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Por qué vacunas como la de Pfizer-BioNTech son el futuro de la inmunidad

El anuncio de los primeros resultados de la fase 3 de la vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 de Pfizer y BioNTech, que habla de más de un 90% de eficacia, ha sido acogido con enorme optimismo. Por supuesto que aún son datos preliminares y que deberán pasar por el filtro de la publicación científica, pero hay al menos dos razones para creer que los resultados anunciados son legítimos.

Primera, ambas compañías han declarado que los datos fueron revisados por un panel de expertos independientes antes del anuncio, lo que ya aporta una primera revisión por pares. Y segunda, con todos los ojos del mundo pendientes de las vacunas del coronavirus, y aunque las startups biotecnológicas como BioNTech –la compañía alemana creadora de la vacuna– no siempre se distinguen por ceñirse a expectativas realistas sobre sus productos en desarrollo, en cambio parece poco razonable que una gran empresa cotizada en bolsa como Pfizer –desarrolladora de la vacuna– y que se juega tanto en esta operación se arriesgue a crear falsas esperanzas para luego ver desplomarse sus valores (aunque algunos de sus directivos ya han hecho caja con el subidón bursátil posterior al anuncio). Dada la excepcionalidad de este caso, además, las compañías han hecho público el protocolo de los ensayos, que suele ser confidencial.

Por el momento, aún es muy poco lo que sabemos. Según divulgaron ambas empresas en una nota de prensa conjunta, de los más de 43.000 participantes en la fase 3, casi 39.000 han recibido las dos dosis de la vacuna desde el comienzo de esta fase a finales de julio. Entre todos ellos, los investigadores han encontrado 94 casos de COVID-19. Aunque no han detallado cuántos de estos correspondían al grupo del placebo y cuántos habían recibido la vacuna real, de los datos concluyen que la eficacia de la vacuna es superior al 90%. Todo ello, sin efectos secundarios de importancia. El análisis se completará cuando se hayan contabilizado 164 casos de cóvid.

Ilustración del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM / Wikipedia.

Ilustración del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM / Wikipedia.

Aún faltan importantes dudas por aclarar:

  • La eficacia superior al 90% según estos datos no implica necesariamente que, en la práctica, la vacuna vaya a proteger a 9 de cada 10 personas. El análisis completo de los resultados podría rebajar esta cifra, a lo que hay que añadir, por un lado, que la eficiencia (porcentaje de protección en el mundo real, fuera de los ensayos) probablemente será menor, y que las personas de más edad tienen una respuesta más débil, según se comprobó en las primeras fases de las pruebas de esta vacuna. En cualquier caso, teniendo en cuenta que las vacunas de la gripe suelen rondar una eficiencia del 60%, y que en EEUU se exige una eficacia mínima del 50%, se diría que la vacuna de Pfizer y BioNTech tiene un margen sobrado para demostrar su utilidad.
  • Habrá que esperar a la publicación del estudio para comprobar el grado de gravedad de los casos de cóvid detectados en las personas vacunadas, lo cual podría ser importante de cara a la aprobación de la vacuna.
  • Otra incógnita será si las personas vacunadas y que puedan contraer el virus (con independencia de que enfermen o no) pueden o no transmitirlo a otros. Esto no debería ser en principio un impedimento para una posible aprobación si las personas vacunadas quedan protegidas de la enfermedad.
  • Tampoco se sabe aún qué eficacia podría tener la vacuna en personas previamente expuestas al virus, un dato que también debería aparecer en el análisis final del ensayo.
  • Por último, la gran incógnita es la duración de la inmunidad, algo que solo podrá comprobarse a largo plazo. Esta foto fija del estudio se ha hecho 28 días después de la primera dosis y 7 después de la segunda, pero aún persiste la cuestión de si la protección podrá prolongarse más allá de unos meses. El seguimiento se mantendrá durante dos años.

En cualquier caso, los datos invitan a pensar que la protección a corto plazo está conseguida superando con creces las expectativas. Y es especialmente relevante que esto se haya logrado con la vacuna de Pfizer y BioNTech, por lo siguiente.

Las muchas vacunas actualmente en desarrollo contra el coronavirus SARS-CoV-2 cubren todo el amplio espectro de tecnologías diferentes. Algunas de ellas se basan en propuestas más clásicas, como utilizar el virus atenuado o inactivado, y otras en sistemas más novedosos, como construir virus recombinantes o pseudotipados (es decir, utilizar como vehículo otro virus inofensivo al que se le colocan proteínas o material genético del virus contra el que se quiere inmunizar). Pero entre la gran diversidad de tecnologías distintas, la de BioNTech y Pfizer (un caso similar es la de Moderna) representa una solución que muchos ven como el gran futuro de las vacunas: plataformas de ARNm.

La idea consiste en fabricar un gen del virus en forma de ARN mensajero (ARNm), la copia del ADN que se utiliza para producir las proteínas codificadas en el genoma. Este fragmento de ARN se elige de modo que corresponda a una proteína del virus (antígeno) cuya neutralización lo impida infectar; por ejemplo, la proteína que el virus emplea para invadir las células (en este caso, la proteína S, Spike o Espícula). De este modo, cuando el sistema inmune neutralice dicho antígeno, la infección quedará abortada.

Este fragmento de ARNm se dispone en una estructura adecuada para cumplir su función; en el caso de las vacunas de Moderna y BioNTech, se encapsula en forma de nanopartícula de lípidos. Dado que la membrana de las células también está formada por lípidos, esto facilita la fusión de las nanopartículas con las células, las cuales incorporarán ese ARNm del virus y lo utilizarán como si fuera de un gen propio, produciendo así la proteína vírica que estimulará la respuesta inmune.

La ventaja de este sistema no es solo que prescinda del uso del virus completo, lo cual puede implicar cierto riesgo de desarrollar la infección; sino que, sobre todo, esta plataforma puede adaptarse fácilmente para crear nuevas vacunas contra otros virus futuros, solo cambiando el fragmento de ARNm por el del virus correspondiente. Las vacunas de ARNm son tan novedosas que todavía no existe ninguna aprobada contra otros virus. Pero la tecnología tiene un altísimo perfil de seguridad, y el hecho de que en solo unos meses haya podido desarrollarse una formulación con tan aparente éxito contra este nuevo virus –el tiempo medio de desarrollo de una vacuna suele ser de 10 a 15 años– augura un gran futuro para esta tecnología en la lucha contra nuevas epidemias emergentes.

A esto se suma que, además, las vacunas de ARN son buenas candidatas a disparar una buena respuesta inmunitaria de células T. Recordemos que la inmunidad adaptativa, que así se llama a la dirigida específicamente contra un patógeno concreto, se divide en dos ramas, una basada en los anticuerpos (producidos por los linfocitos B) y otra en los linfocitos T. Mientras que los test serológicos del coronavirus solo miden los anticuerpos, en cambio existen sospechas, basadas en la experiencia con otros coronavirus, de que una buena parte de la inmunidad prolongada al virus de la cóvid pueda depender de las células T. En el caso de la vacuna de BioNTech-Pfizer, se ha optimizado la fórmula para que el ARN sea deglutido por las llamadas células dendríticas, un tipo de células del organismo que están especializadas en capturar antígenos y presentarlos al sistema inmune para estimular tanto la producción de anticuerpos como la respuesta de las células T.

Hay una pega de la vacuna de BioNTech-Pfizer que ya se ha señalado, y es el hecho de que necesita congelación a -70 °C; en nevera solo es estable durante 24 horas. Pero en realidad esto debería ser más una pega para las compañías fabricantes que para quienes estamos esperando una vacuna. Explico. Moderna ha conseguido que su vacuna, aun siendo de formulación general similar a la de Pfizer-BioNTech, en cambio sea estable a -20 °C, la temperatura de un congelador de cocina, y aguante hasta una semana en nevera.

Esto significa que, si las vacunas de Moderna y de BioNTech deben competir, la primera tendrá más posibilidades de imponerse, dado que su conservación es más sencilla (y más aún la de otros tipos de vacunas que se conservan en nevera o a temperatura ambiente). Pfizer, por su propio interés de cara a esa posible competencia, está trabajando en mejorar la estabilidad de su vacuna. Por el momento, esta compañía ha diseñado un refrigerador especial para transportar las vacunas con sensores térmicos y localización GPS. En un futuro próximo, quizá otros métodos de conservación en estudio puedan aumentar la estabilidad de las vacunas de ARN a temperaturas menos exigentes.

Pero, sinceramente, a estas alturas y al menos en los países desarrollados, no debería ser un gran problema desplegar las infraestructuras necesarias para almacenar y distribuir masivamente un producto conservado a -70 °C. En los laboratorios son de uso común los congeladores de -80 °C, y para el transporte existen el nitrógeno líquido (-196 °C), que ahora se usa hasta en cocina, y la nieve carbónica o hielo seco (-70 °C). Si en los últimos meses no ha habido problema para que surjan de debajo de las piedras infinidad de empresas dedicadas a fabricar mascarillas desechables —la próxima gran lacra medioambiental— o productos desinfectantes tan exóticos como innecesarios, ¿no podríamos esperar algo de inversión en cadenas de frío que quizá realmente sí vayamos a necesitar?

Por su parte, Rusia ha anunciado también esta semana que su vacuna Gam-COVID-Vac, conocida como Sputnik V (una vacuna de adenovirus recombinante), también arroja más de un 90% de eficacia en datos de fase III que solo incluyen 20 casos de cóvid. Esperemos que sea cierto y que la cifra se mantenga al ampliar la muestra a niveles más significativos, pero debemos recordar que en este caso se trata de propaganda oficial del gobierno ruso, cuyas proclamas anteriores han sido consideradas prematuras y cuestionables; no en vano el Instituto Gamaleya, creador de la vacuna Sputnik V, se autodefine como “la institución de investigación líder en el mundo”.

