mucho más que una película; El retorno del rey no necesitó nada más que lo que era para convertirse en la mejor película de su año —aunque para mi humilde gusto no fuese la mejor de la trilogía—, pero si Green Book fuese una historia sobre un músico rechazado por llevar deportivas y calcetines blancos, o Platoon narrara la guerra entre los fraxmis y los bloxnos del planeta Auris, pues quizá ninguna de las dos habría llegado a donde llegó. Y si la nominación de Don’t Look Up, película que no ha gustado a todo el mundo, es un guiño a la ciencia en un momento en que es necesario, pues bienvenido sea, aunque los puristas del cine se indignen. Y sobre todo, si quienes se indignan no son los puristas del cine, sino quienes rechazan la película precisamente por su contenido.

Don't Look Up. Imagen de Netflix.

Don’t Look Up. Imagen de Netflix.

Es bien sabido que Don’t Look Up es una sátira sobre la indiferencia del mundo hacia el cambio climático; esto no es una libre interpretación, dado que la película fue concebida precisamente bajo esa premisa. Para quien aún no la haya visto y si queda alguien que no sepa de qué trata, contaré brevemente, sin spoilers, que dos astrónomos (Leonardo DiCaprio y Jennifer Lawrence) descubren que un cometa de tamaño similar al que provocó la extinción de los dinosaurios va a colisionar con la Tierra; en seis meses se acabará el mundo. Pero en lugar de desatarse el terror y el caos, como es lo típico en otras versiones de esta misma trama, lo que ocurre es que nadie cree a los científicos, incluyendo al gobierno de EEUU y a los medios, mientras el público los ridiculiza y los convierte en objeto de memes.

Al parecer la idea nació de una conversación entre el director y guionista, Adam McKay, y el periodista y escritor David Sirota, en la que ambos se lamentaban de la poca repercusión de las advertencias de los científicos sobre el cambio climático en los medios y entre el público. Sirota lo comparó a un cometa acercándose a la Tierra que todo el mundo ignora, y McKay decidió que aquello era exactamente lo que quería contar.

Pero no hace falta un salto muy grande para extender el mensaje de Don’t Look Up al negacionismo de la ciencia en general; el cual, como ya conté aquí, ha tenido su propio recorrido histórico independiente (no posterior) del negacionismo histórico del Holocausto y otros. La película se ha rodado en plena pandemia, por lo que ha sido una triste y trágica casualidad que la realidad de estos dos últimos años se haya convertido en otro reflejo de la parodia retratada por McKay.

La película ha gustado a los científicos, y es lógico. Lo más evidente es que algunos, sobre todo los climáticos, se han sentido reivindicados. Pero hay otros motivos no tan obvios. A pesar del tono paródico, los científicos de la película son personas normales, no caricaturas; ni malvados villanos dispuestos a destruir el mundo, ni almas puras y benditas, ni ridículos nerds sin habilidades sociales y que no han echado un polvo en su vida. Y aunque retratar a los científicos normales como personas normales debería ser lo esperable y habitual, el cine tiene tradición de encontrar más fácil lo contrario; de hecho, algunas de las películas sobre ciencia que han llegado a los Óscar se basaban precisamente en científicos caracterizados por lo contrario, como Una mente maravillosa o La teoría del todo.

Pero además, los científicos normales de la película se ven en situaciones normales de los científicos que el público en general no advertirá, pero que los científicos reales verán como guiños: la publicación con revisión por pares (mal traducido en la versión española como revisión paritaria, un término que nadie utiliza), el conflicto de atribución del trabajo entre la estudiante predoctoral y su jefe, o la eterna lacra de que la ciencia se perciba como creíble solo si, y toda la que, proviene de una fuente prestigiosa (una pista: cuando un científico lee «la prestigiosa revista Nature» o «la prestigiosa Universidad de Harvard», piensa lo mismo que cualquier otra persona si leyera «el prestigioso club Real Madrid» o «la prestigiosa cantante Miley Cyrus»).

