Archivo de la categoría ‘Biología’

Por qué en 40 años no tenemos vacunas del sida, y sí de COVID-19 en unos meses

En junio de 1981 el boletín del Centro para el Control de Enfermedades de EEUU publicaba la descripción de cinco pacientes de Los Ángeles con neumonías graves, dos de ellas letales, causadas en hombres jóvenes y sanos por un hongo llamado Pneumocystis carinii (hoy P. jirovecii), que normalmente solo ataca a personas seriamente inmunodeprimidas. Aquella fue la primera publicación científica de casos de sida/VIH. Cuarenta años después, revistas como The Lancet o The New England Journal of Medicine están conmemorando este aniversario y repasando lo ocurrido y no ocurrido en estos cuatro decenios.

(Abro aquí un paréntesis para destacar algo que debería alimentar la cultura científica de quienes creen en teorías conspiranoicas sobre el origen del actual coronavirus de la COVID-19 porque “es un virus nuevo” que “ha surgido de repente” y “todavía no se sabe de dónde ha salido”.

Puede decirse que hoy, 40 años después de los primeros casos descritos de sida, el conocimiento sobre el origen del VIH sigue más o menos en el mismo punto en el que está ahora el del origen del SARS-CoV-2 desde el primer momento de la pandemia: en ambos casos se sabe cuáles son los probables ancestros del virus (una cepa concreta del SIV en un caso, RaTG13 en el otro) y sus huéspedes no humanos (primates no humanos, murciélagos). Se tardó 18 años (1999) desde los primeros casos descritos de sida en encontrar en chimpancés un virus suficientemente igual al VIH como para proponerlo como ancestro directo, pero aún no se considera probado que el virus saltara directamente de los chimpancés a los humanos. Cuarenta años después, se sigue investigando el origen del VIH.

Por otra parte, en el caso del sida hoy se calcula que el virus apareció entre finales del siglo XIX y comienzos del XX, que comenzó a infectar a los humanos en la década de 1920 en el antiguo Congo Belga, y que desde entonces provocó varios brotes que solo con el tiempo se han asignado a probables casos de sida; el más temprano del que hay confirmación empírica con muestras de sangre tuvo lugar en 1959 en el Congo. Hay constancia de que el VIH estaba presente en EEUU en los años 60, sospechas de que ya en los 50 y posibilidades de que en los 40 o incluso antes. Las revisiones científicas modernas de antiguos casos clínicos han encontrado numerosos probables casos de sida décadas antes de que la enfermedad fuera formalmente descrita.

¿Que hubo tres trabajadores del Instituto de Virología de Wuhan con posibles síntomas de COVID-19 en noviembre de 2019? ¿Un mes antes de que se reconociera formalmente la enfermedad? ¿Que esto es un indicio de que el virus salió de aquel laboratorio? ¿En serio? Para el sida, hay casos confirmados más de 20 años antes, y casos probables hasta medio siglo antes).

Entre lo ocurrido en estos 40 años de sida, lo más destacable es que hoy ya no es una enfermedad letal para quien tenga acceso a los tratamientos. En ese camino quedaron 35 millones de vidas. Y aún siguen y seguirán quedando las de aquellos que no tienen acceso a los tratamientos.

Y entre lo no ocurrido, naturalmente, destaca sobre lo demás el hecho de que aún no tenemos una vacuna. Pero ¿por qué con la COVID-19 hemos tenido varias en solo unos meses, y con el sida aún no tenemos ni una sola en 40 años?

Ilustración del virus VIH liberándose de una célula infectada. Imagen de Bette Korber at Los Alamos National Laboratory / Wikipedia.

Ilustración del virus VIH liberándose de una célula infectada. Imagen de Bette Korber at Los Alamos National Laboratory / Wikipedia.

No es que no se haya buscado. De hecho, ha sido el objeto de innumerables grupos de investigación en todo el mundo durante décadas; según recuerda en The Lancet el epidemiólogo Chris Beyrer, el esfuerzo científico contra el sida fue el mayor de la historia dedicado a una sola enfermedad hasta la COVID-19. El primer ensayo clínico de una vacuna comenzó en 1987; siete años después de la descripción de los primeros casos, pero solo tres años después de que se confirmara el agente viral del sida, y solo un año después de que el virus recibiera su nombre definitivo de VIH. Desde entonces se han emprendido al menos cinco grandes ensayos clínicos en fase 3 de vacunas del sida. Ninguno de ellos ha resultado hasta ahora en una vacuna funcional y segura.

La razón es sencilla, y es puramente técnica. Y es que si la COVID-19 es el sueño de todo creador de vacunas, el sida es la peor pesadilla.

Dejando aparte la gran tragedia que ha supuesto la COVID-19 para la humanidad, si hubiera sido posible escribir una carta a los Reyes Magos pidiendo, de entre todos los que podían llegarnos, un virus concreto para una pandemia, ese virus habría sido algo muy parecido al SARS-CoV-2: un virus que muta relativamente poco en comparación con otros como las gripes, de cadena única (la gripe lleva su genoma repartido en trozos, lo que facilita su recombinación), que en principio no se integra en el genoma (aunque puede ocurrir en algunos casos) y que además lleva una diana bien dibujada en todo el lomo: su proteína Spike (S), vital en la infección del virus y muy antigénica, capaz de disparar una fuerte respuesta de anticuerpos y otros componentes inmunitarios. La inmensa mayoría de las vacunas que hoy existen contra la COVID-19 no han necesitado más que esta única proteína S, suministrada al organismo de una u otra forma, para producir una respuesta inmune eficaz incluso contra variantes mutadas en esa misma proteína S.

En comparación, el VIH es la tormenta perfecta de los virus. De hecho, es curioso –bueno, en realidad no– que la conspiranoia no se haya centrado tanto en el VIH como virus de diseño, porque bien podría parecerlo; todo lo contrario que el virus de la COVID-19, un torpe invento subóptimo de la naturaleza que sería un cero en un examen de diseño de armas biológicas. El 99% de los infectados de COVID-19 se curan; con el VIH, sin tratamiento, nadie sobrevive.

Existen sobre todo dos razones principales que convierten al VIH, recordando la famosa cita de Alien, en un feroz hijo de puta. Primero, ataca al sistema inmune, precisamente el encargado de combatir los virus. Recordemos una vez más que una vacuna no es un EPI, no es una barrera. En general, las vacunas no suelen impedir la infección (algunas sí lo hacen, pero no es la norma), sino que impiden la replicación del virus una vez que ha entrado en el organismo y se encargan de aniquilar las células infectadas. Pero todo esto lo hace el sistema inmune. Y lo que hace el VIH es precisamente atacar el sistema inmune, y no una cualquiera de sus piezas, sino un hub del que depende todo, su principal centro de inteligencia, las células T helper CD4+. Si uno quisiera diseñar un virus para hackear el sistema inmune, este sería sin duda el mejor objetivo.

Pero hay algo más, y es que el VIH es un retrovirus, segunda razón. Al contrario que el SARS-2 y otros virus de ARN, que utilizan este intermediario desechable solo para producir sus proteínas, los retrovirus copian su información genética a un ADN que se hace un hueco en los propios cromosomas de la célula, se integra y se queda a vivir allí. Una vez que el VIH ha entrado en el organismo, ya forma parte de uno mismo. Incluso con un sistema inmune competente, deshacerse de un virus integrado en el genoma es muy improbable. De hecho, entre un 5 y un 8% del genoma humano está formado por pedazos de ADN que originalmente eran retrovirus, que infectaron a nuestros ancestros incluso mucho antes de la aparición del linaje humano, y allí se quedaron. Pero si además el virus neutraliza el sistema inmune, no hay salida posible.

Por si esto fuera poco, el VIH tiene además otras armas que lo convierten en un auténtico Terminator, una perfecta máquina de matar. Su variabilidad genética es increíble. Pensemos que todos los virus mutan constantemente. Incluso en uno de mutación lenta como el SARS-2, un nuevo estudio calcula que entre todos los viriones (partículas virales) presentes en una sola persona infectada se encuentran todas las posibles sustituciones de cada una de las bases o nucleótidos del genoma del virus; dicho de otro modo, y frente a la idea popular equivocada de que hay por ahí cuatro o cinco variantes del virus, cada paciente lleva dentro de sí al menos 30.000 variantes distintas.

Pues bien, el SARS-2 es un virus relativamente invariable en comparación con los de la gripe. Y resulta que una sola persona infectada con el VIH lleva en su interior más variantes del virus de las que circulan por todo el mundo en todas las personas infectadas de gripe a lo largo de toda una temporada. A mayor variabilidad, mayor evasión del sistema inmune; el VIH es un artista del disfraz, el virus de las mil caras.

Y aún hay más: de todos los virus conocidos, la proteína Env del VIH, la que utiliza para infectar (a grandes rasgos equivalente a la S del coronavirus), es la que más azúcares lleva cubriendo su estructura proteica. El virus utiliza estos azúcares para camuflar sus antígenos y así escapar al reconocimiento de los anticuerpos generados por el sistema inmune.

En resumen, todo esto hace del VIH un virus casi invacunable. Pero ni siquiera todos los fracasos anteriores han servido para disuadir a los científicos de continuar en esta lucha. Los ensayos de vacunas prosiguen probando nuevas estrategias sofisticadas, combinando antígenos capaces de generar anticuerpos ampliamente neutralizantes o que puedan actuar contra los azúcares de la cubierta, o bien buscando activar las células T funcionales que puedan acabar con las infectadas. Periódicamente estos experimentos nos ofrecen noticias esperanzadoras, aunque también nuevos fracasos; el historial de promesas que quedaron en nada invita a la la prudencia. Los investigadores confían en que el nuevo impulso a las tecnologías de vacunas propiciado por la pandemia de COVID-19 ayudará también a acelerar el paso hacia aquello por lo cual los Rodríguez brindaban hasta la cirrosis, la vacuna del sida.

¿Pudo el coronavirus de la COVID-19 haber sido creado por los humanos? 2. Las pruebas genéticas (y II)

(Continúa de ayer)

Tampoco hay que invocar ningún oscuro experimento para explicar otra de las peculiaridades del virus, que en concreto se refiere al PRRA. Ayer dejé caer un concepto, la fase de lectura. Cuando tenemos una secuencia genética, por ejemplo CCTCGGCGGGCA, lo que hace la maquinaria celular para traducirla a una proteína es dividirla en tripletes, grupos de 3 bases: CCT CGG CGG GCA. Según el código genético, cada uno de estos tripletes o codones se traduce en un aminoácido, y así CCT = prolina (P), CGG = arginina (R), GCA = alanina (A). Si se introduce una base de más en algún lugar, por ejemplo CCT A CGG CGG GCA, cambia la estructura de los tripletes, que ahora quedarían así: CCT ACG GCG GGC A, y por lo tanto cambiaría la traducción a aminoácidos, que ahora ya no sería PRRA, sino PTAG, siendo T treonina y G glicina; cambia la proteína resultante.

Ocurre que el código genético es degenerado (este es el término que se utiliza): hay 64 codones posibles, pero solo 20 aminoácidos, por lo que varios codones distintos pueden traducirse a un mismo aminoácido; por ejemplo, la arginina (R) puede venir codificada por seis codones diferentes: CGA, CGC, CGT, CGG, AGA y AGG. Pero no todos los seres vivos utilizan con la misma frecuencia cualquiera de estos codones para codificar la arginina; algunas especies usan preferentemente alguno de ellos, mientras que otras suelen emplear otros distintos.

Un modelo impreso en 3D de la proteína Spike del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Dominio público.

Un modelo impreso en 3D de la proteína Spike del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Dominio público.