Queda una última reflexión respecto a algo que se ha comentado en los medios en días pasados, y es la aparente resistencia de una parte de la población a vacunarse contra la cóvid una vez que la inmunización esté ampliamente disponible. Conviene recordar que, si bien las personas que se vacunen no estarán menos protegidas por el hecho de que sus vecinos no lo hagan, la vacunación NO es un problema de elección personal, como he subrayado repetidamente aquí: quienes pudiendo vacunarse elijan no hacerlo serán responsables de poner en peligro a las personas que no puedan vacunarse o no desarrollen inmunidad a pesar de hacerlo. Y estarán impidiendo la inmunidad de grupo necesaria para acabar con la pandemia.

Llama poderosamente la atención que ciertos medios, los mismos que insisten sin descanso en medidas como el uso de la mascarilla y en la reprobación de las fiestas y otras actividades contrarias a la normativa, estén transmitiendo la visión equidistante de que el rechazo a las vacunas pueda ser éticamente comparable a su aceptación, solo por el hecho de ser legal (creo que no hacen falta ejemplos de que no todo lo legal es ético). Es necesario insistir en la advertencia del director de la revista The Lancet, Richard Horton, en un reciente editorial: “Los periodistas deberían evitar la difusión involuntaria de desinformación. Jamás deberían dar ningún tipo de plataforma a los escépticos de las vacunas […] La desinformación sobre las vacunas de la COVID-19 no se está tomando tan en serio como se debería. Esa complacencia debe acabar”.

La inmunología revela pistas clave sobre la gravedad de la COVID-19

Suele sorprenderme que a nadie parezca sorprenderle la existencia de los anticuerpos. Piénsenlo un momento: toda proteína que se produce en el cuerpo lleva sus instrucciones de fabricación previamente escritas en el genoma, que hemos heredado de nuestros padres, y ellos de los suyos. Y sin embargo, llega un virus nuevo que antes no existía, como el SARS-CoV-2 de la COVID-19, y el organismo es capaz de fabricar unas proteínas, los anticuerpos, ajustadas a la forma de las proteínas del virus, los antígenos, como esas protecciones de espuma van recortadas alrededor del objeto que protegen. Incluso si algún día descubriéramos microbios en Venus y pudieran infectarnos, generaríamos anticuerpos contra los antígenos de Venus.

¿Cómo lo hacemos? ¿Cómo es posible que nuestros genes puedan fabricar anticuerpos adaptados a la forma de antígenos que antes ni siquiera existían, con los que jamás ningún humano se había topado?

Este fue un enigma que torturó a los inmunólogos durante años, hasta que en los 70 lo resolvió el japonés Susumu Tonegawa. Y personalmente, fue la casi increíble solución la que me llevó a elegir la inmunología como especialidad de doctorado. Todos decían que el XXI sería el siglo del cerebro, y de hecho lo es; el encuentro entre neurociencias y computación aún nos reservará sorpresas alucinantes en las próximas décadas (por cierto, después de recibir el Nobel, Susumu se dedicó al cerebro). Muchos querían desentrañar los secretos del cáncer, la eterna lacra. Otros elegían la biotecnología vegetal por sus grandes posibilidades de desarrollo industrial.

Pero en cuanto a mí, no solo la respuesta a esa pregunta era la mayor maravilla de la naturaleza, sino que además la inmunología me parecía la cosa más importante del mundo. Porque es precisamente lo que nos protege del mundo.

Esta es la respuesta: en los linfocitos B, las células que producen los anticuerpos, los genes encargados de fabricar estas proteínas se reorganizan entre sí al azar, como cuando se utilizan las mismas piezas de Lego para hacer construcciones diferentes (esto se llama recombinación somática). En cada célula individual el resultado es distinto, y por ello cada célula produce un anticuerpo único, con una forma distinta. La consecuencia es que nuestro cuerpo está patrullado en todo momento por millones de células B preparadas para producir millones de anticuerpos distintos contra cualquier cosa, el polen de arizónica, la peste negra, el SARS-CoV-2, el antígeno venusiano o nada en particular.

Esto lo llevamos de fábrica; esas células ya existen previamente. Cuando el antígeno en cuestión nos invade, llega un momento en que casualmente se produce el encuentro entre él y su anticuerpo, y eso activa a la célula B correspondiente para multiplicarse y comenzar a inundar el torrente sanguíneo con millones y millones y millones de copias de esos anticuerpos concretos. La otra parte de la respuesta inmune adaptativa, los linfocitos T, utiliza también un mecanismo similar para colocar un receptor en su membrana que también reconoce los antígenos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En estos tiempos se ha confirmado que, en efecto, la inmunología es la cosa más importante del mundo: en ella confiamos para que nos saque de esta, gracias a las vacunas. Y como inmunólogo, aunque ya no ejerciente, me llena de orgullo y satisfacción, como decía aquel, que sean mis colegas, y no Bruce Willis ni Will Smith, quienes vayan a salvar el mundo.

En los últimos meses han sido tan intensos los estudios inmunológicos sobre la COVID-19 que incluso han llegado a desvelar nuevos secretos sobre cómo funciona el sistema inmune. Una de las grandes incógnitas es cómo pararlo para que no sobreactúe; entre los inmunólogos suele decirse que la mitad del sistema inmune sirve para frenar a la otra mitad, ya que demasiada respuesta puede ser peor que ninguna respuesta.

Como ya he contado aquí, en muchos de los pacientes más graves de cóvid –sucede también con otras infecciones– lo que les mata no es el virus, sino la reacción exagerada de su cuerpo contra el virus. El sistema inmune sobreactúa y sume al organismo en un grave estado de inflamación generalizada sin que sus mecanismos de control puedan impedirlo (se llama Síndrome de Liberación de Citoquinas o tormenta de citoquinas, o, de forma más general, Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica; esto incluye una complicación de la cóvid que ocurre de forma rara en niños). Y los enfermos mueren del éxito de su propia respuesta inmune.

Un nuevo estudio ha encontrado el porqué, o al menos uno de los más importantes porqués, aunque el cómo detenerlo llevará más tiempo. Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh, el centro médico Cedars-Sinai de Los Ángeles y la Universidad Martin Luther de Alemania ha descubierto que la proteína Spike del SARS-CoV-2, la que el virus utiliza como llave para entrar en las células (y su principal antígeno; los test de anticuerpos detectan anticuerpos contra Spike, y los test de antígenos utilizan anticuerpos contra Spike para detectar si la persona tiene esa Spike, lo que revela la presencia del virus), tiene un trocito similar a un conocido superantígeno presente en algunas bacterias.

Un superantígeno es lo que su nombre indica: un antígeno capaz de provocar una superrespuesta. Y esa superrespuesta es mala; sume al cuerpo en esa vorágine inflamatoria que puede resultar fatal. En este caso, los científicos han encontrado en la proteína Spike una parte de estructura y secuencia muy similares a la enterotoxina B del estafilococo, un conocido superantígeno, y que no está presente en otros coronavirus parecidos como el del SARS original.

Este superantígeno se une directamente –este “directamente” es importante, porque es lo que hace a un antígeno “súper”– a los receptores de las células T mencionados arriba de forma no específica, provocando una estimulación de céluas que no están destinadas a responder contra ese patógeno, pero cuya sobreactivación lleva a la hiperinflamación. En bacterias, ese superantígeno produce el llamado Síndrome de Shock Tóxico (SST), una enfermedad que se hizo popular porque en algunos casos venía provocada por tampones demasiado absorbentes que se utilizaban durante demasiado tiempo; las bacterias crecían en los tampones y provocaban la enfermedad.

Los investigadores han comprobado también que, en las personas con cóvid grave y síntomas de hiperinflamación, ese presunto superantígeno efectivamente está funcionando como tal: en estos pacientes se ha encontrado una abundancia de células T con un repertorio concreto de receptores en sus membranas que revela una activación por el superantígeno.

Esta no es ni mucho menos la única pista que la inmunología está aportando en la lucha contra la pandemia. En los últimos meses se han publicado numerosos estudios que revelan cómo el sistema inmune responde a la infección del coronavirus, y cómo las personas con un determinado perfil inmunológico pueden tener mayor riesgo de padecer enfermedad grave. En particular, dos estudios recientes han encontrado que hasta un 14% de los pacientes graves –una minoría, pero importante– tiene una avería en su sistema de interferón I.

Los interferones son nuestros principales antivirales naturales, moléculas que produce nuestro propio organismo en respuesta a una infección viral para luchar contra el virus. Los humanos tenemos más de veinte, clasificados en tres tipos, I, II y III. En concreto, los investigadores han descubierto que ese grupo de pacientes tiene, o bien un defecto genético innato que afecta al funcionamiento de su interferón de tipo I, o bien anticuerpos que bloquean su interferón de tipo I.

Tener anticuerpos contra componentes de nuestro propio organismo es raro, pero no excepcional. En condiciones normales, nuestro sistema inmune sabe distinguir entre lo que es nuestro y lo que no: produce anticuerpos y células T contra los antígenos extraños, pero aprende a tolerar nuestras propias proteínas; por eso es clave la compatibilidad en los trasplantes, para que el organismo no rechace el órgano nuevo como algo ajeno. Sin embargo, a veces esa regulación no funciona bien y el sistema nos ataca a nosotros mismos, provocando enfermedades autoinmunes como el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y otras. En el caso de ese grupo de pacientes de cóvid, se ha observado que producen anticuerpos contra su interferón de tipo I. En condiciones normales, probablemente esto no les produce ningún trastorno, pero les dificulta luchar contra el virus en caso de infección.