Pero como decía, la película no ha gustado a todos. Y por supuesto, habrá quienes simplemente la hayan encontrado aburrida, deshilachada, demasiado histriónica o lo que a cada uno le parezca. Que lo del bronteroc me parezca a mí una de las ocurrencias surrealistas más geniales que he visto en pantalla desde los tiempos de los Monty Python es algo que nadie más tiene por qué compartir.

Pero hay colectivos concretos a quienes la película podría no gustarles por razones específicas. Podría no gustar a los negacionistas del cambio climático o de la ciencia en general, dado que la película presenta una realidad nunca suficientemente bien comprendida, y es que las únicas conspiraciones son las de los propios negacionistas (algo que hasta ahora solo había visto retratado en otra película, Contagio de Steven Soderbergh).

Podría no gustar a los políticos. La inspiración de Donald Trump en la presidenta interpretada por Meryl Streep es algo que ya ha sido muy comentado, pero hay mucha más carne que sacar de este hueso. Sin entrar en otras facetas que escapan al prisma científico, el negacionismo no es únicamente el que dice «esto no está pasando»; en el personaje de la presidenta hay después una transición hacia otra forma de negacionismo, el de «esto sí está pasando, pero la economía». Y de esto hemos tenido por aquí algún que otro caso.

Podría no gustar a los periodistas, dado que el retrato de los medios es brutal: el desprecio por la información veraz, la ambición desmedida por las audiencias y los clics a costa de lo que sea necesario. Aquí es donde quizá pueda verse un inesperado parangón con lo que ha sucedido durante esta pandemia. Una cadena de TV nacional le da un programa sobre COVID-19 en prime time a un experto en… fenómenos paranormales. Su principal competidora tiene, en el mismo horario, a un presentador muy divertido lanzando a diario opiniones de barra de bar sobre epidemiología, gestión de pandemias y lo que haga falta. En los medios en general se rebotan a botepronto informaciones de cualquier procedencia sin la menor contrastación, contexto ni conocimiento de fondo, siempre que sean sensacionales. Columnistas y opinadores de primera fila difunden bulos y desinformaciones. Ciertos personajes del ámbito sanitario se convierten en referencias mediáticas sin ser epidemiólogos, inmunólogos ni virólogos.

Y en fin, podría no gustar al público en general, porque el público tampoco sale bien parado en esta sátira: frente al recurso habitual, seguramente más rentable en taquilla, de defender que la gente es maravillosa, pero que está mal gobernada y secuestrada por unos medios manipulados y manipuladores, la película presenta un dibujo mucho más nihilista; la idiocracia de los likes, los followers y los memes, donde entretenerse es informarse y reírse es pensar. The Daily Rip es un programa que se hace a diario también en las cadenas de TV de nuestro país a distintos horarios y bajo diversos nombres, y que todos los días marca tendencias en Twitter. Lo que viene a decir Don’t Look Up es que la sociedad tiene lo que pide, y obtiene lo que se merece.

Por todo ello, Don’t Look Up es una distopía. Pero con un twist. No es que las distopías clásicas como 1984, Un mundo feliz, Nosotros, Fahrenheit 451, La naranja mecánica, Blade Runner, THX1138, Gattaca, Soylent Green, etcétera, etcétera, ya no tengan cabida hoy. La tienen y mucha, pero precisamente porque las vemos como distopías, demasiado lejanas e imaginarias; son exageraciones extremas, tan excesivamente metafóricas que incluso cada cual puede escoger lo que le apetezca de ellas para defender tanto una postura política como la contraria. En cambio, Don’t Look Up no inventa una distopía lejana e imaginaria; lo que hace es retratar el mundo real de hoy mismo para a continuación decirnos: esto, damas y caballeros, es una distopía. Y eso, claro, es normal que no guste a casi nadie.

¿Pudo Ómicron surgir en ratones, ratas o ciervos?

Uno de los campos de investigación más importantes sobre la COVID-19 y que nunca suele aparecer en las noticias es el seguimiento genómico de la evolución del virus. A lo largo de la pandemia ha ocurrido varias veces que se habla de la detección de una nueva variante de interés o preocupación, y parece transmitirse la idea de que solo hay cuatro o cinco formas del virus circulando, y que se llega a detectar una nueva cuando llama la atención un brote o un clúster de casos en particular.