Pues bien, a este respecto, el argumento de los defensores del virus manipulado es este: el uso del codón CGG para codificar arginina, que se encuentra dos veces en el PRRA, es “desconocido entre los betacoronavirus”, decía el artículo del controvertido periodista –no científico, como dicen por ahí voces mal informadas– Nicholas Wade que cité recientemente. Por lo tanto, dicen, esto demuestra que ha sido introducido deliberadamente. Y añaden, además, que esto prueba que el virus fue creado utilizando células humanas o ratones humanizados (ratones transgénicos que poseen el receptor ACE2 humano), dado que el CGG sí es de uso habitual en los humanos.

Pero una vez más, estamos ante un intento de retorcer la realidad para que diga lo que nos apetezca. En primer lugar, decir que el CGG es “desconocido” entre los betacoronavirus es… ¿cómo decirlo? Ah, sí: mentira. Está presente en todos los coronavirus, siempre con frecuencias bajas, entre el 2 y el 7%.

Y por cierto, ¿alguien se ha dado cuenta de lo sospechosamente extraño que resulta que el gen de la proteína S del SARS-2 acumule más de la quinta parte de todos los codones de arginina AGG del genoma del virus? O ya puestos, ¿que el uso del codón CGG esté absolutamente disparado respecto a todos los demás coronavirus humanos en el gen de la proteína de membrana del coronavirus del resfriado OC43? ¿O lo mismo para el codón UCA en el coronavirus del resfriado 229E? ¿O que el codón de terminación del gen de la nucleoproteína del MERS sea diferente al de todos los demás coronavirus humanos? ¿O que el gen E del 229E sea el único de todos los coronavirus humanos que utiliza el codón CAC para histidina? Todo esto es rigurosamente cierto. Pero nada de ello es real. Son solo despistes, disfrazados de jerga técnica.

Hay que decir que el CGG es generalmente poco habitual en los virus, y hay al menos una posible razón para ello. Hablábamos ayer de los receptores TLR, que reconocen patrones de patogenia en los antígenos. Resulta que el CGG se une al TLR9, lo cual quiere decir que ese triplete es una señal de alarma para el sistema inmune, así que es normal que los virus tiendan a no utilizarlo. Pero el CGG no es más “desconocido” en el SARS-2 que en otros coronavirus o betacoronavirus, en todos los cuales es más “desconocido” (frecuencia relativa en el SARS-2 del 0,2) que en los humanos (1,21), pero también que en los perros (0,48), gatos (1,19), cerdos (1,94), caballos (1,08), vacas (1,32) y, cómo no, murciélagos (1,18).

Como ya se puede sospechar de esto último, afirmar que el uso del CGG en el SARS-2 revela una adaptación a los humanos es una pura pamplina. La idea de que los coronavirus tienden a utilizar los mismos codones que sus hospedadores fue la que en un primer momento de la pandemia hizo saltar el bulo de que las serpientes eran los probables huéspedes intermedios del SARS-2, porque los autores de un estudio habían encontrado que estos animales eran los que tenían un uso de codones más parecido al del SARS-2.

Hipótesis gratuita, y pronto refutada: un estudio posterior de investigadores de la Universidad de Michigan, que comparó el uso de codones del SARS-2, el SARS-1 y el MERS con más 10.000 especies animales, determinó que no hay ninguna relación entre el uso de codones de un virus y de su especie hospedadora, por lo que la aparición de un codón más frecuente en humanos y raro en los virus no indica absolutamente nada sobre la especie en la que ha evolucionado o a la que infecta dicho virus.

Es más: si, otra vez, ese torpe diseñador de virus, que se ha preocupado de utilizar un sistema seamless para no dejar huellas en el genoma, en cambio se hubiese equivocado garrafalmente al poner ahí un codón que no debería estar, resulta que el virus tenía otra idea. Porque si ese codón erróneo supuestamente introducido por un humano le restara eficacia al virus, este se habría encargado de eliminarlo a lo largo de su año y medio de evolución en millones y millones de seres humanos. Pero resulta que no lo ha hecho: según Andersen, el primer codón de arginina se conserva en el 99,87% de los genomas virales secuenciados, y el segundo en el 99,84%. Así que, sí, hay una razón para que esos codones de arginina estén ahí, y es que el propio virus los ha elegido.

Todavía hay dos argumentos más en contra de la posibilidad de que el virus se haya forzado a adaptarse a la especie humana a través de pases en cultivos celulares o de la infección de ratones ACE2-humanizados. Primero, el RBD del SARS-2 tiene una O-glicosilación (azúcar unido al átomo de oxígeno de los aminoácidos serina o treonina) que está implicada en su infectividad porque dificulta el reconocimiento del sitio por parte del sistema inmune. Como explica el ingeniero de virus Christian Stevens, de la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Mount Sinai de Nueva York, es imposible que esta modificación aparezca sin la presión selectiva de un sistema inmune humano competente. Es decir, que ha surgido en la adaptación del virus a los humanos en un organismo completo; no ha podido aparecer en un cultivo celular ni en un ratón humanizado. Por lo tanto, o el WIV hizo experimentos infectando a humanos con el virus, o es que simplemente los humanos se infectaron de forma natural.

Segundo, como también cita Stevens, el virólogo computacional Trevor Bedford, del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y la Universidad de Washington, se ha ocupado de estudiar cómo se ha producido la evolución del virus y qué tipo de mutaciones han aparecido en él. Para ello se compara el número de mutaciones que no tienen ningún efecto –no cambian el aminoácido codificado– con las que sí lo tienen. Las mutaciones se producen al azar; pero mientras que las segundas tenderán a fijarse en el genoma del virus o a desaparecer en función de que aporten una ventaja o lo contrario, en cambio las primeras –llamadas mutaciones silenciosas o sinónimas– se acumulan a una tasa constante, ya que no tienen efecto alguno sobre la funcionalidad del virus.

Así, las mutaciones sinónimas sirven como línea de base para saber cómo se ha producido la evolución del virus: si los cambios no sinónimos son mucho mayores, se habla de selección darwiniana; el virus ha tenido que introducir muchas variaciones en sus proteínas para adaptarse. Esto ocurriría si al virus se le fuerza deliberadamente a infectar a una nueva especie, mediante cultivos celulares o infección de animales humanizados. Por el contrario, si los cambios no sinónimos son pocos, se habla de selección purificadora; el virus ya estaba bien adaptado a su hospedador, y lo más probable es que cualquier cambio lo empeore.

Según el análisis de Bedford, comparando el SARS-2 con los virus relacionados y con su ancestro más probable calculado computacionalmente, el 14,3% de las mutaciones del nuevo virus son no sinónimas. En el caso del RaTG13 –recordemos, un coronavirus de murciélago que es el virus más próximo al SARS-2, y que las teorías conspirativas proponen como el virus a partir del cual se creó el SARS-2–, el porcentaje de mutaciones no sinónimas es del 14,2%. Conclusión: tanto el RaTG13 como el SARS-2 han seguido el mismo camino evolutivo de selección purificadora. Por lo tanto, no se forzó la adaptación del SARS-2 a una nueva especie; el virus ya estaba bien adaptado a infectar a los humanos en la naturaleza.

Aquí terminamos. Resumiendo todo lo contado ayer y hoy, no, no existe nada en el virus que sugiera una manipulación. No hay nada incompatible con un origen natural, como el de absolutamente todos los virus que antes han infectado a la humanidad. Quien pretenda defender lo contrario deberá presentar alguna prueba concluyente. Pero estas no se encuentran en el propio genoma del virus. Con las pruebas genéticas en la mano, afirmar que el coronavirus SARS-CoV-2 ha sido artificialmente creado/modificado en el laboratorio es pseudociencia, y quienes lo afirman deben saber que están dando crédito a la pseudociencia.

Finalmente, y al revisar todo lo anterior para corregir alguna errata, me he quedado con una extraña sensación: dejando fuera toda la perorata técnica, que espero al menos resulte de interés a quien quiera saber algo más de biología básica, me parece ahora que es un esfuerzo casi excesivo para explicar, simplemente, que lo normal es normal. Que un eclipse no es el aviso del fin del mundo, sino solo algo similar a cuando alguien se pone delante de la tele y no nos deja ver. Que esa mancha en la foto es un curioso efecto óptico, y no el fantasma del inquilino anterior que murió después de hacer la ouija. En fin, Ockham; cultura científica, nivel Bachillerato.

Hoy no sabemos si la primera persona que contrajo el virus lo hizo en una granja, en una cueva o en un laboratorio. Quizá nunca lo sepamos. Quienes sí hemos trabajado en laboratorios sabemos que son lugares casi como cualquier otro. Que hay personas muy pulcras y cuidadosas con su trabajo, y otras que son un poquito cerdas. Que hay tubos al fondo del congelador de -80 que ya ni se sabe qué son, porque la etiqueta ya no se ve y quien las puso ahí terminó la tesis y se marchó a la Universidad de Michigan, y al final alguien las acaba tirando de cualquier modo porque necesita el espacio. Que vuelves un día del cuarto caliente al laboratorio con el Geiger encendido y empieza a pitar cuando lo pones en el bench, porque alguien derramó fósforo y no se dio cuenta, o no se acordó de limpiarlo y no dijo nada para evitar una bronca.

¿Alguien pudo contaminarse trabajando con una muestra, o se deshizo de ella inadecuadamente? Quién sabe. Estas cosas pasan, porque el trabajo en un laboratorio real no es como en las películas, sino como cualquier otro trabajo de la vida real.

Y en la vida real, nos guste o no, lo supiéramos o no, la naturaleza está llena de virus y produce virus nuevos constantemente. Es lo que tiene la evolución. O la vida en general.

La ciencia se acerca cada vez más a los embriones de laboratorio

En plena pandemia, el panorama no es el más propicio para que se abran paso hasta los medios otros avances científicos no relacionados con la crisis que nos ha cambiado la vida. Pero mientras, la ciencia sigue. En algunos casos surgen hallazgos que perdurarán entre los grandes hitos científicos del año. Y cuando coinciden en el tiempo varios estudios que alcanzan metas importantes en paralelo hacia un mismo terreno inexplorado, es algo más: es un síntoma de que un campo científico está llegando a su madurez productiva. Es como cuando los cerezos del Jerte estallan en flor todos a la vez; es la anticipación de que meses después habrá una cosecha abundante.

El campo en cuestión es el del desarrollo embrionario del ser humano. Dominar este conocimiento significa saber cómo y por qué se producen errores en la fertilización, la implantación y el crecimiento del embrión; errores que no solo pueden resultar en infertilidad, abortos espontáneos o enfermedades genéticas graves o letales (como las llamadas enfermedades raras), sino también en alteraciones capaces de afectar a la salud de las personas a lo largo de toda su vida. Y obviamente, saber qué es lo que funciona mal es el camino para lograr evitarlo. Otra línea en la cual estas investigaciones son esenciales es para comprobar la seguridad de los fármacos en los embriones en gestación, lo que evitaría casos trágicos como los provocados por la talidomida, que causaba malformaciones en los fetos.

El problema con la investigación del desarrollo embrionario es que se mueve en un terreno éticamente muy delicado. Necesitamos esa ciencia, pero debemos encontrar el modo de obtenerla sin quebrantar ciertas barreras éticas mayoritariamente aceptadas. Que, sean cuales sean, en cualquier caso nunca serán aceptables para todos los sectores de la sociedad. Por ejemplo, la Iglesia católica se opone a la fertilización in vitro por varias razones, una de ellas que el procedimiento genera embriones que van a congelarse para después, en muchos casos, acabar destruyéndose.

Algunos de estos embriones, previa donación voluntaria, se destinan a la investigación, y es difícil pensar en algún campo de avances en la salud humana que no se haya beneficiado de estas investigaciones, del cáncer a las enfermedades neurodegenerativas, de los trasplantes a las vacunas contra múltiples enfermedades infecciosas, incluyendo la COVID-19 (para la cual se han empleado también líneas celulares inmortalizadas de uso común en los laboratorios, obtenidas hace décadas originalmente a partir de células embrionarias). Pero por motivos religiosos, algunos países ponen trabas a la investigación con células embrionarias.