En la práctica, todos estos hallazgos aportan pistas que pueden ayudar a enfocar los tratamientos para salvar vidas. Dado que para los virus no existe una bala mágica como los antibióticos contra las bacterias, los tratamientos deben ser mucho más específicos, no ya dependiendo del virus concreto, sino de cómo afecta a cada perfil de paciente. Los pacientes con un defecto de interferón de tipo I podrían recibir una suplementación terapéutica de este antiviral que les falta; los que producen anticuerpos contra este interferón podrían beneficiarse de un tratamiento con interferón de otro tipo o con reactivos que bloqueen su autoanticuerpos. Y en general, saber qué perfiles inmunológicos son los más propensos a desarrollar una respuesta dañina puede informar a los médicos sobre qué tipo de inmunomoduladores utilizar en cada caso: esteroides, bloqueantes de la tormenta de citoquinas, inmunoglobulina intravenosa (que contiene anticuerpos contra el superantígeno del estafilococo)…

No, por desgracia, el antiviral único y milagroso que aparece en las películas (a veces erróneamente llamado antídoto) no existe en la realidad, y es dudoso que vaya a existir alguna vez. De todos los antivirales que ya se conocen y que se emplean contra distintos virus, no hay ninguno de eficacia equiparable a la de un antibiótico contra las bacterias. Los virus son bichos extremadamente duros de pelar; por algo son los organismos (sí, en mi opinión son seres vivos) más abundantes de la Tierra. Y por ello la clave para luchar contra ellos no está tanto en ellos como en nosotros, en aprender a domar nuestro propio sistema inmune para que luche contra el virus sin matarnos en la batalla.

Sí, es posible infectarse dos veces con el coronavirus, y quizá las vacunas no lo impidan

En semanas pasadas he destacado aquí un importante mensaje que los expertos están repitiendo y que debería ir calando: que la ventilación y la filtración del aire pueden ser armas fundamentales en la lucha contra el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19; no solo por su capacidad potencial de reducir enormemente los contagios, sino también por tratarse de medidas cuya aplicación es relativamente fácil (una legislación oportuna y una adaptación de los locales que requeriría una cierta inversión) y que son sostenibles a largo plazo, lo que permitiría quizá relajar otras más disruptivas e insostenibles. Su único inconveniente, si acaso, es que son menos teatrales que las actuales, y algunos expertos ya han advertido de que los gobiernos parecen a veces más interesados en implantar medidas muy visibles que fomenten la sensación de seguridad y la impresión de que se está haciendo algo, aunque su utilidad práctica sea limitada, dudosa o nula, o simplemente no se apoye en ninguna evidencia científica (termometría ambulante, felpudos desinfectantes, prohibiciones de fumar en las terrazas…).

Pero cuando comento este asunto, suele surgir una pregunta: ¿a largo plazo? ¿Qué largo plazo? ¿Seis meses, un año, dos…? Durante este tiempo y por incómodo que resulte, suelen decir, podríamos tirar con distancias, cierres, algún confinamiento local y ocasional, limitaciones de aforo y mascarillas, puesto que de aquí a un año, dos a lo sumo, nos dicen que todos estaremos vacunados y que la COVID-19 solo será un mal recuerdo.

Respuesta: largo plazo es… siempre. Porque incluso si disponemos de una o varias vacunas de aquí a un año, o dos, esto no va a eliminar el virus. La COVID-19 no va a desaparecer de la faz de la Tierra. Ninguno de los virus contra los que existen vacunas ha desaparecido por el mero hecho de que una parte de la población se vacune (el ser humano únicamente ha erradicado un par de enfermedades infecciosas, con intensas campañas globales a lo largo de décadas). Y si bien algunas de las vacunas existentes, como la de la fiebre amarilla, pueden llegar a protegernos de por vida, en cambio otros patógenos son capaces de infectarnos cada año, como la gripe. Y cuanto más se sabe sobre la inmunidad al SARS-CoV-2, más se va pareciendo al ejemplo de la gripe que al de la fiebre amarilla.

Ahora sabemos a ciencia cierta que es posible que una persona contraiga el virus, enferme, desarrolle inmunidad, se cure, y pocos meses después vuelva a infectarse por segunda vez.

En los primeros tiempos de la pandemia surgieron observaciones anecdóticas sobre pacientes que parecían haber contraído una segunda infección por el coronavirus después de haber sanado. Pero en aquellas ocasiones, la ciencia optó por la hipótesis más prudente: que esas personas no hubiesen eliminado todos los restos del virus en su organismo y que esa segunda detección correspondiera a trozos rotos del virus que aún no habían desaparecido.

Nótese que “prudente”, si se trata de ciencia, tiene un significado distinto que si se habla de salud pública. En este último caso, sin duda lo más prudente era advertir a las personas curadas de la cóvid de que no bajaran la guardia y siguieran tomando precauciones, por si acaso. Por el contrario y desde el punto de vista científico, mientras no se demostrara lo contrario, la hipótesis de los restos virales no eliminados era más prudente que la de una reinfección, un fenómeno en principio más raro.

Pero ya se ha demostrado lo contrario.

Viales de la vacuna candidata rusa Gam-COVID-Vac/Sputnik V. Imagen de Mos.ru/Wikipedia.

Viales de la vacuna candidata rusa Gam-COVID-Vac/Sputnik V. Imagen de Mos.ru/Wikipedia.

En realidad, la demostración es sencilla cuando, en efecto, una persona ha sufrido dos infecciones sucesivas e independientes: basta con secuenciar los genomas de ambos virus, el de la primera detección y el de la segunda, y compararlos. Si es el mismo virus, no podrá concluirse nada con total seguridad. Pero si ambos son virus distintos, formas diferentes del SARS-CoV-2 que están circulando entre la población, entonces queda demostrado que esa persona se ha infectado dos veces. En los primeros casos reportados en primavera no pudieron compararse ambos virus, por lo que no pudo confirmarse la reinfección.

A finales de agosto, investigadores de la Universidad de Hong Kong divulgaron a los medios la confirmación de que un paciente de 33 años, que había contraído el coronavirus hacía cuatro meses y medio y había sanado, se había infectado por segunda vez. A su regreso de España, y al pasar por los test obligatorios a la entrada en Hong Kong, una PCR detectó el virus en su organismo. Al secuenciar su genoma y compararlo con el de la primera infección, los científicos comprobaron que se trataba de dos linajes diferentes (no es correcto hablar de “cepas”, ya que los virólogos suelen reservar este término para virus cuyas propiedades biológicas son distintas): el primer virus correspondía a la variante que circulaba en marzo y abril, mientras que el segundo era el que predominaba en Europa durante el verano. Dado que este último ha ido acumulando mutaciones con el tiempo, los investigadores descartan que el paciente pudiera haber adquirido los dos virus al mismo tiempo, antes de que su organismo desarrollara inmunidad.

Aunque debido a la trascendencia de la noticia los científicos comunicaron sus resultados de inmediato a través de los medios, el estudio ha sido aceptado para su publicación en la revista Clinical Infectious Diseases, por lo que podemos darlo por bueno. Pero aunque aún no puede descartarse que se trate de un fenómeno raro, sí sabemos que no es el único: posteriormente se han reportado nuevos casos en Bélgica, Holanda y EEUU.

¿Qué implicaciones tiene esto de cara a las vacunas? O dicho de otro modo: ¿es posible conseguir con una vacuna una protección mejor, más completa y duradera, que con la infección natural?

La respuesta corta: sí, es posible, pero no es lo más habitual, y lo malo es que no siempre es fácil conseguirlo.

La respuesta larga: existen casos en que una vacuna consigue una inmunidad mejor que la infección natural. Por ejemplo, los niños pequeños no logran montar una respuesta inmune extensiva contra ciertas bacterias cuyos principales antígenos son azúcares complejos (polisacáridos) presentes en la membrana celular, porque su sistema inmune aún no ha aprendido a hacerlo. En estos casos, una vacuna que lleve esos azúcares anclados a proteínas consigue estimular el sistema inmune de los niños de un modo más eficaz que la propia infección. En otros casos, la mayor concentración del antígeno en la vacuna que en el propio patógeno consigue estimular una respuesta más fuerte que este; ocurre, por ejemplo, con la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano. Las vacunas llevan además sustancias llamadas adyuvantes que potencian la respuesta. Y por último, la vía de administración de la vacuna también puede ayudar a optimizar su efecto.

Pero, en general, lo normal es esperar que una vacuna provoque una inmunidad comparable a la de la infección natural; la ventaja de la vacuna es que permite inmunizarse como si se hubiera pasado la enfermedad, pero sin pasarla y de forma totalmente segura. El sistema inmune es muy complicado, y aún oculta grandes misterios. Y aunque una vacuna no se “descubre”, no es un hallazgo afortunado, sino un producto de ingeniería diseñado y fabricado siguiendo recetas estandarizadas de eficacia probada, existe cierto grado de incertidumbre, menor cuanto más se conoce cómo responde el sistema inmune a la infección natural con el patógeno.

Aquí ya se ha comentado que la inmunidad contra el coronavirus en las personas que han pasado la infección aún oculta muchas incógnitas. Algunos estudios han descubierto que los anticuerpos desaparecen rápidamente, en un par de meses, pero ni siquiera este es un asunto cerrado: un reciente estudio en Islandia ha descubierto niveles sostenidos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 cuatro meses después de la infección. Entre la comunidad inmunológica cunde la idea de que probablemente la memoria a largo plazo de la infección con este coronavirus, como ocurre con otros parecidos, podría no recaer tanto en los anticuerpos, producidos por los linfocitos B, sino en los linfocitos T, otro departamento de la respuesta inmune adquirida que tiene un papel crucial y que no se detecta en los test serológicos.

Pero mientras continúa la investigación sobre la inmunidad al virus, ya es un hecho innegable que la reinfección a los pocos meses existe. Y dado que aún no hay motivos para esperar que las vacunas en desarrollo inmunicen mejor que la infección, sería conveniente moderar el tono de los mensajes sobre las vacunas, a veces teñido en los medios de un exceso de optimismo, para no inflar las expectativas. En palabras de los autores del estudio de Hong Kong, “puede que las vacunas no proporcionen una protección de por vida contra la COVID-19”.

Entre las incógnitas aún pendientes, queda una crucial, y es si una segunda infección puede pasarse de forma más leve que la primera. En principio, podría e incluso debería ser así; el sistema inmune no olvida del todo: no solo perduran las células B de memoria, esperando en silencio a que el virus aparezca de nuevo para lanzar una segunda andanada de anticuerpos, sino que también las células T pueden prolongar la protección mucho más allá de lo que dura la primera oleada transitoria de anticuerpos. Y esto es posiblemente lo que sucedió en el paciente de Hong Kong, quien ha pasado la segunda infección sin síntomas. Pero por desgracia, esto tampoco es aplicable a todos los casos: un paciente reinfectado en Nevada (EEUU) ha sufrido una cóvid más grave en su segunda infección que en la primera.