Pero no es así; desde el comienzo de la pandemia se ha mantenido un seguimiento constante y muy estrecho de los cambios en el genoma del virus. Todos los días infinidad de investigadores suben a internet cientos o miles de secuencias genéticas del SARS-CoV-2, hasta el punto de que, cuando escribo esto, la base de datos GISAID registra un total de 7.980.520 secuencias (sí, ese virus que algunos todavía creen que no existe se ha secuenciado ocho millones de veces en laboratorios de todo el mundo). Entre estas secuencias hay miles de variantes distintas que tal vez difieran de otras en solo un cambio puntual, una letra del genoma (que en el caso del virus no es ADN como el nuestro, sino ARN).

Una rata muerta. Imagen de pxfuel.

Una rata muerta. Imagen de pxfuel.

Esta enorme diversidad de secuencias del virus y su aparición a lo largo del tiempo permiten a los científicos establecer un mapa filogenético, es decir, una especie de árbol de la evolución del virus, del mismo modo que se hace con la comparación de nuestro genoma con el de otros primates para saber cómo hemos evolucionado.

Merece la pena mencionar que la aparición del virus SARS-CoV-2, incluso aunque aún no sepamos desde qué animal saltó a los humanos, no tiene absolutamente nada de raro ni de misterioso, como creen algunos de quienes nunca han oído hablar de un mapa filogenético. En este, elaborado por el modelo de los científicos de la red Nextstrain que recoge y analiza los genomas del virus, puede verse cómo el SARS-CoV-2 encaja perfectamente en el dibujo evolutivo de la familia de los betacoronavirus similares a SARS, que incluye otros como el SARS original junto con virus de murciélagos y pangolines:

Filogenia del SARS-CoV-2. El mapa muestra la evolución de los betacoronavirus similares a SARS, incluyendo el SARS original (en amarillo) y el virus de la COVID-19 (en rojo). Imagen de Nextstrain.

Filogenia del SARS-CoV-2. El mapa muestra la evolución de los betacoronavirus similares a SARS, incluyendo el SARS original (en amarillo) y el virus de la COVID-19 (en rojo). Imagen de Nextstrain.

Y en cambio, lo que sí es difícil de explicar es de dónde demonios ha salido Ómicron. Si nos centramos en concreto en las variantes del SARS-CoV-2 (en el dibujo anterior, sería como hacer zoom al detalle de los puntitos rojos que representan el SARS-CoV-2), este es el mapa filogenético, también elaborado por Nextstrain:

Filogenia de las variantes del SARS-CoV-2. Imagen de Nextstrain.

Filogenia de las variantes del SARS-CoV-2. Imagen de Nextstrain.

En este dibujo, Ómicron y sus subvariantes están representadas en naranja y rojo. Lo raro de este caso, y lo que trae a los científicos de cabeza, es esa larguísima rama o línea de rojo claro que se extiende de izquierda a derecha. Eso significa que Ómicron se separó evolutivamente de las formas originales del virus en un momento muy temprano (en la primavera de 2020, como se ve en el eje horizontal) y siguió su propio camino evolutivo independiente sin ser detectada durante más de un año. De repente se encontró, surgida de no se sabe dónde, una variante (de la que se encontraron distintas subvariantes) con unas 50 mutaciones, muchas de las cuales no se habían observado antes. ¿De dónde salió Ómicron, y cómo pudo esconderse durante tanto tiempo?

Un reciente artículo en Nature repasaba las tres principales hipótesis sobre el origen de Ómicron. Una, es posible que incluso el sistema de vigilancia genómica del virus haya pasado por alto mutaciones que fueron acumulándose hasta llegar a Ómicron. Dos, quizá la variante surgió por un proceso de mutación masiva en una persona durante una larga infección; ya se ha visto que, sobre todo en pacientes inmunodeprimidos, es posible que el virus permanezca en su cuerpo durante largo tiempo, lo que puede facilitar la acumulación de mutaciones.

Y tres, surgió en un animal.