El estándar ético internacional recomienda no dejar progresar los embriones más allá de los 14 días, cuando empieza a producirse la gastrulación. Sin embargo, para muchos investigadores este límite es excesivamente corto, ya que impide estudiar infinidad de procesos clave del desarrollo embrionario. En mayo se espera una actualización por parte de la Sociedad Internacional de Investigación en Células Madre. No olvidemos que estos 14 días suponen un límite enormemente más restrictivo que el de varias semanas que en muchos países se aplica a la interrupción voluntaria del embarazo.

Como posible futura alternativa al uso de células de origen embrionario, en las últimas décadas ha progresado la obtención de células madre a partir de células adultas –no de personas adultas, que no necesariamente es lo mismo–, normalmente células de la piel (de forma más general, células somáticas). Se trata de desprogramarlas para devolverlas a su estado pluripotencial; algo así como borrar toda la memoria de un ordenador para restaurar la configuración de fábrica y obtener de nuevo un ordenador virgen.

Los sectores que se oponen al uso de células embrionarias aplaudieron el desarrollo de este tipo de células, cuyo nombre completo es células madre pluripotentes inducidas (iPSC), basándose en dos ideas: que suponen una alternativa al uso de embriones y que en todo caso no pueden obtenerse a partir de ellas verdaderos embriones viables.

Solo que esto no es exactamente así. Con respecto a lo primero, y al menos en el estado actual de la ciencia, debe aclararse que las iPSC son más bien una vía adicional que alternativa. Y se entiende fácilmente con un ejemplo sencillo: si uno pretende fabricar una cerveza a imitación de la Mahou, se necesita constantemente consumir mucha Mahou para determinar hasta qué punto lo que uno está fabricando se parece, desde su composición química hasta sus propiedades al paladar.

Y en cuanto a lo segundo, llegamos ahora a lo nuevo. La semana pasada, la revista Nature publicaba dos estudios, dirigidos respectivamente por la Universidad de Texas y la Universidad Monash de Australia, en los que se describe la obtención de algo muy parecido a blastocistos, o embriones tempranos, a partir de iPSC humanas.

Blastoides obtenidos por los investigadores de la Universidad Monash. Imagen de Monash University.

Blastoides obtenidos por los investigadores de la Universidad Monash. Imagen de Monash University.

Unos breves antecedentes: esas iPSC, las células desprogramadas, pueden entonces reprogramarse de nuevo para obtener, por ejemplo, células de músculo, de hígado o de cerebro. Pero si se alcanza una desprogramación aún mayor, es posible obtener células capaces de originar cualquier tipo de tejido, tal como lo hacen las embrionarias. Llevado esto al extremo, a partir de esas iPSC tal vez podrían llegar a obtenerse todos los tejidos de un organismo, y por tanto ese organismo completo. Esto supondría convertir las iPSC en un verdadero embrión.

Anteriormente se había logrado en ratones obtener blastoides, estructuras muy parecidas a los blastocistos pero que no llegan a poder generar embriones viables. Pero si los ratones sirven en el laboratorio como versiones simplificadas de los humanos, en muchos casos la diferencia de complejidad entre ellos y nosotros es tan grande que es muy complicado saltar ese abismo.

En la investigación con células humanas, hasta ahora se había conseguido generar alguna de las capas embrionarias (los distintos tipos de células del embrión más temprano que luego darán lugar a distintos sistemas del organismo), o estructuras completas cada vez más parecidas a embriones. En 2017, investigadores de la Universidad de Michigan obtuvieron modelos pseudoembrionarios de la fase posterior a la implantación en el útero, empleando tanto iPSC como células embrionarias. Dos años después el mismo grupo presentó un procedimiento mejorado que generaba estructuras un poco más parecidas a los embriones reales.

En 2020 un estudio en Nature codirigido por el español Alfonso Martínez-Arias, de la Universidad de Cambridge, describió el uso de células madre embrionarias humanas para obtener gastruloides, estructuras que simulan los procesos que tienen lugar en los embriones humanos a partir de las tres semanas de gestación. Conviene aclarar que estos gastruloides (al igual que los pseudoembriones de Michigan) no son embriones viables: desarrollan ciertos componentes primitivos de tejido cardiaco y nervioso, pero no pueden generar un organismo completo ni un cerebro. En el laboratorio estos gastruloides se forman solo en 72 horas, y no sobreviven más de cuatro días.

Estos estudios anteriores conseguían reproducir ciertas características de fases algo más avanzadas del desarrollo embrionario, en la gastrulación y la implantación. Pero la mayor caja negra de estos procesos se encuentra en las etapas anteriores, las más iniciales, desde la fecundación a la formación del blastocisto. Esto es lo que aportan los dos nuevos estudios: a partir de iPSC obtenidas de células de la piel (el estudio australiano, por cierto dirigido por el argentino José María Polo) o empleando tanto iPSC de la piel como células embrionarias (el de Texas), los investigadores han obtenido el modelo más completo hasta ahora en fase más temprana del desarrollo embrionario humano, equivalente a la primera semana de gestación, antes de la implantación en el útero.

Pero al comienzo hablaba de una explosión de este campo científico, y es que los dos estudios publicados ahora en Nature no son los únicos: también este mes, otros dos grupos (uno y dos) han colgado resultados similares en el servidor de prepublicaciones bioRxiv. Estos estudios aún están a la espera de revisión y publicación, pero dan idea de cómo numerosos equipos de investigadores están conquistando hitos similares que ponen ahora el listón del progreso actual de la ciencia en la obtención de blastoides humanos.

Como en los casos anteriores, tampoco en estos estudios se obtienen embriones viables capaces de originar un ser humano completo. Pero aquí viene la aclaración que conviene tener en cuenta: cuanto más se asemejen estos blastoides a los blastocistos reales, más provechosa será la ciencia que pueda obtenerse de ellos, y por tanto el objetivo de los investigadores es lograr lo más parecido a un embrión. Si los blastoides no son blastocistos, no es porque se actúe sobre ellos para impedirlo, sino simplemente porque aún no se conoce lo suficiente qué les falta para serlo. Dicho de otro modo, el hecho de que estos blastoides no sean embriones no es algo deliberado, sino un defecto; una barrera científica que aún no se ha superado.

Aquí es donde se entra en un terreno ético espinoso: frente a la visión simplista (poco informada) de los sectores de inspiración religiosa, que condenan el uso de células embrionarias y aplauden el de las iPSC, en cambio el verdadero escollo ético no se encuentra en el origen de estas células, sino en su destino. Los nuevos estudios ofrecen los modelos más tempranos y completos hasta ahora del desarrollo embrionario, pero aún tienen limitaciones: la eficiencia de su obtención es muy baja, y los blastoides poseen algunos tipos celulares que no se corresponden con los de un blastocisto. Sin embargo, estos defectos van a ir limándose con futuras investigaciones, y es probable que en algún momento futuro se logre obtener embriones viables a partir de células madre, sin importar si son embrionarias o iPSC.

Esto no quiere decir que el objetivo de los investigadores sea obtener embriones viables en el laboratorio; quiere decir que intentan obtener algo lo más parecido posible para progresar en el conocimiento científico y obtener el máximo rendimiento de su aplicación a la salud humana. Y que, en ese camino, es posible que en algún momento un blastoide y un blastocisto sean prácticamente indistinguibles.

Y será entonces cuando haya que resolver este difícil dilema: no avanzar ni un paso más allá de lo que permitan los estándares éticos mayoritariamente aceptados, pero ni un paso menos de lo que permita exprimir toda esa ciencia para conseguir el mayor beneficio de la humanidad.

Hoy puede parecernos casi imposible que toda la sociedad llegue a un acuerdo sobre dónde está ese límite. Pero, en realidad, ya hemos pasado antes por todo esto: durante siglos el examen interno de los cadáveres humanos se consideraba inmoral. Es bien conocido que también hubo objeciones en sus inicios (y todavía hoy por parte de ciertas confesiones religiosas) a los trasplantes de órganos y las transfusiones de sangre, pero quizá no tanto que lo mismo sucedió con la anestesia: cuando esta comenzó a utilizarse en las operaciones quirúrgicas a mediados del siglo XIX, hubo oposición por motivos religiosos. El presidente de la Asociación Dental de EEUU, William Henry Atkinson, escribió: ¡Ojalá no existiera la anestesia! Pienso que a los hombres no se les debería privar de pasar por lo que Dios les ha destinado a soportar!“.

Otro tanto ocurrió con las vacunas: cuando a comienzos del siglo XVIII comenzó a variolizarse a la población de Boston –un procedimiento anterior a la vacunación–, la mentalidad puritana de Nueva Inglaterra condenó el procedimiento como una interferencia en la voluntad de Dios de decidir quién debía enfermar o morir.

Es más: tampoco la investigación sobre el desarrollo embrionario es la única que en el futuro próximo va a desafiar nuestros límites éticos. Otro campo de investigación en pleno crecimiento es el de los organoides, minúsculas simulaciones de órganos reales obtenidas a partir de células madre. Los progresos son cada vez más impresionantes: este mes, investigadores de la Universidad de Utrecht (Países Bajos) han descrito en la revista Cell Stem Cell la creación de organoides de glándulas lacrimales, y han conseguido literalmente hacer que lloren.

Quizá este caso no parezca conflictivo. Pero cuando se trata de organoides cerebrales, minicerebros del tamaño de la punta de un bolígrafo, las cosas cambian: según el investigador Thomas Hartung, que trabaja en estas tecnologías, la actividad neuronal de estos minicerebros equivale a “una forma primitiva de pensamiento”. Por el momento se trata de algo puramente mecánico. Pero ¿en qué momento dejaría de serlo para convertirse en algo más? Aunque estas sean fronteras científicas aún lejanas, si en algún momento hemos de llegar a ellas, convendría hacerlo con nuestros deberes hechos como sociedad.

Las vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna neutralizan la variante británica del coronavirus

Entre las aproximadamente 200 vacunas en distintas fases de desarrollo, pruebas o aprobación contra la COVID-19, se encuentran representadas todas las tecnologías actualmente disponibles, pero podemos trazar una línea de separación entre dos grandes tipos: las que utilizan el virus (atenuado o inactivado para que no cause enfermedad) y las que no. Estas últimas emplean solo una pequeña parte de él, normalmente fabricada en el laboratorio, y combinada con otros elementos para conseguir que el sistema inmune monte una defensa eficaz contra esa parte del virus.

Exceptuando algunas de las chinas (Sinovac y Sinopharm), las vacunas de las que oímos hablar en estos días son todas de esta segunda clase, y todas ellas utilizan la misma parte del virus, la proteína Spike (S) con la que el SARS-CoV-2 se ancla a la célula. Todas utilizan la proteína S completa: Pfizer-BioNTech, Moderna, Oxford-AstraZeneza, Janssen/Johnson & Johnson, Novavax, la china de CanSino y la rusa Sputnik V (léase “uve” de vacuna, no “cinco”), por citar aquellas de las que más se habla. Una opción alternativa es emplear solo un fragmento de S responsable de la unión a la célula, llamado RBD (siglas de Dominio de Unión al Receptor). Pfizer y BioNTech tienen una segunda vacuna de este tipo en pruebas.

Por otra parte, estas vacunas difieren también en cómo introducen esa proteína o fragmento de proteína en el organismo. Las de Pfizer-BioNTech y Moderna lo hacen insertando en las células las instrucciones genéticas (ARN) para que ellas mismas fabriquen esas proteínas, mientras que las de Oxford-AstraZeneca, Janssen/Johnson & Johnson, CanSino y la Sputnik V incorporan la proteína a un virus inofensivo, y la de Novavax utiliza únicamente la propia proteína.

Vacuna de Pfizer-BioNTech contra la COVID-19. Imagen de U.S. Secretary of Defense / Wikipedia.

Vacuna de Pfizer-BioNTech contra la COVID-19. Imagen de U.S. Secretary of Defense / Wikipedia.