En resumen, no perdamos la esperanza de que alguna de las vacunas en desarrollo, o versiones posteriores, consigan una protección fuerte y duradera que nos permita recuperar la vida tal y como era antes. En ocasiones, y si los antígenos clave del virus no varían a lo largo del tiempo, podría bastar con dosis sucesivas de recuerdo para mantener la protección. Pero, por el momento, es más realista moderar las expectativas de que “la” vacuna sea LA solución definitiva contra el coronavirus. Sin duda, las vacunas serán un hito crucial en la lucha contra esta lacra, pero aún ni hay motivos para confiar demasiado en que vayan a protegernos totalmente y para siempre, ni mucho menos en que vayan a borrar el virus del mundo. La lucha deberá seguir: como escribían los autores del estudio del paciente de Hong Kong, “probablemente la COVID-19 continuará circulando entre la población humana, como ocurre con otros coronavirus”.

Diez razones por las que los pasaportes de inmunidad, “cartillas cóvid” o como se llamen, son una malísima idea

En los meses que llevamos de pandemia, con un seguimiento regular de los medios científicos y los de ciencia popular, no recuerdo haber leído la opinión de un solo experto a quien la creación de pasaportes de inmunidad de COVID-19 le parezca una buena idea. Desde que la idea comenzara a circular en boca de ciertos políticos el pasado abril, y la Organización Mundial de la Salud reaccionara de inmediato descalificándola, han sido numerosos los artículos y reacciones de especialistas en distintas áreas que han desaconsejado vivamente esta posibilidad por múltiples razones. En palabras de James Naismith, de la Universidad de Oxford y el Instituto Rosalind Franklin, son “invenciones políticas construidas en torno a conceptos científicos complejos”.

Probablemente el mejor compendio es el publicado en la revista Nature el pasado 21 de mayo por Natalie Kofler, de la Facultad de Medicina de Harvard, y Françoise Baylis, de la Universidad Dalhousie de Canadá. Estas dos expertas en biología molecular y bioética resumían en diez motivos por qué los pasaportes de inmunidad son una de esas malas ideas esféricas, es decir, malas desde cualquier ángulo que se miren. Dos meses después, todos los motivos aportados por Kofler y Baylis siguen siendo válidos:

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

1. La inmunidad a la COVID-19 es un misterio.

Como ya conté ayer aquí, a estas alturas es imposible establecer un correlato inmunológico del coronavirus SARS-CoV-2, es decir, certificar quién es inmune, en qué grado y por cuánto tiempo. Esta es sin duda la razón más importante, dado que algunos de los motivos bioéticos o sociológicos podrían llegar a ser incluso hasta cierto punto discutibles en situaciones de máxima emergencia. Pero decir que a estas alturas, julio de 2020, puede asegurarse quién es inmune al virus, como si fuera un embarazo, sí o no, blanco o negro, es sencillamente pseudociencia. Sin ánimo de barrer para casa, quien más tiene que decir en esta materia concreta somos los especialistas en inmunología.

2. Los test serológicos no son lo suficientemente fiables.

Como también conté aquí, incluso un test serológico con una fiabilidad del 98%, como el recientemente anunciado en España por el CSIC, daría en la práctica un 28% de falsos positivos. Es decir, que casi una de cada de tres personas a quienes se les diera ese pasaporte de inmunidad en realidad jamás habría pasado la enfermedad.

3. El volumen de test necesarios es inalcanzable.

Incluso aunque los dos motivos anteriores no existieran, es decir, fuera posible certificar la inmunidad y los test fueran fiables al 100%, la medida solo sería justa si todo ciudadano pudiese testarse a voluntad, en cualquier momento y sin un coste directo para él. Pero obviamente, no existen test para todos. Y cualquier otra opción es discriminatoria.

4. Los positivos no sostendrían la economía.

Los políticos que han manejado esta idea han apuntado invariablemente la utilidad de los pasaportes de inmunidad para que estas personas tengan un más fácil acceso a ciertos recintos o negocios. Pero evidentemente, un 5% de la población, como es el caso de los seropositivos estimados en España por el estudio ENE-COVID, no va a levantar un país.

5. Es un ataque a la privacidad.

No hace falta mayor explicación. El propósito final de la idea es controlar, determinar y/o restringir las actividades y los movimientos de los ciudadanos, una tentación para muchos gobernantes que a menudo encuentra una buena excusa.

6. Los grupos marginados serán vigilados más de cerca.

De nuevo, otra razón para la discriminación. ¿Qué mejor excusa para apartar a quienes se quiere apartar que la de que no tienen pasaporte de inmunidad?

7. Acceso desigual.

Incluso aunque existieran test para todos, algunas personas podrían pagárselo, otras no. Si a las múltiples barreras de acceso a tantas cosas en la sociedad añadimos la de costearse un test serológico de cóvid, las desigualdades sociales no hacen sino acrecentarse.

8. Estratificación social.

Abundando en el mismo concepto: ¿una razón más para que los gobiernos, las compañías y otras entidades nos clasifiquen y nos etiqueten? Es dudoso que los abusos pudieran controlarse. Como mencioné aquí, diversos medios han publicado noticias sobre ofertas de empleo en las que se requiere inmunidad a la cóvid.

9. Nuevas formas de discriminación.

Es, en realidad, un resumen de lo anterior. Pero Kofler y Baylis apuntan una interesante reflexión. Desde hace años, en la comunidad científica y bioética existe un debate sobre los riesgos de que ciertos datos nacidos de los avances de la ciencia, como los perfiles genéticos, sean explotados por las compañías de seguros y otras en su beneficio y en nuestro perjuicio. Incluso aunque los pasaportes de inmunidad realmente pudiesen cumplir lo que dicen, “los pasaportes inmunitarios de hoy podrían convertirse en los pasaportes biológicos de mañana a muchos otros niveles”, advierten las autoras.

10. La perversión del sistema sería una amenaza para la salud pública.

Los pasaportes de inmunidad son un incentivo perverso, apuntan las dos expertas; si ciertas libertades y ventajas solo estuvieran permitidas a las personas con pasaporte, muchos buscarían el contagio deliberado para poder tener acceso a ellas. Esto no es una mera ficción: durante años, en EEUU y otros países los movimientos antivacunas han promovido las fiestas de varicela o sarampión, en las que se pone deliberadamente en contacto a los niños sanos con los infectados para que se contagien y se inmunicen sin necesidad de vacuna. Por otra parte, también proliferarían el mercado negro y la falsificación de pasaportes de inmunidad.

Con todas las razones anteriores, expuestas y desarrolladas durante meses, y que han sido apoyadas casi unánimemente desde la comunidad científica y aledaños, ¿cómo es posible que a estas alturas alguna autoridad se plantee seriamente esta posibilidad? Por mucho que el gobierno de la Comunidad de Madrid haya tratado después de maquillar su disparatada propuesta inicial, el concepto sigue siendo el mismo: un papel, aunque sea electrónico, que no aporta absolutamente ninguna ventaja, sí múltiples inconvenientes y que, sobre todo, es papel mojado, electrónico o no. ¿Quiénes son los expertos que han asesorado al gobierno de la Comunidad de Madrid para promover esta idea, y que al parecer reman en contra de todo el resto de la comunidad científica?

Los anticuerpos contra el coronavirus podrían durar semanas, pero esto no implica que la inmunidad dure semanas

En la corriente de disparates anticientíficos que se están difundiendo durante la pandemia, en estos últimos meses algún medio ha informado sobre ofertas de empleo que piden a los candidatos el requisito de ser “inmunes al coronavirus”. Dado que no tengo la menor idea sobre leyes, ignoro si este intento de discriminación puede hacerse con todas las de la ley. Que hablen los juristas.

Pero digo “intento” por una razón: ¿quién va a certificarle al candidato que es “inmune al coronavirus”? Desde luego no serán Stanley Perlman, Daniel Altmann ni Benjamin Neuman, por citar solo tres de los expertos que están investigando la inmunidad al coronavirus y más saben sobre ello. Porque Stanley Perlman, Daniel Altmann y Benjamin Neuman no saben quién es inmune al coronavirus y quién no.

Certificar ahora que alguien es inmune al coronavirus es como adivinar qué número va a salir en el dado antes de tirarlo. Si pudiéramos conocer y dominar a la perfección absolutamente todas las variables que afectan al movimiento del dado desde que sale de la mano hasta que aterriza y se detiene, sería posible hacer una predicción exacta y certera para cada nueva tirada, y las mesas de juego tendrían que cerrar.

Pero como en el dado, no conocemos ni dominamos a la perfección todas las variables que afectan a la respuesta inmunitaria al coronavirus. Durante toda la vida, quienes viajamos a países tropicales hemos estado revacunándonos contra la fiebre amarilla cada diez años, con una vacuna que existe desde 1937, porque se creía que esto era necesario para mantener la protección. Tuvieron que transcurrir 76 años para que la revisión de todos los estudios acumulados llegara a la firme conclusión de que una sola dosis protege de por vida. En 2013, la Organización Mundial de la Salud cambió una recomendación que llevaba décadas grabada en mármol.

Y solo seis meses después de que el SARS-CoV-2 de la COVID-19 comenzara a circular por el mundo, ¿alguien pretende que se conozca con detalle cómo es la imunidad al virus, quién está protegido, en qué grado y por cuánto tiempo? Desgraciadamente, no hay manera humana de conocer esto hasta que el tiempo transcurra y se hagan estudios, estudios y estudios. No existe un correlato de la protección contra el virus, es decir, un indicador o panel de indicadores que pueda mirarse para decir: “sí, esta persona es inmune”.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

La primera idea que es esencial desmontar es que un test serológico (de anticuerpos) sirve para decir quién es inmune al virus. Un test de anticuerpos sirve para descubrir quién ha estado infectado. Pero ni necesariamente una persona con anticuerpos es inmune, ni necesariamente una persona sin anticuerpos no lo es.