Esta es la más preocupante, porque apenas se ha divulgado nada en los medios sobre el papel de los animales en esta pandemia. En su momento se habló de los visones, que estaban contagiándose el virus entre ellos y también a los trabajadores de las granjas. Pero se ha hablado muy poco de los gatos y los hámsters, que también se infectan con este coronavirus.

Debería haberse hecho más hincapié en que las personas contagiadas que tengan gatos o hámsters en casa deben abstenerse de todo contacto con sus animales mientras les dure la infección. Hace unos días, Nature comentaba un preprint (estudio aún sin publicar) que describe cómo los hámsters de una tienda de animales han sido el origen de un brote en enero de la variante Delta en Hong Kong, el primero desde octubre pasado. Los animales —15 de 28 hámsters de la tienda testaron positivo en ARN, infección presente, o anticuerpos, infección pasada— contagiaron primero a un trabajador de la tienda y a un cliente, y luego el brote se extendió a 50 personas más, lo que obligó al sacrificio de 2.000 hámsters en toda la ciudad.

Aún no se sabe con seguridad si los hámsters trajeron el virus desde Países Bajos, el país de origen del proveedor, o si pudieron contagiarse de una persona en Hong Kong, luego entre ellos, y después de vuelta a los humanos (aunque, al parecer, el análisis genómico sugiere más bien lo primero). Pero lo que conviene subrayar es esto: no es tanto el peligro de que los animales propaguen la enfermedad —sigue siendo mucho mayor el riesgo de contagiarse a partir de un humano—, sino la posibilidad de que el paso del virus por los animales origine nuevas variantes cuando el virus intenta adaptarse a esa nueva especie.

Después de los visones, el hámster es el segundo animal del que se ha confirmado la transmisión del virus a los humanos, pero se ha confirmado que puede infectar a otra gran variedad de animales; no solo los gatos pequeños, sino también los grandes, como tigres, leones y leopardos, además de hienas, hipopótamos, hurones, primates, conejos, perros, zorros, perros mapache y, por supuesto, murciélagos, entre posiblemente muchos otros (los perros se infectan con menos facilidad que los gatos, como ya conté aquí).

Un caso particular es el de los ciervos de cola blanca o de Virginia (Odocoileus virginianus), la especie de cérvido más abundante en Norteamérica. Varios estudios (como este, este, este, este, este o este) han mostrado que el virus los infecta con gran facilidad. Un estudio reciente publicado en PNAS descubre que los humanos han contagiado el virus a los ciervos en numerosas ocasiones y que estos animales se han contagiado entre sí, de modo que el virus está muy extendido ahora entre las poblaciones americanas de esta especie; en este estudio, 94 de 283 animales analizados (la tercera parte) testaron positivo en ARN, infección activa. Pero otros estudios han encontrado porcentajes aún mucho mayores, lo que ha hecho saltar las alarmas sobre la posibilidad de que estos animales puedan actuar como reservorio del virus en la naturaleza.

Aún no se sabe cómo los humanos han contagiado a los ciervos: ¿contacto directo? ¿Gatos como huéspedes intermedios? ¿Basura o aguas fecales? Tampoco se ha demostrado la transmisión inversa de ciervo a humano, pero es perfectamente posible que pueda ocurrir.

Los estudios con los ciervos generalmente son anteriores a Ómicron, pero ya se ha detectado también esta variante en ciervos de la isla neoyorquina de Staten Island. Nadie ha sugerido hasta ahora que Ómicron haya podido surgir en los ciervos, pero sí quizá en algún otro animal. Esta variante tiene la peculiaridad de que su proteína S (Spike) mutada hace que potencialmente pueda infectar a especies que no se contagiaban con variantes anteriores, como pavos, pollos, ratones o ratas. Un estudio publicado en diciembre defendía un posible origen de Ómicron en los ratones.

La semana pasada, un nuevo estudio publicado en Nature Communications ha encontrado en las aguas residuales de Nueva York cuatro variantes del virus que poseen mutaciones comunes a Ómicron, pero que además contienen una mutación concreta que hasta ahora no se ha encontrado en ninguna muestra tomada directamente de un paciente. Los investigadores sugieren que tal vez esta mutación se haya originado en las ratas.