Entre todas estas opciones, a priori no hay una mejor ni peor; todas son válidas y todas pueden servir. Son los ensayos clínicos los que determinan en la práctica cuáles de ellas muestran un mejor comportamiento, máxima eficacia con mínimos efectos adversos. Las vacunas de virus completo atenuado o inactivado representan la primera generación, una tecnología ya casi con cien años de historia y de eficacia muy contrastada; muchas de las vacunas que solemos ponernos son de este tipo. Las vacunas recombinantes (las que emplean proteínas individuales o virus inofensivos como vehículos) empezaron a desarrollarse a partir de los años 80 y ya incluyen algunas muy extendidas por todo el mundo. Las últimas en llegar han sido las de ARN, creadas a finales del siglo pasado por la bioquímica húngara Katalin Karikó y el inmunólogo estadounidense Drew Weissman –ganadores del próximo Nobel, si es que aún queda algo de justicia en el mundo– y que solo ahora han comenzado a administrarse de forma masiva.

Pero de todo lo anterior se entiende que unas sí pueden estar mejor preparadas que otras para continuar siendo eficaces si el virus cambia. Las nuevas variantes (no “cepas”) surgidas en Reino Unido, Brasil o Sudáfrica tienen cambios en la proteína S, especialmente en el RBD. Algunas de estas mutaciones pueden modificar la conformación de la proteína de tal modo que los anticuerpos neutralizantes y los linfocitos producidos por el sistema inmune –ya sea por infección previa o por vacunación– contra la variante original no puedan reconocer estas conformaciones distintas, y por lo tanto la nueva variante escape a la inmunidad ya creada. Y por lo tanto, que la nueva variante infecte a una persona vacunada o que ya pasó la enfermedad.

Así, cuantos más antígenos diferentes pueda presentar la vacuna al sistema inmune, más difícil será que el virus pueda evadirse si cambia alguno de sus componentes: las vacunas de virus completo tienen más posibilidades de servir contra variantes distintas que aquellas que solo utilizan la proteína S completa, y estas a su vez más que las que solo emplean el fragmento RBD.

Pero en la práctica, la única manera de saber si las vacunas funcionan contra nuevas variantes del virus es comprobarlo. Cuando surgió la nueva variante británica se encendieron las alarmas, ya que en principio no podía asegurarse que las vacunas disponibles continuaran siendo válidas. Ahora tenemos la confirmación de que al menos las de Pfizer-BioNTech y Moderna, las más utilizadas hasta ahora en Europa y EEUU, funcionan también contra esta nueva variante, aunque quizá su eficacia sea algo menor.

En un estudio aún sin publicar, los investigadores de Moderna han recogido muestras de sangre de ocho pacientes y 24 monos inoculados con las dos dosis de la vacuna estadounidense, y las han expuesto a partículas virales construidas artificialmente con diferentes versiones de la proteína S, incluyendo las presentes en las variantes británica y sudafricana del virus. Los resultados indican que el suero de los vacunados tiene la misma capacidad neutralizante contra la variante británica que contra la original. En el caso de la sudafricana, la neutralización originada por la vacuna se reduce a una quinta o una décima parte, pero según los autores esto todavía ofrece una neutralización significativa contra esta variante.

Por su parte, en un estudio publicado en Science, investigadores de BioNTech y Pfizer han construido también partículas virales artificiales con la versión de la proteína S de la variante británica del virus y han analizado la capacidad de neutralización del suero de 40 personas inmunizadas con la vacuna de estas dos compañías. “Los sueros inmunes mostraban una neutralización ligeramente reducida pero generalmente preservada en su mayoría“, escriben los autores, concluyendo que según sus datos el linaje B.1.1.7 [la variante británica] no escapará a la protección mediada por [la vacuna de Pfizer-BioNTech] BNT162b2“.

En otro estudio aún sin publicar, investigadores de la Universidad Rockefeller de Nueva York, los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU (NIH) y Caltech han analizado la sangre de 20 personas que han recibido las dos dosis de la vacuna de Moderna o de la de Pfizer-BioNTech. Aunque encontraron que algunos de los anticuerpos producidos por estas personas pierden eficacia contra las nuevas variantes del virus, en algunos casos de forma drástica, en cambio observaron que en general los sueros mantienen una buena capacidad neutralizante contra dichas variantes, lo que atribuyen al hecho de que la sangre de las personas vacunadas contiene distintos anticuerpos, algunos de los cuales continúan siendo válidos.

Una advertencia final: todo lo anterior son estudios de laboratorio, que aún deberán confirmarse en el mundo real. Pero conviene subrayar que incluso si las nuevas variantes surgidas hasta ahora aún pueden contenerse con las vacunas actuales, surgirán otras que no; esto es casi inevitable, ya que los virus están sometidos a la selección natural tanto como cualquier otro ser vivo en la naturaleza (en este caso, su naturaleza somos nosotros). Por tanto, a medida que nuestras vacunas les impidan sobrevivir y reproducirse, estaremos favoreciendo que prosperen los mutantes capaces de escapar a nuestro control. Estos encontrarán su particular paraíso sobre todo en las personas inmunodeprimidas o aquellas que desarrollen menos inmunidad.

Sin embargo, esto no debería suponer un gran obstáculo para el futuro control de la pandemia. En especial, las plataformas de ARN como las de Moderna y BioNTech permiten modificar el diseño de las vacunas con enorme rapidez para atajar las nuevas variantes. Es una carrera de humanos contra virus. En Alicia a través del espejo, decía la Reina Roja que en su mundo era necesario correr mucho para quedarse en el mismo sitio. En biología evolutiva esta idea se ha utilizado durante décadas para explicar cómo las especies deben evolucionar para sobrevivir en un entorno cambiante en competición con otras especies. El caso de los virus no es diferente. Pero una vez que estamos en esa carrera de la Reina Roja, todo irá bien mientras continuemos corriendo al mismo ritmo que el virus.

Por qué conviene moderar las esperanzas en los antivirales como la plitidepsina de PharmaMar

En este momento hay en torno a medio millar de fármacos en desarrollo o pruebas contra la COVID-19. Son tantos que es difícil llevar la cuenta: una de las webs que trata de seguir el rastro a estas investigaciones enumera un total de 478 compuestos, 391 de ellos ya en ensayos clínicos, mientras que otra eleva la cifra a 663. La lista incluye medicamentos de todo tipo, desde los anticuerpos destinados a bloquear la infección, o los antivirales que tratan de inhibir el desarrollo del virus, hasta los que intentan paliar la catástrofe provocada en el organismo, pasando por algunos compuestos más exóticos.

Esta semana hemos tenido novedades sobre un viejo conocido, la plitidepsina (nombre comercial Aplidin) de la española PharmaMar. Esta compañía, originalmente una filial de la gallega Zeltia que después absorbió a su matriz, se dedica desde 1986 a la búsqueda de compuestos químicos de origen marino que puedan mostrar algún beneficio terapéutico contra ciertas enfermedades, sobre todo cáncer y alzhéimer. La idea tiene su precedente más ilustre y conocido en el descubrimiento de los primeros antibióticos, compuestos antibacterianos producidos por los hongos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En concreto, la plitidepsina se describió por primera vez en 1996 como un compuesto (dehidrodidemnina B, DDB) aislado de la ascidia Aplidium albicans, un tipo de tunicado de las aguas de Baleares. Los primeros estudios mostraron que tenía actividad citostática, es decir, inhibición de la proliferación celular, lo que sugería un posible uso como quimioterapia contra el cáncer. Los ensayos en ratones descubrieron que los tumores se reducían en un 70-90% y que se duplicaba la longevidad de los animales.

Desde entonces, la plitidepsina ha recorrido un largo y accidentado camino orientado a su aprobación como quimioterapéutico antitumoral. En 2017 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) denegó su uso para el tratamiento del mieloma múltiple por considerar que sus riesgos superaban al beneficio obtenido. PharmaMar recurrió el dictamen, pero este fue ratificado por el organismo europeo en 2018. Una vez más, la compañía apeló, y en 2020 el Tribunal de Justicia de la UE anuló la decisión de la EMA, con lo que la solicitud de aprobación vuelve a estar encima de la mesa. En Australia la plitidepsina se autorizó en 2019 como tratamiento de último recurso contra el mieloma múltiple, en combinación con el antiinflamatorio dexametasona.

La entrada de la plitidepsina en la arena de la lucha contra el coronavirus de la COVID-19 se basa en el hecho de que los virus son parásitos obligados de las células, a las cuales hackean piezas de su maquinaria para reproducirse. Por lo tanto, bloqueando esas piezas se consigue impedir la multiplicación del virus. Así, en realidad el compuesto no actúa contra el propio virus, sino contra la célula infectada. El hecho de que los quimioterapéuticos actúen sobre partes esenciales de la maquinaria celular, sin poder distinguir entre células enfermas y sanas, es el origen de los típicos efectos secundarios de la quimioterapia antitumoral como la caída del pelo, ya que se impide también la proliferación de las células necesarias para mantener el crecimiento activo de los tejidos sanos.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Pero naturalmente, no todos los quimioterapéuticos tienen por qué servir como antivirales; es necesario encontrar aquellos que actúen de forma precisa sobre partes de la célula que un virus necesita para replicarse. En 2020 y con la crisis del coronavirus, un equipo de más de un centenar de investigadores, dirigido por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí de Nueva York y el Instituto Pasteur de Francia, elaboró un gran mapa de las interacciones entre las proteínas del coronavirus SARS-CoV-2 y las proteínas de las células humanas. De este modo, sabiendo qué piezas de la maquinaria celular son las que el virus secuestra, podía buscarse en el arsenal de fármacos ya disponibles para encontrar compuestos que inhiban esas piezas de la célula.

En este estudio, los científicos identificaron 332 de esas interacciones, que incluían 66 proteínas celulares humanas contra las cuales existían 69 posibles fármacos, 29 de ellos aprobados en EEUU. Algunos de esos compuestos tenían algo en común: bloquean la traducción del ARN a proteínas, es decir, la fabricación de proteínas a partir de las instrucciones genéticas, ya sean de la propia célula o de un virus que la infecta. Los investigadores probaron 47 de esos fármacos, encontrando actividad antiviral contra el virus de la cóvid en cultivos celulares para varios de ellos, sobre todo dos llamados zotatafina y ternatina-4, ambos inhibidores de la traducción.

Aquí es donde entra la plitidepsina: el compuesto de PharmaMar también es un inhibidor de la traducción; actúa en la célula inhibiendo una proteína llamada eEF1A, o factor eucariótico de elongación de la traducción 1 alfa, una de esas piezas que intervienen en la traducción del ARN a proteínas. Por lo tanto, bloqueando la síntesis de proteínas en la célula infectada, se impide que se fabriquen nuevas partículas virales.

Y por fin, llegamos a lo nuevo. Los investigadores de la UCSF, el Monte Sinaí y el Pasteur han probado la plitidepsina de PharmaMar como posible antiviral contra la cóvid en cultivos celulares y en dos modelos de ratones modificados para ser susceptibles al virus (los ratones normales no lo son). Y los resultados son muy alentadores: en cultivos de células humanas, la plitidepsina es 27,5 veces más potente que el remdesivir, el único antiviral aprobado contra la cóvid, y con baja toxicidad. En células de mono es 9 veces más potente que la ternatina-4 y 87,5 veces más que la zotatafina, los dos compuestos que los autores del estudio habían seleccionado como los más prometedores contra la cóvid. En los ratones, el fármaco consigue frenar la replicación del virus en los pulmones hasta un 99%, un efecto similar al observado con el remdesivir.

Nuestros resultados indican que la plitidepsina es un candidato terapéutico prometedor contra la COVID-19“, escriben los científicos en el estudio, publicado en Science. Los resultados sugieren además que la plitidepsina podría emplearse en combinación con el remdesivir para potenciar el efecto antiviral, o incluso con la dexametasona para paliar la catástrofe inflamatoria del organismo.