En la última semana ha circulado un preprint (un estudio aún sin publicar, por lo que sus resultados aún no han sido revisados por otros expertos) que ha suscitado un titular alarmante en los medios: la inmunidad al coronavirus dura solo unas semanas. El estudio en cuestión, dirigido por el King’s College de Londres, ha seguido los niveles de anticuerpos capaces de neutralizar el virus en la sangre de 65 personas infectadas durante 94 días.

Los resultados muestran que las personas con enfermedad más grave producen mayores cantidades de estos anticuerpos neutralizantes, algo que ya se había observado antes. Pero ya con varios meses de pandemia por detrás, los investigadores han podido contar con un periodo de seguimiento más amplio sobre cómo evolucionan los niveles de estos anticuerpos a lo largo del tiempo. Y aquí es donde ha surgido la sorpresa: en la mayoría de las personas analizadas, estos niveles descienden rápidamente un mes después de la aparición de los síntomas, hasta casi desaparecer por completo. Los autores advierten de las posibles implicaciones de cara a las vacunas en desarrollo, ya que en principio no hay motivos para pensar que una vacuna pueda provocar una respuesta de anticuerpos más fuerte y eficaz que la infección natural.

Por cierto, y aunque los resultados de este estudio son sorprendentes, tampoco describen un fenómeno nunca observado antes. De hecho, el gran estudio de seroprevalencia ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III en España, ampliamente elogiado por su ejemplaridad en los medios científicos internacionales, ya descubrió que entre la primera y la tercera rondas hubo un 14% de personas que pasaron de ser seropositivas a seronegativas; es decir, que perdieron los anticuerpos que habían desarrollado, y esto ocurría sobre todo en los asintomáticos.

Pero que nadie se alarme: del mismo modo que a priori no puede asegurarse al cien por cien que las personas con anticuerpos neutralizantes estén completamente inmunizadas hasta que esto se compruebe en la práctica y se establezca un correlato de protección, tampoco puede asegurarse que las personas que pierden esos niveles de anticuerpos dejen de estar inmunizadas a las pocas semanas. Y esto, al menos por cuatro razones.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Primera: aún no se sabe cuál es el nivel de anticuerpos neutralizantes necesario para proteger de la infección o incluso de la enfermedad a una persona que contrae el virus. Es normal que la concentración de anticuerpos en sangre disminuya con el tiempo una vez que los efectos inmediatos sobre el sistema inmunitario van quedando atrás. Pero incluso un bajo nivel de anticuerpos prolongado en el tiempo podría ser suficiente, o bien para impedir la reinfección, o bien al menos para ofrecer una inmunidad parcial que convierta una segunda infección en una enfermedad generalmente mucho más leve, como ocurre con los coronavirus del resfriado.

Segunda: no todos los anticuerpos que el organismo produce contra un patógeno invasor son neutralizantes. Se llama así a aquellos que se unen a las llaves moleculares que el virus emplea para invadir las células a las que infecta. Los anticuerpos neutralizantes son como un chorro de silicona en la llave; la inutiliza por completo. Pero el sistema inmune produce también otros anticuerpos que se unen a otras zonas distintas del virus. Y que, aunque no puedan bloquear su entrada en la célula, cumplen otras funciones importantes; por ejemplo, marcan el virus para su eliminación por ciertas células especializadas que patrullan el organismo, lo que también podría impedir la infección o al menos atenuar su virulencia. Aunque muchos de los estudios sobre la inmunidad al SARS-CoV-2 se han centrado solo en los anticuerpos neutralizantes, aún es una incógnita hasta qué punto otros no neutralizantes podrían conferir protección.

Tercera: los anticuerpos son proteínas. Ninguna proteína es eterna; el organismo las destruye constantemente para reciclar sus componentes –aminoácidos– y fabricar proteínas nuevas. Pero lo verdaderamente importante para la inmunidad es que se conserven a largo plazo las células que fabrican esos anticuerpos, llamadas linfocitos B. Una vez superada una infección, queda en el organismo una memoria inmunológica, basada en la permanencia de una población de esas células B capaz de activarse y multiplicarse si el mismo virus vuelve a entrar en el organismo por segunda vez. En este fenómeno se basa la acción de las vacunas. Pero así como medir anticuerpos en sangre es muy sencillo, en cambio es más complicado saber si la población de células B de memoria que persiste a largo plazo es suficiente para ofrecer protección; por eso en casos como el de la fiebre amarilla se han necesitado años y años de estudios para llegar a la conclusión de que la vacuna funciona de por vida.

Cuarta: hablar de anticuerpos y de células B es hablar solo de la mitad de la respuesta inmune adaptativa o adquirida (la que reacciona específicamente contra cada nuevo invasor). La otra mitad está formada por un segundo tipo de linfocitos, los T. Las células T no producen anticuerpos, pero llevan pegadas a su superficie ciertas moléculas que, como los anticuerpos, reconocen y se unen a partes concretas del virus. Algunas de ellas destruyen las células infectadas, mientras que otras activan ciertos componentes del sistema inmune. La respuesta de células T contra cada patógeno concreto suele ser más desconocida que la de anticuerpos, porque, como ocurre con las células B, es más difícil medirla. Pero algunos expertos, como Daniel Altmann, piensan que la clave de la inmunidad a largo plazo contra el nuevo coronavirus podría estar más en las células T que en las B y sus anticuerpos; de hecho, con otros coronavirus anteriores se ha comprobado que los anticuerpos casi desaparecen con el tiempo, y que en cambio las células T específicas siguen presentes y en buena forma. Existen indicios de que lo mismo podría ocurrir con el SARS-CoV-2.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

En resumen, ni anticuerpos = inmunidad, ni inmunidad = anticuerpos. Por lo tanto, la afirmación de que el descenso observado en los niveles de anticuerpos descarta la idea de conseguir una inmunidad grupal no es cierta; por sí sola, esta observación ni la avala, ni la descarta. Mientras la ciencia sigue avanzando en el conocimiento de esta lacra que nos ha tocado, es importante no caer en el efecto del teléfono roto, cuando un mensaje va deformándose al pasar de oído en oído: que los anticuerpos neutralizantes descienden drásticamente a las pocas semanas, es cierto; que la inmunidad desaparece a las pocas semanas no lo es, o al menos no existe ninguna prueba de ello.

Según un próximo estudio, Madrid podría estar cerca de la inmunidad grupal (pero otros expertos no están de acuerdo)

La pandemia de la enfermedad del coronavirus (cóvid, COronaVIrus Disease) ha llevado a muchas personas a familiarizarse con conceptos científicos que habrían preferido seguir ignorando, ya que evidentemente no es esta la manera que ninguno quisiéramos de aprender ciencia. Pero también es evidente que muchos de los recién llegados a sus primeros pasos en alfabetización científica aún no comprenden, porque quizá nadie se lo ha explicado y quizá ellos tampoco han buscado esta explicación, que la ciencia no solo no lo sabe todo, sino que avanza por ensayo y error, equivocándose y corrigiéndose.

La falta de conocimiento sobre esta naturaleza de la ciencia se ha manifestado infinidad de veces a lo largo de estos meses, con las diatribas hacia Fernando Simón por responder “no sé” –una expresión que para los científicos es, más que habitual, el principio motor de su trabajo– o con las críticas a los científicos por las frecuentes dudas y equivocaciones / rectificaciones sobre los pormenores del virus y su enfermedad, algo que está en la propia esencia de la ciencia.

Así, si algo debería quedar claro para quienes tratan de seguir la información científica sobre la evolución de la pandemia, es que esto no son unas elecciones; no es un proceso humano cuyas reglas las marcamos nosotros, sino un fenómeno natural cuyas reglas tienen que desentrañarse. Y que por lo tanto, cuando algo se divulga en los medios como sabido, es necesario preguntarse: ¿cómo de sabido es?

No todo lo que dicen los científicos alcanza el mismo nivel de certidumbre: en una escala de menos a más, lo que menos credibilidad tiene es la voz del experto, ya que puede tratarse de una simple opinión informada, pero opinión al fin y al cabo. Y a partir de ahí, el grado de confianza crece a lo largo de la escala: informe o documento de trabajo — estudio científico — estudio científico publicado — varios estudios científicos publicados — metaestudio — varios metaestudios — consenso científico.

Por ejemplo, un concepto al que popularmente se le ha supuesto un mayor nivel de certeza del que realmente tiene es el de la inmunidad grupal, o mal llamada inmunidad de rebaño (por traducción literal del inglés “herd”; aunque inicialmente se describió en ratones, “herd” se aplica también a una multitud humana, mientras que en castellano el término “rebaño” solo se utiliza para los humanos en sentido peyorativo).

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Muchos han aprendido que existe un porcentaje de inmunidad en la población, ya sea por vacunación o por haber pasado la infección, que protege a la comunidad en su conjunto. Esto es cierto. Pero hay dos errores comunes relativos a la inmunidad grupal. El primero es pensar que cada uno de nosotros, individuos, estaremos protegidos contra el contagio una vez que se alcance ese listón. No es así; cuando se llega a la inmunidad grupal, el virus continúa extendiéndose, y aún infectará a a una buena parte adicional de la población. La inmunidad grupal no es un concepto clínico, sino epidemiológico; solo significa que a partir de entonces la curva de contagios descenderá en lugar de ascender.

El segundo error es pensar que se conoce cuál es el porcentaje necesario para alcanzar inmunidad grupal al coronavirus SARS-CoV-2. En los medios se ha repetido una cifra que ha calado: 60%. Este número no lo ha inventado alguien mirando el vuelo de los vencejos, sino que se obtiene de una sencilla fórmula cuya única variable es la tasa de reproducción general básica del virus en una población que se enfrenta a él por primera vez; lo que se llama R0.