En resumen, todo lo anterior debería ser motivo suficiente para impulsar una mayor vigilancia del virus en las aguas residuales y en los animales, algo que ya están recalcando los expertos. Pero también para que en los medios se insistiera en la necesidad de que las personas infectadas no solo eviten el contacto con otras personas, sino también con sus animales de compañía.

(Y, por cierto, tampoco está de más aprovechar esta ocasión para mencionarlo, dado que últimamente se ha informado de un aumento de casos de gripe aviar, mucho más letal para los humanos que la COVID-19: evitar todo contacto con aves enfermas o muertas).

¿Puede la tercera dosis de la vacuna cansar al sistema inmune y hacer que no responda? (II)

Ayer conté aquí el fundamento teórico en el que se basa esa idea que ha circulado últimamente, y según la cual una vacunación repetida contra la COVID-19 podría llegar a cansar al sistema inmune y hacer que deje de responder; insensibilizarlo, debilitarlo. O según el término correcto, inducir tolerancia a la vacuna. Ya adelanté ayer que, aunque esto puede ocurrir en ciertos casos por la exposición repetida y continuada a un antígeno, no está ocurriendo con la tercera dosis de las vacunas de la cóvid. Hoy, la explicación detallada.

Un breve recordatorio. El sistema inmune adquirido o adaptativo, el que responde específicamente contra un patógeno concreto, está formado por dos sistemas, los linfocitos B y T. Ambos son glóbulos blancos de la sangre, células que circulan por nuestras venas y arterias pero cuya función se realiza en los órganos inmunitarios (como el bazo, el timo o los ganglios linfáticos) y, en general, en todos los órganos y tejidos del cuerpo. La misión de las células B es producir anticuerpos que neutralizan los patógenos. Las células T ayudan a las células B a cumplir su función y además se encargan de matar las células infectadas.

Una infección o una vacuna provocan una respuesta de ambos tipos de células. Una vez que la infección ha sido eliminada o la vacuna ha cumplido su función, quedan poblaciones de células B y T de memoria, programadas para despertar, multiplicarse y actuar contra ese mismo patógeno si vuelve a aparecer en el futuro. Los anticuerpos neutralizantes, el indicador del que normalmente se habla en relación con las vacunas, son solo una parte de la respuesta; las células T dirigidas contra el invasor son igualmente importantes. Aunque el nivel de anticuerpos disminuya con el tiempo después de una infección o una vacunación, eso no quiere decir que la protección haya desaparecido, ni mucho menos: queda una memoria de células B y T dispuesta para despertar y actuar en cuanto el cuerpo encuentre de nuevo el patógeno o el antígeno que la originó, ya sea por una nueva infección o por una dosis de refuerzo de la vacuna.

Por lo tanto y para saber cuál es la respuesta del organismo a una nueva dosis de una vacuna, hay que evaluar cuál es el efecto sobre las células B y sobre las T. Lo primero se hace midiendo los niveles de anticuerpos en la sangre, mientras que lo segundo requiere analizar directamente la presencia de esas células T.

En cuanto a los anticuerpos, ocurre que la mutación constante del virus origina nuevas variantes que pueden escapar a los anticuerpos neutralizantes presentes en las personas recuperadas y en las vacunadas. Este es el caso de Omicron: ya hemos contado aquí que esta variante tiene la capacidad de eludir en gran medida los anticuerpos neutralizantes generados por infección previa o por una doble dosis de vacunas.

Se trata entonces de ver qué ocurre con una tercera dosis de vacuna, y sobre todo si, como advertía alguien por ahí, la tercera dosis puede inducir tolerancia a la vacuna y hacer que el sistema inmune deje de responder.

Primeras vacunaciones contra la COVID-19 en España: Gijón, diciembre de 2020. Imagen de Administración del Principado de Asturias / Wikipedia.

Primeras vacunaciones contra la COVID-19 en España: Gijón, diciembre de 2020. Imagen de Administración del Principado de Asturias / Wikipedia.