Aunque el estudio solo incluye resultados in vitro y preclínicos (en animales), la plitidepsina ha completado ya también un ensayo clínico con humanos en fase I/II. Aún no se han publicado los resultados, pero los investigadores apuntan que son positivos y que la toxicidad es baja. Actualmente PharmaMar está tramitando la autorización para un ensayo en fase II/III, la definitiva que debería determinar si este compuesto puede ser un tratamiento eficaz.

Un argumento a favor de los antivirales como la plitidepsina es que, en caso de actuar, lo harían contra cualquiera de las variantes del coronavirus que están circulando, ya que lo hacen sobre las proteínas de la célula y no sobre las del virus, que pueden cambiar ligeramente con mutaciones como las originadas en Reino Unido o Sudáfrica.

Ahora bien, y dicho todo lo anterior, toca hablar de los contras. El primero es el más evidente: el cementerio de los fármacos olvidados está lleno de compuestos que fueron enormemente prometedores en ensayos in vitro y con animales, pero que fracasaron en humanos, ya sea porque se revelaron ineficaces o porque su toxicidad los hizo inutilizables. Hay esperanzas de que este no sea el caso de la plitidepsina, según lo que sugieren los investigadores y la propia PharmaMar, pero habrá que esperar a los resultados de los ensayos clínicos.

Pero en realidad, esta no es la principal pega de la plitidepsina. La principal es que, si lo que el público espera es un fármaco que pueda administrarse a las personas hospitalizadas en riesgo de muerte por cóvid para que superen la enfermedad y se recuperen, la plitidepsina no va a servir para esto.

Traigo de nuevo aquí una frase que ya cité anteriormente, de la inmunóloga del Instituto Salk Janelle Ayres: “Los antivirales probablemente serán eficaces para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos leves de COVID-19 […] Pero para los pacientes que desarrollan enfermedad grave o crítica, y que requieren hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no cuadra con lo que se necesita en la primera línea, donde médicos y pacientes pelean por la vida“.

Los antivirales como la plitidepsina actúan en los primeros días de la infección, cuando el virus se está replicando activamente en el sistema respiratorio. En estos primeros días los pacientes son asintomáticos y ni siquiera saben que están infectados, o bien aún tienen síntomas leves, por lo que no están hospitalizados. Por lo tanto, la plitidepsina estaría orientada a la atención primaria, no la hospitalaria. El problema es que no es oral, sino inyectable, algo que dificulta su uso en la atención primaria; no es una pastilla que pueda recetarse a los pacientes externos para que la tomen en casa. Y teniendo en cuenta que solo uno de cada cien enfermos de cóvid muere, pero a priori es difícil saber cuál de ellos morirá, ¿qué pacientes de esos cien deberían recibir el tratamiento? ¿Los que pertenecen a grupos de riesgo? Como tristemente sabemos, también fallecen personas jóvenes y sin patologías previas.

En cuanto a los pacientes graves, los que ya están hospitalizados y luchan por su vida, un antiviral como la plitidepsina no les va a ayudar; lo que necesitan las personas en ese estado son fármacos no contra el virus, que ya ha terminado su ataque, sino dirigidos a salvar el cuerpo de la catástrofe orgánica que el virus ha provocado. Aquí es donde los antiinflamatorios como la dexametasona pueden ser eficaces. En estos casos no se trata de combatir la infección, sino de sobrevivir a los efectos de la infección. En lo que se refiere a salvar vidas, el principal objetivo en la lucha contra la cóvid, por desgracia aún falta mucho por avanzar.

Ideas muy extendidas sobre el coronavirus, pero incorrectas (4): por qué la desinfección hace más daño que bien

En lo referente a la prevención del contagio del coronavirus, hoy vengo a insistir en que es muy importante distinguir entre higiene y desinfección, por un lado, y por otro entre manos y superficies/objetos, ya que parece haber algo de confusión: el lavado concienzudo de las manos con agua y jabón ha sido una recomendación esencial de las autoridades sanitarias desde el comienzo de la pandemia, y hoy continúa siéndolo. El contacto directo de una persona a otra a través de las manos –contaminadas con gotitas, moco o saliva– es una vía de contagio, y probablemente es menos frecuente desde que nos lavamos más las manos y usamos mascarillas.

En cuanto a los desinfectantes de manos, ante todo debemos tener en cuenta que no es necesario (ni conveniente, por la razón que veremos más abajo) buscar productos raros o sofisticados que tratan de venderse como más eficaces: como señalaba una revisión de estudios científicos publicada en mayo, “la mayoría de los desinfectantes de manos más efectivos son formulaciones basadas en alcohol, que contienen 62-95% de alcohol”.

Segundo, es importante recordar que estos geles NO sustituyen al lavado de manos: como recordaba la misma revisión, los geles hidroalcohólicos “son menos efectivos cuando las manos están visiblemente sucias o manchadas, y no sirven contra ciertos tipos de patógenos” (las investigaciones han mostrado que el agua y el jabón son más eficaces que los geles hidroalcohólicos contra patógenos como Cryptosporidium, Clostridium difficile y norovirus), por lo que estos productos deben reservarse “como alternativa para cuando el agua y el jabón no estén disponibles”.

En cuanto a los objetos y superficies, y como ya conté aquí, los estudios científicos no han encontrado hasta ahora ni una presencia relevante del virus activo ni casos documentados en que los objetos, o fómites, estén actuando como vía relevante de transmisión; de existir, es muy minoritaria. Añadido a lo que ya expliqué anteriormente, una nueva carta publicada en The Lancet por científicos alemanes y austriacos ha revisado los estudios publicados hasta la fecha sobre esta cuestión, confirmando que “las cargas virales fueron realmente muy bajas en superficies en estrecha y permanente proximidad con personas que están expulsando el virus” y que, por lo tanto, las superficies y objetos representan una “probabilidad baja de propagación del virus”.

Desinfección. Imagen de pxfuel.

Desinfección. Imagen de pxfuel.

Pero el artículo de estos investigadores subraya otro aspecto esencial que deben tener en cuenta quienes desinfectan solo por si acaso, porque daño no hace, y es que daño sí hace. Como escriben los autores de la carta, la desinfección regular de superficies conduce a “una reducción en la diversidad del microbioma y a un aumento en la diversidad de genes de resistencia. La exposición permanente de las bacterias a concentraciones subinhibidoras de algunos agentes biocidas utilizados para la desinfección de superficies puede causar una fuerte respuesta celular adaptativa, resultando en una tolerancia estable a los agentes biocidas y, en algunos casos, en nuevas resistencias a antibióticos”.

Por ello, los investigadores recomiendan la desinfección de superficies “solo cuando hay evidencias de que una superficie está contaminada con una cantidad suficiente de virus infectivo y hay probabilidad de que contribuya a la transmisión del virus, y no puede controlarse con otras medidas, como la limpieza o el lavado a mano de la superficie”.

Hoy nuestro quebradero de cabeza es un virus, pero no debemos olvidar que la comunidad científica viene advirtiendo desde hace años de la gran amenaza infecciosa del siglo XXI: las bacterias multirresistentes. Con una frecuencia demasiado elevada, pero generalmente ignorada por el público y más aún en estos tiempos de pandemia, están surgiendo cepas de bacterias resistentes a casi todos los antibióticos conocidos, incluso a los que se reservan como último recurso.

Como me contaba recientemente la microbióloga Manal Mohammed, de la Universidad de Westminster, “la diseminación global de bacterias resistentes a antibióticos representa una gran amenaza a la salud pública. Ha emergido resistencia a fármacos que representan la última línea de defensa contra algunas infecciones bacterianas graves, lo que indica que el mundo está al borde de una era post-antibióticos”. Mohammed recordaba también que la pandemia agravará este problema, ya que la mayoría de los pacientes de coronavirus están recibiendo tratamiento de antibióticos contra las infecciones bacterianas secundarias: “La COVID-19 está acelerando la amenaza de la resistencia a los antimicrobianos”.

La previsión de esta experta, en línea con lo advertido por organismos como la Organización Mundial de la Salud, es escalofriante: “Se espera que para 2050 diez millones de personas podrían morir cada año por infecciones bacterianas resistentes a antibióticos”.

La explicación de todo esto reside en que los entornos a nuestro alrededor, e incluso en nosotros mismos, son ecosistemas microbianos. Y como en todo ecosistema, la desaparición de una parte de su población hace que otra pueda expandirse y colonizar el nicho vacío. La esterilización de los espacios a nuestro alrededor es solo una ilusión: recuerdo un estudio de hace unos años en el que investigadores de EEUU quisieron analizar las comunidades microbianas en los baños de una universidad. Para ello, comenzaron de cero, limpiando concienzudamente los baños con grandes cantidades de lejía. Lo que descubrieron fue que solo una hora después de la desinfección, las bacterias habían proliferado hasta adueñarse de nuevo de todos y cada uno de los rincones.

Cuando esterilizamos, las primeras bacterias que desaparecen son las más sensibles a estos agentes. Así, las más resistentes comienzan a proliferar y a ocupar los espacios, de modo que la esterilización solo ha servido para tener espacios cada vez más poblados por bacterias más resistentes. Los expertos vienen advirtiendo de la dañina proliferación de productos antimicrobianos de consumo para uso en los hogares, como jabones o limpiadores antibacterianos, o incluso bayetas o tablas de cocina. Todos estos productos no aportan nada, ya que normalmente en los hogares no estamos expuestos a concentraciones apreciables de microbios peligrosos mientras se mantenga el equilibrio de estos ecosistemas. En cambio, cuando eliminamos los inofensivos, damos espacio libre a los peligrosos. A esto se añade que los productos desinfectantes pueden estimular el intercambio de ADN entre las bacterias, un mecanismo que en muchos casos es responsable de extender la resistencia entre las comunidades microbianas.

En resumen, en los espacios normales de nuestra vida normal, lo aconsejable es simplemente una higiene normal, incluso en tiempos de pandemia. La desinfección y la esterilización allí donde no son necesarias y no aportan ningún beneficio solo van a servir para dejar un legado que lamentaremos durante generaciones, cuando nuestros antibióticos sean del todo inútiles.

La inmunología revela pistas clave sobre la gravedad de la COVID-19

Suele sorprenderme que a nadie parezca sorprenderle la existencia de los anticuerpos. Piénsenlo un momento: toda proteína que se produce en el cuerpo lleva sus instrucciones de fabricación previamente escritas en el genoma, que hemos heredado de nuestros padres, y ellos de los suyos. Y sin embargo, llega un virus nuevo que antes no existía, como el SARS-CoV-2 de la COVID-19, y el organismo es capaz de fabricar unas proteínas, los anticuerpos, ajustadas a la forma de las proteínas del virus, los antígenos, como esas protecciones de espuma van recortadas alrededor del objeto que protegen. Incluso si algún día descubriéramos microbios en Venus y pudieran infectarnos, generaríamos anticuerpos contra los antígenos de Venus.

¿Cómo lo hacemos? ¿Cómo es posible que nuestros genes puedan fabricar anticuerpos adaptados a la forma de antígenos que antes ni siquiera existían, con los que jamás ningún humano se había topado?

Este fue un enigma que torturó a los inmunólogos durante años, hasta que en los 70 lo resolvió el japonés Susumu Tonegawa. Y personalmente, fue la casi increíble solución la que me llevó a elegir la inmunología como especialidad de doctorado. Todos decían que el XXI sería el siglo del cerebro, y de hecho lo es; el encuentro entre neurociencias y computación aún nos reservará sorpresas alucinantes en las próximas décadas (por cierto, después de recibir el Nobel, Susumu se dedicó al cerebro). Muchos querían desentrañar los secretos del cáncer, la eterna lacra. Otros elegían la biotecnología vegetal por sus grandes posibilidades de desarrollo industrial.