Para el virus SARS-CoV-2 se ha estimado un R0 de entre 2,5 y 3. Esto significa que, en la población general al comienzo del brote, cada contagiado infecta a entre 2,5 y 3 personas. La fórmula para calcular el porcentaje necesario para la inmunidad grupal es:

Umbral de Inmunidad Grupal = 1 − 1/R0

Es decir, que para un R0 de 2,5, el resultado es claro: 0,6, o un 60%.

Solo que la fórmula no sirve. Ni siquiera la R0 sirve. Debemos tener en cuenta que la epidemiología, como ciencia que es, funciona a base de predicciones. Pero las predicciones no necesariamente aciertan; deben contrastarse con los resultados reales para saber si el modelo es correcto o si –ensayo y error– debe rectificarse y mejorarse. Y a pesar de que las grandes epidemias no son algo en absoluto desconocido para la ciencia moderna, lo que sí es nuevo es el nivel de atención científica que se está dedicando a esta pandemia. Y los estudios están revelando que ciertas predicciones se basaban en modelos incompletos o mejorables.

Para empezar, la R0. Este numerito ha llegado a difundirse tanto en los medios que los expertos han tenido que salir a derribarlo del pedestal: primero, el “0” de la R0 se refiere al tiempo cero de la infección. Es obvio que ese momento ya lo dejamos atrás hace meses, por lo que no tiene sentido seguir hablando de R0; para momentos posteriores se habla de Rt, siendo t el tiempo de la infección en una población. Pero los expertos están también aclarando que en realidad la Rt puede variar enormemente de unos lugares a otros, de unas poblaciones a otras, de unas situaciones a otras, por lo que hablar de una Rt general para la pandemia puede tener valor científico, pero su valor predictivo práctico es nulo. Hay que tener en cuenta que conceptos como la Rt y la R0 se definieron en estudios experimentales con infecciones en animales en un laboratorio; los epidemiólogos llevan meses insistiendo en que una infección natural en las complejas poblaciones humanas es algo completamente diferente.

Uno de los factores que tira por los suelos las estimaciones de un Rt y, en consecuencia, los cálculos del porcentaje de inmunidad poblacional, es algo que los expertos están discutiendo intensamente en los medios científicos: la heterogeneidad de susceptibilidad en la población. Es decir, que no todos somos igualmente susceptibles a la infección por el virus, algo que lleva observándose consistentemente a lo largo de la pandemia: los niños son mucho menos susceptibles que los adultos (en torno a la mitad, según algunos estudios), y hay parejas o familias en las que solo uno de sus miembros resulta contagiado, a pesar de que todos han convivido sin aislarse.

La heterogeneidad de susceptibilidad es clave a la hora de entender cómo va a progresar la pandemia en los próximos meses y años, porque es razonable pensar que la primera oleada ha infectado sobre todo a las personas más susceptibles; dos personas pueden haber estado expuestas en idénticas condiciones a un mismo foco de contagio, y sin embargo solo una de ellas ha contraído el virus. Esto no es necesariamente una resistencia, ya que quizá se trate solo de que la otra persona necesita una exposición más prolongada o una mayor dosis del virus para infectarse. Pero si caen primero los más susceptibles, está claro que en posteriores oleadas y rebrotes el ritmo de propagación descenderá.

Y por lo tanto, esto influirá también en la inmunidad grupal, ya que si con el tiempo las personas que van quedando sin infectar son las menos susceptibles, entonces el porcentaje necesario para alcanzar esa inmunidad grupal será menor de ese 60%, incluso mucho menor. Por ejemplo, un reciente estudio en la revista Science que incluía la heterogeneidad en sus modelos llegaba a una estimación del 43% para la inmunidad grupal. Sin embargo, los autores advertían: “Nuestra estimación debería interpretarse como una ilustración de cómo la heterogeneidad de la población afecta a la inmunidad grupal, más que como un valor exacto o siquiera una buena estimación”.

Pero podría ser aún menor. Otro estudio aún sin publicar, dirigido por la matemática epidemióloga de la Universidad de Strathclyde (Reino Unido) Gabriela Gomes, ha tomado el valor de R0 de entre 2,5 y 3, según lo publicado, pero ha introducido un coeficiente de variación de heterogeneidad de entre 0 y 4. En su valor más alto, con una heterogeneidad de 4, el umbral de la inmunidad grupal desciende a menos del 10%. Sin embargo, Gomes y sus colaboradores advierten: en realidad, aún no se sabe cuán variable es la población humana a la susceptibilidad al coronavirus.

Para su estudio, los autores tomaban como ejemplo la evolución de la epidemia en Italia y Austria. Pero en un reportaje en la revista de ciencia popular Quanta Magazine, Gomes cuenta que actualmente su equipo está actualizando su preprint (estudio aún no publicado) con datos de España, Portugal, Bélgica e Inglaterra. Y esto es lo que comenta Gomes a la revista: “Estamos llegando a la conclusión de que las regiones más afectadas, como Madrid, podrían estar cerca de llegar a la inmunidad grupal”. Recordemos que Madrid supera el 11% de seroprevalencia, según el estudio ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III.

Para conocer datos más concretos, tendremos que esperar a la actualización del estudio. Y para que este alcance un nivel de credibilidad adecuado, tendremos que esperar a que se publique después de la necesaria revisión por pares. Pero incluso en este caso, toda la explicación anterior debería servir para que se comprenda bien que este es un terreno en el que aún no hay absolutamente ninguna certeza. En el mismo reportaje de Quanta, otros expertos discrepan de las conclusiones de Gomes. Jeffrey Shaman, de la Universidad de Columbia, dice que el bajo umbral sugerido por Gomes “no es consistente con otros virus respiratorios. No es consistente con la gripe. ¿Por qué iba a comportarse [la inmunidad grupal] de forma diferente con un virus respiratorio y con otro?”.

De hecho, tanto es lo que aún no se sabe sobre esta cuestión que el director de la revista Science, H. Holden Thorp, decía en su blog que entre los responsables de la publicación se discutió mucho si era conveniente publicar el estudio que rebajaba la inmunidad grupal del 60 al 43%, ya que pensaron que la divulgación de este dato a través de los medios y al público en general podría llevar a muchas personas a interpretarlo erróneamente como una certeza, y a que se despreciaran las medidas de seguridad en la falsa creencia de que estamos más cerca de la inmunidad grupal. Por el momento, y mientras la ciencia continúa con su proceso natural de ensayo y error, lo único que va a protegernos del contagio es lo que ya sabemos: mascarillas, distancia, higiene de manos…

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: la cara, dexametasona

Que un fármaco haya mostrado por primera vez claramente en un ensayo clínico la capacidad de salvar la vida de algunos enfermos de cóvid es una magnífica noticia que el mundo entero estaba aguardando. Que ese fármaco sea la dexametasona es para mí una doble satisfacción personal, pero además es sin duda una suerte para la humanidad, como ahora explicaré. En el lado de las pegas, y como veremos, es solo un primer paso: no va a ser la panacea, y debemos tener en cuenta que en España tal vez no ayude a rebajar las tasas de mortalidad por debajo de las actuales, porque ya se venía utilizando ampliamente, así que en nuestro país su efecto ya está descontado.

Esta es la historia. El pasado marzo la Universidad de Oxford, con el apoyo del gobierno británico y otras instituciones, puso en marcha un gran ensayo clínico denominado RECOVERY, destinado a probar en paralelo un puñado de tratamientos contra la cóvid. El objetivo del estudio era alcanzar un mínimo de 2.000 pacientes tratados para cada una de las terapias y 4.000 en un grupo de control, para alcanzar una suficiente fiabilidad estadística.

El pasado 8 de junio, el primero de esos tratamientos alcanzó el hito previsto. Los investigadores detuvieron esa rama del ensayo para analizar los resultados, que han resultado muy esperanzadores: la mortalidad de los pacientes conectados a respiradores en el grupo de control era del 41%; el fármaco probado la reducía un tercio, en un factor de 0,65, lo cual equivale a salvar la vida a unas 13 personas de cada 100, o una de cada ocho. El grupo que recibía oxígeno sin respiradores, cuya mortalidad básica era del 25% también se benefició, aunque menos: una de cada 25 muertes puede evitarse. Por el contrario, no se observaron mejoras en los pacientes graves cuya patología no requiere respiradores ni oxígeno, de los cuales fallece un 13%.

Con estos datos, los investigadores se encontraron en sus manos con los primeros resultados de un fármaco que en un ensayo clínico ha demostrado el poder de salvar vidas de enfermos de cóvid. Recordemos que el remdesivir, un antiviral que también en un ensayo clínico ha mostrado la capacidad de reducir el tiempo de hospitalización, en cambio no ha arrojado datos estadísticamente significativos sobre una reducción de la mortalidad. Ante la importancia del hallazgo, los científicos de Oxford han difundido la noticia públicamente en un comunicado, a la espera de la publicación detallada de sus resultados en una revista científica, lo que permitirá a otros investigadores analizar y valorar los datos.

He aquí el fármaco en cuestión: dexametasona, un corticoide antiinflamatorio clásico que se viene utilizando desde los años 60. Y esta es la buena noticia para la humanidad: mientras que el remdesivir es un antiviral complejo, caro, inyectable y propiedad de una compañía, en cambio la dexametasona es un fármaco barato, que puede tomarse en pastillas, que existe en versión genérica, que puede comprarse en cualquier farmacia y que se produce a toneladas (quizá estoy exagerando) en todo el mundo.

Dexametasona en viales. Imagen de melvil / Wikipedia.

Ahora bien, los datos ya muestran que tampoco va a ser la panacea, el remedio milagroso que libre al mundo de la amenaza de la cóvid. Para entender por qué puede beneficiar a unos pacientes y no a otros, hay que explicar contra qué actúa.

En este blog he repasado detalladamente (aquí, aquí y aquí) uno de los efectos perniciosos de la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2, y que esta infección comparte con otras anteriormente conocidas: una sobreactivación inflamatoria del sistema inmune del enfermo que llega a ser más perjudicial que el propio virus; no lo mata la infección, sino su propia respuesta contra la infección.