Y la respuesta es que no: no existe ningún indicio de que la tercera dosis de las vacunas de cóvid esté induciendo tolerancia. Todos los estudios hasta ahora han mostrado que el refuerzo, como debe ser, refuerza, restaurando un nivel de anticuerpos contra Ómicron similar al que dos dosis proporcionaban contra variantes anteriores.

A comienzos de diciembre, los primeros estudios preliminares con la vacuna de Pfizer mostraron que la neutralización por anticuerpos contra Ómicron era escasa con dos dosis, pero que la tercera multiplicaba por 25 los niveles de anticuerpos. Los resultados de Moderna fueron similares.

Un estudio publicado en enero en The Lancet encontró que las personas vacunadas con doble dosis tienen al principio un nivel de anticuerpos contra Ómicron tres veces menor que contra Delta, y que con el paso del tiempo en torno a la mitad de los vacunados pierden los anticuerpos detectables contra Ómicron. Pero después de la tercera dosis, el 96% de los vacunados recuperaban los anticuerpos neutralizantes contra Ómicron.

Otro estudio publicado en Science muestra que las personas con doble vacuna tienen 22 veces menos cantidad de anticuerpos neutralizantes contra Ómicron que contra el virus original de Wuhan, pero que la tercera dosis multiplica por 23 estos anticuerpos contra Ómicron, restaurándolos a un nivel comparable al que se obtiene contra el virus de Wuhan con dos dosis.

Hay otros análisis que confirman estos mismos resultados (como este, este, este o este), y no dejan de aparecer estudios con las mismas conclusiones. Merece la pena destacar uno publicado la semana pasada en Science Immunology, porque confirma la presencia de la memoria inmunológica de células B en las personas vacunadas con doble dosis de Pfizer. Los investigadores —del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas de Japón— han comprobado, como los estudios anteriores, que las personas con esta pauta completa de vacunación tienen un bajo nivel de anticuerpos contra Ómicron, pero que más de un tercio de las células B de memoria que quedan en el organismo y que reconocen el virus original (el de Wuhan) producen anticuerpos neutralizantes contra Ómicron. Con una tercera dosis de la vacuna o con una infección posterior a la segunda dosis, estas células de memoria comienzan a producir una amplia gama de anticuerpos neutralizantes contra distintas variantes, incluyendo Ómicron.

Lo dicho hasta ahora se refiere a los anticuerpos y las células B. Pero ¿qué hay de las T? Como ya conté aquí, durante toda la pandemia los estudios han mostrado que estas células están asumiendo un papel clave en la inmunidad contra el coronavirus. Y a diferencia de lo que ocurre con los niveles de anticuerpos neutralizantes contra Ómicron tras la doble vacuna, se ha comprobado que la respuesta de las células T inducida por las vacunas o por infección permanece activa también contra Ómicron, y que probablemente es esta protección de las células T la que nos está protegiendo de síntomas graves también en el caso de infección con Ómicron.

Desde la aparición de esta variante en Sudáfrica y Botswana, se constató que la doble dosis de vacuna estaba protegiendo en un 70% contra la hospitalización por Ómicron; menos que el 93% contra Delta, pero aún potente, y este mantenimiento de la protección a pesar del descenso de los anticuerpos se ha atribuido a las células T. La razón de que Ómicron no escape a la respuesta de células T se ha explicado por el hecho de que la gran mayoría de los trocitos de la proteína S (Spike) del virus que las células T están reconociendo no han cambiado desde las variantes anteriores a la Ómicron, y por lo tanto la protección se mantiene.

También la semana pasada, Science Immunology ha publicado un nuevo estudio que confirma esta misma conclusión. Investigadores de la Universidad Erasmus de Rotterdam han analizado la presencia de anticuerpos neutralizantes y células T reactivas contra diversas variantes del virus en un grupo de 60 trabajadores sanitarios que han recibido distintas vacunas. Los resultados muestran, una vez más, que el nivel de anticuerpos contra Ómicron es bajo seis meses después de la doble vacuna, pero que aumenta con la tercera dosis; aunque, como ya han visto otros estudios, siempre a un nivel más bajo que contra variantes anteriores.