Pero en cuanto a mí, no solo la respuesta a esa pregunta era la mayor maravilla de la naturaleza, sino que además la inmunología me parecía la cosa más importante del mundo. Porque es precisamente lo que nos protege del mundo.

Esta es la respuesta: en los linfocitos B, las células que producen los anticuerpos, los genes encargados de fabricar estas proteínas se reorganizan entre sí al azar, como cuando se utilizan las mismas piezas de Lego para hacer construcciones diferentes (esto se llama recombinación somática). En cada célula individual el resultado es distinto, y por ello cada célula produce un anticuerpo único, con una forma distinta. La consecuencia es que nuestro cuerpo está patrullado en todo momento por millones de células B preparadas para producir millones de anticuerpos distintos contra cualquier cosa, el polen de arizónica, la peste negra, el SARS-CoV-2, el antígeno venusiano o nada en particular.

Esto lo llevamos de fábrica; esas células ya existen previamente. Cuando el antígeno en cuestión nos invade, llega un momento en que casualmente se produce el encuentro entre él y su anticuerpo, y eso activa a la célula B correspondiente para multiplicarse y comenzar a inundar el torrente sanguíneo con millones y millones y millones de copias de esos anticuerpos concretos. La otra parte de la respuesta inmune adaptativa, los linfocitos T, utiliza también un mecanismo similar para colocar un receptor en su membrana que también reconoce los antígenos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En estos tiempos se ha confirmado que, en efecto, la inmunología es la cosa más importante del mundo: en ella confiamos para que nos saque de esta, gracias a las vacunas. Y como inmunólogo, aunque ya no ejerciente, me llena de orgullo y satisfacción, como decía aquel, que sean mis colegas, y no Bruce Willis ni Will Smith, quienes vayan a salvar el mundo.

En los últimos meses han sido tan intensos los estudios inmunológicos sobre la COVID-19 que incluso han llegado a desvelar nuevos secretos sobre cómo funciona el sistema inmune. Una de las grandes incógnitas es cómo pararlo para que no sobreactúe; entre los inmunólogos suele decirse que la mitad del sistema inmune sirve para frenar a la otra mitad, ya que demasiada respuesta puede ser peor que ninguna respuesta.

Como ya he contado aquí, en muchos de los pacientes más graves de cóvid –sucede también con otras infecciones– lo que les mata no es el virus, sino la reacción exagerada de su cuerpo contra el virus. El sistema inmune sobreactúa y sume al organismo en un grave estado de inflamación generalizada sin que sus mecanismos de control puedan impedirlo (se llama Síndrome de Liberación de Citoquinas o tormenta de citoquinas, o, de forma más general, Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica; esto incluye una complicación de la cóvid que ocurre de forma rara en niños). Y los enfermos mueren del éxito de su propia respuesta inmune.

Un nuevo estudio ha encontrado el porqué, o al menos uno de los más importantes porqués, aunque el cómo detenerlo llevará más tiempo. Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh, el centro médico Cedars-Sinai de Los Ángeles y la Universidad Martin Luther de Alemania ha descubierto que la proteína Spike del SARS-CoV-2, la que el virus utiliza como llave para entrar en las células (y su principal antígeno; los test de anticuerpos detectan anticuerpos contra Spike, y los test de antígenos utilizan anticuerpos contra Spike para detectar si la persona tiene esa Spike, lo que revela la presencia del virus), tiene un trocito similar a un conocido superantígeno presente en algunas bacterias.

Un superantígeno es lo que su nombre indica: un antígeno capaz de provocar una superrespuesta. Y esa superrespuesta es mala; sume al cuerpo en esa vorágine inflamatoria que puede resultar fatal. En este caso, los científicos han encontrado en la proteína Spike una parte de estructura y secuencia muy similares a la enterotoxina B del estafilococo, un conocido superantígeno, y que no está presente en otros coronavirus parecidos como el del SARS original.

Este superantígeno se une directamente –este “directamente” es importante, porque es lo que hace a un antígeno “súper”– a los receptores de las células T mencionados arriba de forma no específica, provocando una estimulación de céluas que no están destinadas a responder contra ese patógeno, pero cuya sobreactivación lleva a la hiperinflamación. En bacterias, ese superantígeno produce el llamado Síndrome de Shock Tóxico (SST), una enfermedad que se hizo popular porque en algunos casos venía provocada por tampones demasiado absorbentes que se utilizaban durante demasiado tiempo; las bacterias crecían en los tampones y provocaban la enfermedad.

Los investigadores han comprobado también que, en las personas con cóvid grave y síntomas de hiperinflamación, ese presunto superantígeno efectivamente está funcionando como tal: en estos pacientes se ha encontrado una abundancia de células T con un repertorio concreto de receptores en sus membranas que revela una activación por el superantígeno.

Esta no es ni mucho menos la única pista que la inmunología está aportando en la lucha contra la pandemia. En los últimos meses se han publicado numerosos estudios que revelan cómo el sistema inmune responde a la infección del coronavirus, y cómo las personas con un determinado perfil inmunológico pueden tener mayor riesgo de padecer enfermedad grave. En particular, dos estudios recientes han encontrado que hasta un 14% de los pacientes graves –una minoría, pero importante– tiene una avería en su sistema de interferón I.

Los interferones son nuestros principales antivirales naturales, moléculas que produce nuestro propio organismo en respuesta a una infección viral para luchar contra el virus. Los humanos tenemos más de veinte, clasificados en tres tipos, I, II y III. En concreto, los investigadores han descubierto que ese grupo de pacientes tiene, o bien un defecto genético innato que afecta al funcionamiento de su interferón de tipo I, o bien anticuerpos que bloquean su interferón de tipo I.

Tener anticuerpos contra componentes de nuestro propio organismo es raro, pero no excepcional. En condiciones normales, nuestro sistema inmune sabe distinguir entre lo que es nuestro y lo que no: produce anticuerpos y células T contra los antígenos extraños, pero aprende a tolerar nuestras propias proteínas; por eso es clave la compatibilidad en los trasplantes, para que el organismo no rechace el órgano nuevo como algo ajeno. Sin embargo, a veces esa regulación no funciona bien y el sistema nos ataca a nosotros mismos, provocando enfermedades autoinmunes como el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y otras. En el caso de ese grupo de pacientes de cóvid, se ha observado que producen anticuerpos contra su interferón de tipo I. En condiciones normales, probablemente esto no les produce ningún trastorno, pero les dificulta luchar contra el virus en caso de infección.

En la práctica, todos estos hallazgos aportan pistas que pueden ayudar a enfocar los tratamientos para salvar vidas. Dado que para los virus no existe una bala mágica como los antibióticos contra las bacterias, los tratamientos deben ser mucho más específicos, no ya dependiendo del virus concreto, sino de cómo afecta a cada perfil de paciente. Los pacientes con un defecto de interferón de tipo I podrían recibir una suplementación terapéutica de este antiviral que les falta; los que producen anticuerpos contra este interferón podrían beneficiarse de un tratamiento con interferón de otro tipo o con reactivos que bloqueen su autoanticuerpos. Y en general, saber qué perfiles inmunológicos son los más propensos a desarrollar una respuesta dañina puede informar a los médicos sobre qué tipo de inmunomoduladores utilizar en cada caso: esteroides, bloqueantes de la tormenta de citoquinas, inmunoglobulina intravenosa (que contiene anticuerpos contra el superantígeno del estafilococo)…

No, por desgracia, el antiviral único y milagroso que aparece en las películas (a veces erróneamente llamado antídoto) no existe en la realidad, y es dudoso que vaya a existir alguna vez. De todos los antivirales que ya se conocen y que se emplean contra distintos virus, no hay ninguno de eficacia equiparable a la de un antibiótico contra las bacterias. Los virus son bichos extremadamente duros de pelar; por algo son los organismos (sí, en mi opinión son seres vivos) más abundantes de la Tierra. Y por ello la clave para luchar contra ellos no está tanto en ellos como en nosotros, en aprender a domar nuestro propio sistema inmune para que luche contra el virus sin matarnos en la batalla.

Por qué el Nobel no ha premiado al español Francis Mojica

Hace dos años escribí aquí un artículo titulado “Por qué el Nobel para Mojica es mucho más complicado de lo que parece“. Breves antecedentes: el microbiólogo español Francis Mojica descubrió un mecanismo molecular en bacterias que posteriormente dos investigadoras, la estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier, convirtieron en la herramienta más útil que hoy existe para reescribir y modificar genes. Este sistema, hoy con distintas variedades pero llamado genéricamente CRISPR, es una plataforma tecnológica de uso común en infinidad de laboratorios. Y aunque sus potenciales aplicaciones en la curación de enfermedades aún no han despegado, su utilidad en investigación ha sido tan sobradamente demostrada que desde hace años se rifaba un Nobel. Ahora, por fin la rifa se ha resuelto. Premiando a Charpentier y Doudna, y dejando fuera a Mojica.

Francisco JM Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Francisco JM Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Pero aunque todos lamentemos enormemente esta oportunidad perdida para la promoción de la ciencia española, que no ve un Nobel desde 1906 (sí, después estuvo Severo Ochoa, pero era un investigador de nacionalidad estadounidense que había desarrollado todo su trabajo en EEUU), conviene volver sobre lo que ya conté en su día para contener los arrebatos de indignación y de calimerismo; sí, es cierto que a un científico que trabaja en la Universidad de Alicante le resulta infinitamente más difícil ser reconocido con un Nobel (o incluso, ya puestos, publicar en Nature o Science) que al mismo científico si trabaja en Harvard o en el MIT. Pero este caso, insisto, era complicado.

La razón de esta complicación es que son muchos los nombres implicados en haber hecho de CRISPR lo que es hoy. Mojica descubrió el sistema original y lo nombró, y creo que no puede haber discusión sobre su primicia absoluta en este sentido. Pero después el francés Gilles Vergnaud ahondó en la explicación sobre su significado, el argentino Luciano Marraffini demostró por primera vez su funcionamiento, Charpentier y Doudna lo convirtieron en una herramienta utilizable, y el chino-estadounidense Feng Zhang lo adaptó para su uso en células eucariotas (no bacterianas). Y aún hay otros nombres cuya intervención ha sido esencial para el desarrollo de CRISPR, sumando en total hasta más de una docena.

Pero las normas de los Nobel establecen que cada premio solo puede repartirse entre un máximo de tres investigadores, porque los reconocimientos científicos más prestigiosos del mundo continúan en pleno siglo XXI anclados en la idea anacrónica del “¡eureka!” y del científico solitario y excéntrico, recluido en su laboratorio con la sola compañía de algún asistente que le friegue los cacharros, preferiblemente si es jorobado y algo friki como el Igor de El jovencito Frankenstein.

Así pues, y aunque el premio para CRISPR se cantaba desde hace años, existían serias dudas sobre quiénes serían los tres elegidos, y es de suponer que largos debates habrán precedido a la concesión del Nobel de Química 2020 para Charpentier y Doudna. Por supuesto que las dos investigadoras merecían el premio como primeras candidatas. El problema era añadir un tercer nombre dejando fuera al resto.

Personalmente, mi apuesta estaba entre Mojica y Zhang. La contribución del segundo fue fundamental para el desarrollo del sistema, pero el trabajo de Mojica fue la semilla de la cual surgió todo lo demás. Y premiar un hallazgo sin reconocer a su descubridor original no solo es injusto, sino que además es una decisión contraria al espíritu que los Nobel dicen defender y al criterio que normalmente aplican, aunque históricamente han sido muchas las injusticias que se han cometido.

Un caso que viene a la mente es el de Fleming, Chain y Florey. Los dos últimos fueron quienes aislaron la penicilina, la produjeron y la convirtieron en un producto utilizable y accesible para toda la humanidad. Pero el Nobel de 1945 no olvidó a Fleming, el descubridor original de la actividad de la sustancia pero que no fue capaz de aislarla, sacarle partido ni usarla de forma efectiva, y que llegó a abandonar esta línea de trabajo. Es más, el Nobel para los tres científicos en este caso dejó fuera a otros colaboradores de Florey y Chain (la mayoría mujeres, por cierto) cuya participación fue esencial, y que tal vez habrían merecido el premio más que Fleming. En este sentido, la contribución y la visión de Mojica al hallazgo de CRISPR ha sido enormemente más decisiva que la de Fleming al descubrimiento de la penicilina que popularmente se le atribuye.