Esta denominada tormenta de citoquinas, o más propiamente Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés), es algo que se viene observando desde el comienzo de esta pandemia, en pacientes que tienen disparados sus niveles de ciertos marcadores de inflamación y que en muchos casos se correlacionan con el agravamiento y la muerte. Dado que el CRS ya se conocía de otras infecciones, incluyendo las gripes, desde el principio los clínicos han alertado de la necesidad de explorar esta vía como tratamiento contra la nueva cóvid.

Sin embargo, aún no parecen haberse publicado datos suficientemente extensos sobre qué porcentaje de enfermos de cóvid sufren este síndrome. Se ha hablado de entre un 10% y un 30%. Algunos estudios han llegado a encontrar marcadores de inflamación alterados en todos los pacientes analizados, aunque esto tampoco implica que este sea el proceso del cual vaya a depender críticamente la evolución de su enfermedad. Por ello, aún no se sabe a qué proporción del total de afectados de cóvid podría ayudar un tratamiento dirigido a mitigar la tormenta de citoquinas, pero sí que al menos algunos enfermos se beneficiarán de ello.

Y esto es exactamente lo que hace la dexametasona: antiinflamar. Para este fin se viene empleando desde hace décadas contra diversos cuadros hiperinmunes, incluyendo enfermedades autoinmunes o incluso alergias graves. Como ya expliqué aquí, actualmente se están ensayando diversos fármacos destinados a aplacar la tormenta de citoquinas. Algunos de ellos, como el tocilizumab, han mostrado posibles beneficios en estudios preliminares. Pero como el remdesivir, se trata de un fármaco caro y poco accesible.

La diferencia básica entre el tocilizumab u otros inhibidores de la tormenta de citoquinas (que aún tendrán mucho que decir) y la dexametasona es que los primeros actúan específicamente sobre ciertos componentes muy concretos del sistema inmune, como un francotirador; por el contrario, la dexametasona y otros corticoides son como lanzallamas. Es por esto que organismos como la Organización Mundial de la Salud o el Centro para el Control de Enfermedades de EEUU no recomendaban los corticoides contra la cóvid, ya que los antiinflamatorios generales para un paciente que está luchando contra una infección parecen como quitarle el salvavidas a alguien que se está ahogando.

Pero decía al comienzo que España quizá no reduzca sustancialmente sus tasas de mortalidad gracias a este hallazgo, y es que aquí la dexametasona ya se ha venido empleando regularmente en enfermos graves de cóvid, a diferencia de otros países como Reino Unido. De hecho, en nuestro país está en marcha también un ensayo clínico con este medicamento, dirigido por Carlos Ferrando, del Hospital Clínic de Barcelona. Según informa la revista Science, Ferrando está ahora analizando los datos: “Parece que tenemos una señal de que estos corticoides reducen la mortalidad, pero tenemos que terminar el análisis”, ha dicho. Con todo, y aunque los pacientes en España ya hayan estado beneficiándose de los efectos de la dexametasona, la publicación de los resultados de los ensayos ayudará a los clínicos a orientar mejor sus tratamientos hacia aquellos enfermos más susceptibles de mejorar con este fármaco.

Por último, y ya en el aspecto más personal, decía también al comienzo que estos resultados son una doble satisfacción. Primero, una parte de mi tesis sobre la activación de los mecanismos inmunitarios celulares por dos de sus mediadores más importantes, la interleukina-2 (IL-2) y la IL-4, estuvo dedicada a estudiar la inhibición de esos mecanismos activadores por la dexametasona; así que encontrar ahora que un compuesto cuyos efectos inmunosupresores uno contribuyó a investigar puede salvar vidas durante esta pandemia es más que gratificante.

Segundo, y este ya es un enfoque más general: quienes nos hemos dedicado o se dedican a la inmunología hemos defendido que, aparte de la inevitable búsqueda de antivirales, una clave esencial de la lucha contra las infecciones puede estar no en intentar matar los patógenos, sino en tratar de ayudar al cuerpo a combatirlos.

El hecho de que ciertos antivirales como el remdesivir se anuncien como “de amplio espectro” resulta algo irónico, cuando realmente aún no han mostrado beneficios claros contra ninguna enfermedad. En cambio, nuestro sistema inmune es una maravilla de la evolución que a diario, sin que nos demos la menor cuenta, está combatiendo contra innumerables patógenos capaces de matarnos. No tenemos antivirales de amplio espectro y nos estamos quedando sin antibióticos. Pero tenemos un sistema inmune con un poder increíble, tanto que a veces se sobrepasa. En nuestra capacidad de encontrar el modo de domarlo cuando hace falta, ayudándole a hacer frente a las continuas amenazas a las que estamos expuestos, reside, pensamos algunos, el futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas.

Cuando el sistema inmune escala contra la covid, ¿cómo desescalarlo?

Viene muy al pelo esta nueva terminología de “escalada” y “desescalada” para explicar esa grave deriva de la COVID-19 (covid) que está costando vidas: el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés) o “tormenta de citoquinas”, una sobreactuación del sistema inmune que puede conducir a un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS, en inglés) y que es la causa de la muerte de algunos pacientes; no los mata el virus, sino su propia respuesta al virus.

Y esta deriva es devastadora, ya que ataca rápido y de forma inesperada. Según una revisión de casos en China en la revista Journal of Infection, “la mayoría de estos pacientes críticamente enfermos y muertos no desarrollaron manifestaciones clínicas graves en las fases tempranas de la enfermedad. Algunos mostraron solo fiebre suave, tos o dolor muscular. El estado de estos pacientes se deterioró de repente en las fases posteriores o durante el proceso de recuperación. El Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS) y el fallo multiorgánico ocurrieron rápidamente, resultando en la muerte en un breve periodo”.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Para evitar esa escalada mortal del sistema inmune, existen fármacos que pueden facilitar la desescalada, y por lo tanto impedir que el cuerpo se destruya a sí mismo mientras lucha contra la infección. Entre los posibles medicamentos que pueden barajarse, vienen a la mente en primer lugar los antiinflamatorios más clásicos, los esteroides.

Los corticoides son antiinflamatorios que la mayoría habremos utilizado en alguna ocasión. Estos esteroides son también un tratamiento estándar en muchos casos en los que existen cuadros inflamatorios más graves o crónicos, o cuando es necesario deprimir la respuesta inmune, por ejemplo en las personas con un órgano trasplantado.

Pero los esteroides no parecen una solución óptima. Deprimir la respuesta inmune de un plumazo implica el riesgo de dejar al paciente sin defensas contra el virus, y esto no es ni mucho menos deseable. Los corticoides se han probado anteriormente contra otros coronavirus, los del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), y no solo no han funcionado bien, sino que además perjudicaban la lucha del organismo contra el virus. Por ello, generalmente los expertos no están recomendando el uso de esteroides contra la covid.

En su lugar, se están ensayando medicamentos que no actúan de forma general sobre los mecanismos inflamatorios, sino que se han diseñado específicamente contra algún componente concreto implicado en la tormenta de citoquinas. Y entre estos componentes, hay un sospechoso habitual que suele actuar como gran protagonista: la interleukina 6 (IL-6). Esta es una hormona del sistema inmune, o citoquina, cuya función es repartirse por el organismo para convocar a las tropas a la batalla de la inflamación, un mecanismo de lucha contra las infecciones. Así, la IL-6 juega un papel muy beneficioso. Pero si se produce en exceso, ya sabemos el resultado.

Por ejemplo, la IL-6 provoca el reclutamiento masivo de los macrófagos, células eliminadoras del sistema inmune. Esta legión celular combate ferozmente contra las hordas del patógeno. Si recuerdan la montaña de cadáveres tras la batalla de John Nieve contra Ramsay Bolton por Invernalia (a mí esta traducción libre de Winterfell siempre me ha sonado al nombre de una feria de deportes de invierno), eso es el pus, restos de macrófagos muertos y patógenos destruidos. Y en los pacientes de covid esos restos pueden bloquear los pulmones hasta dejarlos inservibles.

Así pues, bloqueando la IL-6 o su receptor en las células puede contenerse esa inflamación exagerada. Desde hace años hay un fármaco que lo hace muy bien, llamado tocilizumab. Todos los fármacos terminados en “mab” son anticuerpos monoclonales (MAb = Monoclonal Antibody), anticuerpos que se producen en el laboratorio mediante un cultivo de células que son todas clónicas entre sí. Del mismo modo que los anticuerpos generados por nuestro cuerpo en respuesta a una infección pueden neutralizar un virus, en los laboratorios se crean anticuerpos diseñados para bloquear un componente del organismo con fines terapéuticos. Y eso es lo que hace el tocilizumab, bloquear la acción de la IL-6. Lógicamente, estos medicamentos de diseño y que no se fabrican por simples reacciones químicas, sino que emplean cultivos celulares como factorías, no suelen ser precisamente baratos.

El tocilizumab se utiliza normalmente con éxito en otras enfermedades hiperinflamatorias. Contra la covid, se probó inicialmente en un pequeño número de casos en China y después en Italia, con resultados alentadores. Aunque no será la bala mágica, hay esperanzas depositadas en que pueda ayudar a algunos pacientes. Y como decía aquí ayer, la ventaja de fármacos como este es que podrían aplicarse a distintas infecciones víricas en las que se produzcan estas complicaciones. Existen además otros inhibidores de la acción de la IL-6, como sarilumab o siltuximab (también “mabs”) que serían posibles candidatos.

Precisamente ayer se ha publicado el último estudio hasta ahora sobre el tocilizumab. En la revista PNAS, científicos chinos informan de que todos sus pacientes con covid grave a los que se les ha administrado el fármaco, 20 en total, han superado la enfermedad, recibiendo el alta en una media de 15 días después del comienzo del tratamiento. Como viene ocurriendo con frecuencia en esta pandemia, hay que recordar: no es un ensayo clínico. Es un número muy pequeño de pacientes y no hay grupo de control. No se sabe cómo habrían evolucionado los enfermos de no haber recibido esta medicación.