Pero en cambio, el nivel de células T reactivas permanece alto seis meses después de la segunda dosis, también contra Ómicron, «lo que indica un escape mínimo [de Ómicron] al nivel de las células T«, escriben los autores. «Este estudio muestra que las personas vacunadas retienen inmunidad de células T a la variante Ómicron del SARS-CoV-2, potencialmente compensando la falta de anticuerpos neutralizantes en la prevención o la limitación de la COVID-19 grave. Se necesitan dosis de refuerzo para restaurar la neutralización de Ómicron por anticuerpos«.

Por último, los estudios epidemiológicos han reforzado las mismas conclusiones, tanto los de modelización (como los del Imperial College London o este de la Universidad de Nueva Gales del Sur) como los observacionales: entre estos últimos, según los informes de la Agencia de Seguridad en Salud de Reino Unido, dos dosis de vacuna ofrecen una efectividad del 25 al 35% contra la hospitalización por Ómicron. Tras una tercera dosis, la efectividad asciende al 90%, bajando al 75% a los tres meses.

Conviene repetir e insistir en algo: todo esto no significa que las personas con triple dosis estén del todo protegidas contra la infección por Ómicron, como muchos sabrán por propia experiencia. Recordemos que las vacunas que tenemos tienen la función de protegernos de los síntomas graves y de la muerte. Y lo están haciendo también con Ómicron; según otro estudio publicado en enero en The Lancet, que ha analizado varios casos de infección con Ómicron en personas triple-vacunadas, «el curso leve a moderado de la enfermedad sugiere que la vacunación completa seguida por una dosis de refuerzo todavía ofrece buena protección contra la enfermedad grave causada por Ómicron«. Aunque también añade: «Sin embargo, no podemos excluir secuelas a largo plazo de la COVID-19«.

En resumen, conclusiones de todo lo anterior:

  1. La doble dosis de vacuna no mantiene con el tiempo un buen nivel de anticuerpos neutralizantes contra Ómicron, pero sí un buen nivel de células T contra Ómicron.
  2. Aunque todavía se sigue diciendo que Ómicron es más leve, y quizá lo sea, probablemente es esta inmunidad mediada sobre todo por las células T la que en mayor medida esté protegiendo a las personas vacunadas de los síntomas graves.
  3. La tercera dosis aumenta el nivel de anticuerpos neutralizantes contra Ómicron, reforzando la respuesta contra esta variante.
  4. Por lo tanto, la tercera dosis de refuerzo está haciendo lo que tiene que hacer: reforzar. No está induciendo tolerancia a la vacuna. No está cansando ni debilitando el sistema inmune.

Todo lo cual no implica que la tolerancia no pudiera llegar a aparecer con futuras nuevas dosis de refuerzo si se planteara esta posibilidad; ya conté aquí que se está empezando a cuestionar la vacunación anual contra la gripe, porque en este caso sí están acumulando pruebas de que las personas vacunadas todos los años contra esta enfermedad pueden llegar a desarrollar tolerancia. Pero en el caso de la cóvid, la respuesta a una posible cuarta dosis solo se conocerá cuando se pruebe.

Pese a todo, también hay modos de prevenir esta posible tolerancia, por ejemplo mediante vacunación heteróloga, distintas vacunas en dosis sucesivas (como hace, por ejemplo, la Sputnik rusa), o ajustando la formulación.

Pero ante las voces que en las últimas semanas han aparecido en los medios sugiriendo la posibilidad de que en el momento actual pueda aparecer esta tolerancia a las vacunas, es importantísimo y muy necesario aclarar que no, esto no está ocurriendo. Sobre las motivaciones que pueden estar detrás de esas declaraciones (que no han salido del movimiento antivacunas, sino de presuntos expertos), no vamos a entrar aquí. A quien tenga curiosidad, probablemente no le resultará muy difícil hacer un par de búsquedas en Google y sumar dos y dos. Limitémonos aquí a decir que ideas como estas lanzadas por quienes tienen la responsabilidad de transmitir las conclusiones de la ciencia actual solo están consiguiendo desinformar y confundir al público.