Parece posible que en el caso que nos ocupa el jurado haya decidido no cometer un agravio contra alguien en particular, aunque para ello hubiera que agraviar a varios en general. Por mi parte, guardaba una esperanza que difícilmente va a materializarse. Los premios de Química y Medicina (que incluye Fisiología) los fallan instituciones distintas, respectivamente la Real Academia de Ciencias y el Instituto Karolinska, y cada una actúa bajo su propio criterio. Estas dos categorías solapan en muchos casos; en Medicina no solo se han premiado avances médicos, sino también muchos descubrimientos de ciencia básica.

Un claro ejemplo es la estructura del ADN que le valió el premio a Watson, Crick y Wilkins (no fue de Química, sino de Medicina), pero hay otros ejemplos, como el Nobel de 1958 a Joshua Lederberg por descubrir un mecanismo de intercambio de material genético en bacterias, o el de 1978 a Arber, Nathans y Smith por el hallazgo de las enzimas de restricción, un mecanismo de las bacterias que después se convirtió en una herramienta fundamental para la investigación (un caso muy análogo al de CRISPR).

Así, habría sido posible que CRISPR hubiera podido motivar dos Nobel en las dos categorías respectivas de Química y Medicina, uno para los pioneros que descubrieron un sistema de defensa nuevo y revolucionario en bacterias (eso es originalmente CRISPR), quizá para Mojica, Vergnaud y Marraffini, y otro para los que a partir de él desarrollaron el sistema, Charpentier, Doudna y Zhang.

Claro que esto hubiera seguido dejando fuera al lituano Virginijus Siksnys, que llegó a los mismos resultados que Charpentier y Doudna, aunque tardó un poco más en publicarlos. Y es que, en el fondo, el problema continúa siendo el mismo: en la era de la ciencia internacional, colaborativa y multidisciplinar, el formato de los Nobel ha quedado claramente obsoleto.

Y sobre si Mojica habría completado la terna si en lugar de trabajar en Alicante lo hubiese hecho en Oxford, en el Cambridge de este lado del Atlántico o en el Cambridge del otro lado del Atlántico, podríamos discutir. Pero ya serviría de poco.

Si hay vida en Venus, quizá no sea tan alienígena

Si los autores del reciente hallazgo sobre un nuevo y posible indicio de vida en Venus logran confirmar su descubrimiento –es decir, verificar la señal en otras longitudes de onda para comprobar que es real y no un artefacto del procesamiento de los datos–, sería de esperar que en adelante nuestro planeta vecino suba puestos en la consideración de quienes aprueban las misiones espaciales, para poder enviar algo a aquella atmósfera cuanto antes, algo que sea capaz de sacarnos de dudas antes de que no nos queden uñas que mordernos.

El administrador de la NASA ya ha dicho que es hora de priorizar Venus, y se espera que esta agencia apruebe al menos una de dos misiones ya propuestas antes del descubrimiento. Nuestra ESA tiene también un par de propuestas pendientes para enviar sondas a Venus, mientras que Rusia e India tienen misiones ya en desarrollo. Incluso alguna empresa privada podría entrar en el juego: de inmediato tras el anuncio de la detección del gas fosfano en Venus, Breakthrough Initiatives, el proyecto fundado en 2015 por el magnate ruso-israelí Yuri Milner y centrado en la búsqueda de vida alienígena, anunció la puesta en marcha de un amplio estudio multidisciplinar destinado a indagar en la posible existencia de vida en Venus y a analizar las posibilidades de enviar una sonda que solvente la incógnita.

Pero en cualquier caso, deberemos esperar. Curiosamente y dado que el anuncio del fosfano ha pillado a las agencias espaciales con el paso cambiado, más centradas en Marte, asteroides y el Sistema Solar Exterior, quien podría llegar primero a Venus es un actor insospechado: la misión india Shukrayaan-1, un orbitador que observará la atmósfera y la superficie de Venus, tiene su lanzamiento previsto para 2023, aunque no sería raro que se retrasara. La Venera-D rusa no se lanzará antes de 2026, y las misiones propuestas por la NASA y la ESA difícilmente estarán preparadas antes de finales de esta década o comienzos de la próxima.

Para entonces, es muy probable que ya se hayan hallado nuevos indicios, a favor o en contra de la presencia de vida. Al contrario de lo que siempre hemos visto en cine y televisión, viene tendiendo a ser algo improbable que la confirmación de la vida alienígena llegue con un ovni aterrizando en el jardín de la Casa Blanca o fundiendo la torre Eiffel con un rayo; más bien será algo como esto, sospechas de vida microbiana en otros mundos del vecindario solar, analizadas paso a paso, de forma muy dilatada a lo largo del tiempo, y lo peor será que tal vez nos cueste mucho llegar a dar el último paso, el de la prueba irrefutable.

¿Hay vida entre las nubes de Venus? Imagen de NASA/JPL (David Seal).

¿Hay vida entre las nubes de Venus? Imagen de NASA/JPL (David Seal).

Más aún cuando ni siquiera está del todo claro a qué podremos llamar “vida alienígena”. En cuanto a “vida”, y como ya conté aquí, no existe una definición científica formal universalmente aceptada. Y no existe porque, si existiera, probablemente sería errónea. Según me decía recientemente con ocasión de un reportaje para otro medio el astrofísico Charley Lineweaver, un escéptico de la vida alienígena inteligente de quien ya he hablado aquí en alguna ocasión, hasta tal punto no nos aclaramos que ni siquiera los biólogos nos ponemos de acuerdo sobre si los virus, los organismos más abundantes de la Tierra, están vivos o no (yo opino que sí, pero esa es otra historia).

Y en cuanto a “alienígena”, si algún día llegamos a confirmar la presencia de microbios en otro mundo del Sistema Solar, ¿serán realmente alienígenas? Es decir, ¿podremos estar seguros de que su origen es independiente del de la vida terrestre? A propósito del mismo reportaje mencionado, el astrobiólogo español Alfonso Dávila, que investiga en el centro Ames de la NASA, me subrayaba algo ya conocido: durante la infancia del Sistema Solar, hubo un tráfico pesado de rocas entre los diferentes planetas; cientos de miles de rocas terrestres se estrellaron en Marte, y millones en Venus, según Dávila. Estos asteroides podrían haber transportado microbios de un lugar a otro, por lo que, incluso si se confirma la vida venusiana, tal vez aquellos organismos y nosotros procedamos de un mismo antepasado común.

Lo cual abre las apuestas: si llega a encontrarse algo vivo por ahí fuera, ¿serán parientes nuestros o no? Lo malo es que quizá no lleguemos a poder estar seguros; incluso si su biología básica se parece a la nuestra, con un ácido nucleico (ADN o ARN) que codifique la producción de proteínas, no necesariamente significaría que somos parientes, ya que en muchos casos la evolución sigue caminos comunes de forma separada (se llama evolución convergente).

Tradicionalmente se ha propuesto como posible prueba de orígenes separados de la vida el hecho de que, mientras que ciertos bloques básicos de la vida –aminoácidos de las proteínas o azúcares del ADN y ARN– pueden adoptar dos conformaciones que son imágenes en el espejo una de la otra, a la derecha (dextrógiros) o a la izquierda (levógiros), en los seres terrestres los aminoácidos son levógiros y los azúcares dextrógiros; dado que no hay una razón biológica para esta exclusividad, se suponía que fue una elección casual al principio de los tiempos, y que si se encontraran seres en otro mundo cercano con la misma quiralidad (así se llama esta propiedad) que la terrestre, probablemente estaríamos ante un origen común. Pero hoy sabemos que quizá tampoco esto sea necesariamente así, ya que la quiralidad predominante en los seres vivos podría no ser algo elegido al azar, sino que podría venir marcada por el distinto efecto de los rayos cósmicos sobre cada una de estas dos conformaciones. Dicho de otro modo: la radiación que barre el espacio podría determinar una misma quiralidad homogénea en bichos que nacen en planetas distintos a partir de orígenes totalmente independientes.

Lo cierto es que la pregunta de si posibles microbios venusianos y nosotros procedemos del mismo antepasado común es de enorme trascendencia: si la respuesta es sí, seguiríamos como antes; no sabríamos si la vida podría haber surgido en otros lugares. Si la respuesta es no, entonces podríamos tener la casi seguridad de que la vida debe de ser algo muy común en todo el universo, allí donde se dan las condiciones adecuadas.

Lo cual nos lleva a la pregunta: con las condiciones infernales de Venus, ¿es posible que la vida haya surgido allí? Vaya por delante que realmente aún no sabemos cómo nació la vida aquí, en la Tierra. Pero hay escenarios probables. Y todos ellos tienen algo en común: necesitan agua líquida a temperaturas moderadas –no los actuales 400 grados en la superficie de Venus– y en un pequeño entorno local donde pueda acumularse una alta concentración de moléculas biogénicas, aquellas que reaccionarán para producir alguna entidad autorreplicativa, con una fuente de energía disponible y una fuente de carbono.

Venus no ha sido siempre el infierno que es hoy. Suele decirse que Venus y la Tierra fueron planetas gemelos al comienzo de su historia (aunque la antigua existencia de océanos allí aún es motivo de debate). Y mientras que aquí fue la colonización de los mares por las cianobacterias la que logró reconducir el clima, la química atmosférica y la geodinámica para hacer de este mundo un lugar habitable, en cambio Venus fue el Anakin Skywalker del Sistema Solar, arrastrado hacia el lado oscuro a través de un catastrófico efecto invernadero que le hizo perder casi toda su agua y lo convirtió en el infierno actual.

Pero si en un principio las condiciones en ambos planetas no eran muy diferentes, esto significa que allí podrían haberse dado los mismos procesos que tuvieron lugar aquí y que dieron origen a la vida primigenia. O quizás, según lo dicho, la vida llegó a Venus desde la Tierra. Pero en cualquier caso, en momentos tempranos de la historia de los dos planetas, ambos podrían haber estado en situación parecida respecto a la presencia de algún tipo de microorganismo muy simple para nuestros cánones actuales de vida, muy sofisticado para lo que entonces era la química planetaria.

Sin embargo, el salto de aquellos posibles microbios acuáticos de la superficie de Venus a la presencia actual –si existe– de una comunidad biológica a decenas de kilómetros de altura, flotando en las nubes, no es inmediato. Hay científicos que en estos días se han mostrado muy escépticos. Pero tampoco es imposible. Aquí en la Tierra, sabemos que la vida es extraordinariamente resistente; ha colonizado la práctica totalidad de los hábitats terrestres. Incluyendo la atmósfera: varios estudios han demostrado la presencia de bacterias y hongos en la estratosfera terrestre, a decenas de kilómetros sobre el suelo.

Claro que esto no permite trazar una analogía directa con el caso de Venus. Algunos de los microbios encontrados en la estratosfera terrestre estaban en forma de esporas, fases latentes que ciertos microorganismos adoptan cuando las condiciones del entorno no les permiten crecer y multiplicarse. Es decir, son microbios transeúntes, dependientes de la superficie terrestre para volver a su estado activo. Estos no nos sirven, ya que en Venus cualquier posible organismo presente debería ser un habitante exclusivo de la atmósfera, puesto que no tiene tierra habitable a la que regresar.

También en nuestro planeta se han encontrado especies bacterianas que no se habían detectado antes en la superficie. Pero esto tampoco implica necesariamente que sean habitantes exclusivos de las alturas, evolucionados para nacer, crecer y morir en los aerosoles flotantes sin importarles si debajo existe una tierra habitable o no. Con todo, también es cierto que los moradores de la atmósfera venusiana tendrían algunas ventajas respecto a los de la estratosfera terrestre: a 55 kilómetros de altura sobre Venus, la temperatura y la presión son equivalentes a la Tierra a nivel del suelo; si bien también deberían enfrentarse a una química mucho más hostil, sin apenas agua y con nubes de ácido sulfúrico.

Pero aunque la posibilidad de comunidades microbianas totalmente autónomas en la atmósfera de Venus aún no convence a muchos científicos, la ubicuidad de la vida terrestre nos enseña que la vida, una vez presente, se abre camino. Venus no se convirtió en un infierno de la noche a la mañana. Y durante su lento tránsito de millones de años hacia el lado oscuro de la habitabilidad planetaria, quizá ciertos organismos mejor preparados para soportar una vida atmosférica pudieron sobrevivir y evolucionar hasta convertirse en moradores flotantes como los que imaginó Carl Sagan, comiendo minerales volantes y chupando las escasas gotitas de agua o el vapor de la atmósfera de Venus. Quién sabe. Al fin y al cabo, aún sabemos muy poco sobre eso que llamamos vida, sin saber realmente por qué lo llamamos vida.

Ya hay al menos tres indicios de posible vida microbiana en la atmósfera de Venus

Venus no es el gran olvidado de las misiones espaciales. O sí. Depende de a quién se pregunte. En 2017, un artículo en The Atlantic firmado por David Brown alegaba que la estrategia de la NASA de “seguir el agua” había arrumbado a nuestro vecino más cercano, porque no hay agua líquida en la superficie de Venus. Pero como reconocía el propio Brown, hay otras razones, y es que Venus es un infierno difícilmente explorable: temperatura en la superficie, más de 400 grados; presión atmosférica en la superficie, 100 atmósferas, más o menos la equivalente a 1.000 metros bajo el agua aquí en la Tierra.

Pero no, Venus no es un hueco en blanco en la historia de la exploración espacial. De hecho, fue el primer planeta visitado por sondas terrestres, sobrevolado por primera vez por la soviética Venera 1 en 1961, después por la estadounidense Mariner 2 al año siguiente, hollado (presuntamente) por la Venera 3 en el 66, y después por las 4, 5, 6, 7 y 8, las dos últimas con aterrizajes suaves; fotografiado en la superficie por la Venera 9, visitado por las Pioneer Venus de la NASA, etcétera, etcétera… Hay una buena cantidad de chatarra humana sobre la superficie de Venus; de hecho, más que en Marte.

Así vio (en imagen UV) Venus la sonda de la NASA Pioneer Venus en 1979. Imagen de NASA

Así vio (en imagen UV) Venus la sonda de la NASA Pioneer Venus en 1979. Imagen de NASA

Sin embargo, es cierto que nada ha aterrizado allí desde la soviética Vega 2 en 1984, ni penetrado en su atmósfera desde la estadounidense Magellan en 1994. Pero es que ningún aparato ha llegado a funcionar durante más de 127 minutos en aquel infierno. Y cuando los fondos para la exploración espacial no hacen sino disminuir cada vez más, los científicos tratan de sacar más ciencia por menos dinero, y Venus no es el destino más adecuado para esto.

Hubo un tiempo en que Venus era el gran candidato a albergar vida extraterrestre del tipo más deseado, la que piensa. Su tamaño similar a la Tierra y su gruesa atmósfera invitaban a pensar que podía ser una versión tropical de nuestro planeta. El hecho de que una densa capa de nubes ocultara a la vista los detalles de su superficie no hacía sino disparar las fantasías sobre una gran civilización venusiana. Todavía a mediados del siglo XX, autores de ciencia ficción como Ray Bradbury escribían sobre la vida en Venus.

Hasta que la ciencia vino a aguar la fiesta. Fue en los años 60 cuando las sondas espaciales revelaron que nada vivo puede existir en la superficie de Venus, puesto que no hay posibilidad alguna de bioquímica, moléculas biológicas, a 400 grados centígrados. Ningún “pero ¿y si…?”. Nada que podamos llamar vida, salvo que llamemos vida a otras cosas que no lo son.

Sin embargo, también la ciencia a veces abre una puerta cuando cierra otra. Y quedaba un resquicio: la atmósfera de Venus, allá arriba en las nubes. En una franja aproximada entre los 50 y 60 kilómetros de altura, el rango de temperaturas es similar al terrestre, la presión atmosférica es tolerable y la radiación es moderada.

Hace unos años, la NASA ideó un concepto de exploración tripulada de la atmósfera de Venus mediante dirigibles que flotarían en un justo punto dulce a 55 kilómetros de altura: 27 grados de temperatura, gravedad casi como la terrestre, y media atmósfera de presión, más o menos la de una montaña terrestre de 5.500 metros. El gran truco consistiría en que, dada la mayor densidad de la atmósfera de Venus por su gran cantidad de CO2, estos dirigibles simplemente tendrían que ir rellenos de aire, nuestro aire normal y respirable, para flotar libremente sobre las nubes venusianas como los globos de helio flotan en la Tierra.

Con todo, esta posible habitabilidad es relativa: la atmósfera de Venus es mayoritariamente CO2, casi nada de oxígeno, poco vapor de agua y, sobre todo, nubes de ácido sulfúrico, que dificultan bastante cualquier intento de diseñar una nave que pueda funcionar y perdurar allí. De existir vida en la atmósfera de Venus, tendría que ser anaerobia; sin aire. Pero en la Tierra sí existe vida anaerobia: sobre todo células simples, bacterias y arqueas, pero en los últimos años se han descubierto algunos microorganismos multicelulares que también viven sin aire.

En 1967, justo cuando se confirmaba que la superficie de Venus era inhabitable, el ínclito Carl Sagan y el biofísico Harold Morowitz publicaban en Nature una hipótesis de vida en la atmósfera venusiana: una vejiga flotante del tamaño de una pelota de ping pong, rellena de hidrógeno que fabricaría por fotosíntesis absorbiendo agua de la atmósfera, y que comería minerales volantes a través de su superficie inferior pegajosa.

La propuesta de Sagan y Morowitz era una pura especulación teórica, pero tenía un fundamento, pues por entonces ya se conocía el que era:

El primer indicio de vida en Venus: el absorbedor desconocido de UV

Hace más de un siglo, las observaciones de Venus en el espectro de luz ultravioleta, más allá de la luz visible, revelaron extrañas manchas oscuras. Algo estaba absorbiendo la mayor parte de la luz UV solar e incluso algo del violeta, lo que inspiró la propuesta de Sagan y Morowitz de que podría tratarse de organismos fotosintéticos, capaces de captar la energía del sol para fabricar moléculas orgánicas a partir del agua y el CO2.

El “absorbedor desconocido de UV” de la atmósfera de Venus ha sido objeto de muchos estudios. El año pasado, las observaciones de los telescopios y las sondas espaciales descubrieron además un patrón de cambios a largo plazo que se corresponde con variaciones en el clima venusiano. Se ha propuesto que ciertos compuestos de azufre presentes en la atmósfera venusiana podrían ser en parte responsables de esta absorción, pero la posible participación de microbios no se ha descartado.

Pero si este es el más antiguo signo de posible vida en Venus, no es el único. Las observaciones de las diversas sondas que han analizado la atmósfera venusiana han revelado:

El segundo indicio de vida en Venus: sulfuro de carbonilo

La presencia de distintos compuestos en la atmósfera de Venus puede explicarse por las reacciones químicas que tienen lugar allí de forma espontánea. Pero algunos investigadores han llamado la atención sobre el hecho de que varios de ellos no se encuentran en el equilibrio químico que se esperaría. En la Tierra, la causa de estos desequilibrios es la presencia de vida, desde los microbios a la actividad humana.

Uno de los compuestos más intrigantes en la atmósfera venusiana es el sulfuro de carbonilo, o COS. Esta molécula es el compuesto de azufre más abundante de forma natural en la atmósfera terrestre, y en nuestro planeta se considera un indicador de vida, ya que no es fácil producirlo de forma inorgánica. Una parte de nuestro COS proviene de la actividad industrial, pero otra procede de los océanos y los volcanes. Y aunque la presencia de COS en Venus no es ni mucho menos garantía de que exista allí algo vivo, un dato intrigante es que a este compuesto se le atribuye un posible papel en el origen de la vida terrestre, ya que actúa como catalizador para unir entre sí a los aminoácidos, las unidades que forman las proteínas.

Conviene tener en cuenta que hasta hace muy poco se pensaba que la antigua actividad volcánica en Venus se había extinguido mucho tiempo atrás. Pero después de algunas observaciones previas que sugerían lo contrario, en enero de este año se publicó un estudio según el cual algunas coladas de lava solo tienen unos pocos años de edad; aún hay volcanes activos allí. Y aunque esto quizá podría justificar la presencia del COS, en cambio los expertos no creen que sirva para explicar:

El tercer indicio de vida en Venus: fosfano

Llegamos así a lo nuevo y último, lo publicado esta semana: la presencia en la atmósfera venusiana de un compuesto, PH3, llamado trihidruro de fósforo, fosfano o fosfina (pero NO fosfatina, como ya se ha escrito por ahí). Como el COS, el fosfano no debería estar allí, ya que en la Tierra es un indicador de vida. Aquí se produce sobre todo por microbios anaerobios, y puede encontrarse en la descomposición de la materia orgánica y en los intestinos de algunos animales. Más que un signo de vida, es un signo de muerte, pero donde hay algo muerto antes hubo algo vivo. Pero a pesar de la enorme cantidad de fuentes de fosfano en la Tierra, su presencia en la atmósfera es solo residual, porque se oxida rápidamente.

Sin embargo, resulta que en Venus el fosfano es mil veces más abundante que en la Tierra.

Existen otras maneras de fabricar fosfano que no necesitan algo vivo. En Júpiter y Saturno se genera en el interior denso y caliente de estos gigantes gaseosos. También las tormentas eléctricas o los impactos de meteoritos pueden producirlo. Y el rozamiento entre las placas tectónicas, o las erupciones volcánicas. Pero Venus no es un planeta gaseoso como Júpiter y Saturno, sino rocoso, y ninguno de estos mecanismos explica la gran cantidad de fosfano. Los autores del nuevo estudio, dirigido por la astrónoma de la Universidad de Cardiff Jane Greaves, calcularon que se necesitaría una actividad volcánica 200 veces mayor que la terrestre para justificarlo. De hecho, examinaron una a una casi cien maneras distintas de producir fosfano que no requirieran la presencia de vida. Ninguna de ellas servía para explicar la presencia abundante y sostenida de un gas que debería desaparecer rápidamente.

¿Significa esto que ya puede darse casi por segura la presencia de vida en Venus? Aún no. Aunque el nuevo estudio es concienzudo y riguroso, los expertos han advertido de que la señal de fosfano es débil, y que harán falta nuevas observaciones en otras longitudes de onda para confirmar que no es un artefacto introducido en el procesamiento de los datos. Los investigadores esperaban haber abordado ya estos estudios, pero la COVID-19 los ha demorado.

Incluso si se confirma la presencia de fosfano y no existe otra manera imaginable de explicarla, aún puede existir una manera todavía no imaginable. A lo largo de la historia de la búsqueda de algo vivo fuera de la Tierra, todo lo que se creía que eran signos de vida ha resultado ser el producto de fenómenos naturales inorgánicos, algunos de ellos descubiertos por primera vez gracias a esas observaciones intrigantes. En este caso, podría ser que un proceso químico aún no descrito o una actividad geológica insospechada estuvieran produciendo el misterioso gas.

En cualquier caso, parece claro que, a partir de ahora, el fosfano venusiano va a atraer tanta atención como el metano de Marte, otro gas cuyo origen podría revelar la presencia de microbios. El Sistema Solar huele cada vez más a vida, aunque este olor sea tan nauseabundo como el del fosfano.