Pero la IL-6 no es ni mucho menos la única citoquina implicada en la tormenta. Otras como la familia de IL-1 (descubierta inicialmente como factor de la fiebre), los interferones (las municiones antivirales que posee nuestro cuerpo), el Factor de Necrosis Tumoral (TNF, otro factor que promueve la inflamación) y otros aparecen elevados en los casos de CRS, y en muchos de los pacientes más graves de covid. Contra estos mediadores y sus receptores se prueban distintas estrategias. Además de los anticuerpos monoclonales para neutralizarlos, se diseñan moléculas similares a sus receptores en las células que se mueven libremente por la sangre y los tejidos para capturarlos e impedir que lleguen al lugar donde deberían actuar.

Aquí no acaba el arsenal de herramientas contra las tormentas de citoquinas. Los investigadores buscan también el modo de evitar que la tormenta se produzca en primer lugar, bloqueando sus desencadenantes. Entre estos se encuentran las catecolaminas, una familia de neurotransmisores (hormonas del sistema nervioso) que incluyen la adrenalina y la dopamina. En este enfoque entraría también la cloroquina, el medicamento clásico contra la malaria del que tanto se ha hablado.

La cloroquina es capaz de bloquear la producción de IL-6 y TNF. Sin embargo, a pesar de la publicidad que ha recibido este fármaco y aunque se ha incluido en una batería de grandes ensayos clínicos patrocinados por la Organización Mundial de la Salud, el estudio inicial dirigido por un investigador francés que apoyaba su uso ha sido fuertemente criticado, y resultados posteriores no han confirmado las bondades de la cloroquina contra la covid; para algunos expertos, la cloroquina es un globo pinchado.

Por último, merece la pena mencionar el caso de la melatonina, una hormona producida por el cerebro que regula los ciclos de sueño y vigilia. La melatonina es también antiinflamatoria, y puede ser un modulador crítico del sistema inmune. Como ya he contado aquí, ciertos datos con animales indican que la melatonina puede modificar la potencia de la respuesta inmune hasta en un 40%, y podría estar implicada en la estacionalidad inmunitaria, es decir, cómo nuestro cuerpo responde a ciertas infecciones de distinto modo en diferentes épocas del año, lo que a su vez puede explicar en parte por qué cogemos la gripe en invierno y no en verano. La melatonina ha despertado bastante interés en la lucha contra la covid. Y aunque tampoco va a ser el medicamento milagroso que muchos esperan –pero que por desgracia difícilmente existirá–, actualmente se estudia si podría aportar algún beneficio a los pacientes de covid que sufren CRS.

En resumen, muchas vías abiertas, pero por el momento ninguna de ellas claramente la vía por la que apostar. Miles de investigadores en todo el planeta, sin apenas reconocimiento público, están trabajando contra reloj en un esfuerzo científico sin precedentes. Ellos son quienes sin duda nos sacarán de esto. Pero deberemos ser pacientes, porque aún queda mucha pandemia por delante.

En busca de medicamentos para salvar el cuerpo, no para eliminar el virus

“Los antivirales probablemente serán eficaces para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos leves de COVID-19 […] Pero para los pacientes que desarrollan enfermedad grave o crítica, y que requieren hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no cuadra con lo que se necesita en la primera línea, donde médicos y pacientes pelean por la vida”.

Son palabras de la inmunóloga del Instituto Salk (EEUU) Janelle Ayres en un artículo aparecido la semana pasada en la revista Science Advances, una de las opiniones más importantes que se han publicado hasta ahora sobre el tratamiento científico de la crisis del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 (covid). No porque nadie haya dicho antes lo que Ayres dice en su artículo (recordatorio: atentos siempre al consenso científico, rechazar siempre a los iluminados que creen saber lo que nadie más sabe), sino porque resume a la perfección una eterna asignatura pendiente en la lucha contra las enfermedades infecciosas: centrarnos no tanto en combatir al patógeno, sino en salvar al organismo.

Imagen de pxfuel.

Imagen de pxfuel.

Un minúsculo resumen a modo de flashes: entre el siglo XIX y comienzos del XX se buscan compuestos antibacterianos para tratar las enfermedades infecciosas. Finalmente Fleming, Florey y Chain dan con la penicilina. Los antibióticos cambian el mundo, salvando a la humanidad de las enfermedades bacterianas. Pero los antibióticos, como su nombre indica, solo actúan contra seres vivos. Los virus no son seres vivos. Los antibióticos no sirven contra los virus. Más tarde comienzan a desarrollarse antivirales. Pero mientras que los antibióticos son (inicialmente) un regalo de la naturaleza y suelen funcionar contra un amplio espectro de bacterias, como un lanzallamas en una batalla, los antivirales son armas sofisticadas que debemos diseñar nosotros y que generalmente son de acción más restringida.

Sí, hay muchos antivirales. Algunos de los que ya existen podrían ser eficaces contra el virus de la covid. Es el caso del remdesivir, un fármaco creado contra el ébola y todavía en estudio experimental. Actúa saboteando el fotocopiado que hace el virus de su material genético para reproducirse. El remdesivir imita a una de las “letras” del ARN del virus, de modo que este la utiliza como si fuera la de verdad. Pero esta falsa pieza hace que la maquinaria se encasquille y no termine de producirse la nueva copia del virus; algo así como aquello que hacía el Sherlock Holmes de Guy Ritchie de meter un pintalabios en la cinta de balas de la ametralladora (ignoro si esto realmente sirve con las ametralladoras, pero sí con los virus).

El remdesivir es actualmente uno de los fármacos que suscitan más expectativas en la lucha contra la covid. Los primeros resultados en pacientes graves fueron alentadores y recientemente se ha filtrado que un ensayo clínico en Chicago parece arrojar un balance positivo, pero también hay datos contradictorios en China. Todo apunta a que en unos días, quizá esta misma semana, se publicarán nuevos resultados, y algún país como Japón parece dispuesto a aprobar rápidamente su uso contra la covid. Pero los expertos aún se muestran cautos y no se apuntan a la idea de que el remdesivir vaya a ser la panacea.

Mientras, otros muchos posibles antivirales están en pruebas, y también se están buscando y desarrollando nuevos compuestos aprovechando el conocimiento cada vez más preciso de los componentes moleculares del virus. Por ejemplo, se estudian inhibidores de algunas de las proteínas que el virus necesita para infectar y fabricar copias suyas a millones. También se busca bloquear la unión del virus al receptor celular que emplea para invadir. Algunos de estos compuestos son anticuerpos de diseño, parecidos a los que el organismo produce de forma natural. Una manera rudimentaria, pero históricamente eficaz en muchos casos como primera línea de lucha, es utilizar el plasma de personas que ya han pasado la enfermedad, ya que su sangre contiene anticuerpos.

Los antivirales sin duda llegarán. Pero los nuevos tardarán años, y los reposicionados (aquellos ya aprobados para otras indicaciones) probablemente tendrán una utilidad limitada. Los antivirales serán en general más beneficiosos en personas que solo desarrollen síntomas leves, o en aquellas de mayor riesgo pero en las que la medicación pueda administrarse en fases muy tempranas de la enfermedad.

Pero como vienen insistiendo numerosos científicos y ya he contado aquí, el menor de los problemas de una persona que está en la UCI, con sus pulmones prácticamente inservibles, fallos graves en otros órganos, quizá sepsis e infecciones bacterianas secundarias, es precisamente el virus. Este ya ha hecho el daño que podía hacer. En esos momentos lo necesario es conseguir que el cuerpo del enfermo pueda seguir funcionando sin apagarse para siempre, hasta que sus órganos comiencen a recuperarse. Como escribí aquí, si un intruso prende fuego a nuestra casa, nuestro objetivo principal es apagar el fuego, no echar al intruso.

Así, Ayres insiste en que deben buscarse fármacos que ayuden a que el organismo tolere la infección y siga funcionando, y que este ha sido un terreno olvidado en la lucha contra los patógenos. “No hay razones científicas ni de salud pública para que no hayamos desarrollado esas terapias”, escribe. “En lugar de preguntarnos ¿cómo combatimos las infecciones?, podríamos comenzar a preguntarnos ¿cómo sobrevivimos a las infecciones?”.

Al fin y al cabo, esto es lo que normalmente hacemos con otras infecciones virales que no amenazan nuestra vida: con resfriados o gripes no tomamos medicaciones contra el virus, que son escasas para algunos de ellos e inexistentes contra otros. Simplemente tomamos fármacos que nos ayudan a seguir funcionando de manera normal hasta que nuestro cuerpo se libra del virus por sí solo. La propuesta de Ayres consiste en extender este enfoque a virus que provocan síntomas más agresivos como el de la covid. Por ejemplo, buscar compuestos que ayuden a las células del epitelio alveolar y de los capilares pulmonares a seguir funcionando para evitar el fallo respiratorio.

La inmunóloga señala además otra ventaja de este enfoque: cada nuevo patógeno es un reto que comienza de cero, mientras que los fármacos destinados a tolerar una infección sin morir pueden servir del mismo modo para una amplia gama de virus. En lugar de nuestros anti-bióticos, serían nuestros pro-bióticos, si no fuera porque este término ya se lo apropiaron los fabricantes de yogures.

Ahora bien, pensarán ustedes que esta reflexión de Ayres está muy bien, pero que si nos lleva a alguna parte de cara al problema que tenemos ahora mismo. Y la respuesta es que podría ser, porque entre las terapias destinadas a salvar al paciente y no a eliminar el virus, están las dirigidas a paliar uno de los efectos típicos de las infecciones que también parece desempeñar un papel relevante en muchos casos de covid: el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés) o “tormenta de citoquinas”, una reacción exagerada del propio sistema inmune que puede conducir a un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) cuyas consecuencias a menudo son letales.

Como ya conté aquí, se ha comprobado que el CRS/SIRS está implicado en la patología de muchos casos de covid, aunque aún no se sabe en cuántos o en qué proporción. Pero dado que fue el factor principal de letalidad en los jóvenes y niños que sucumbían a la gripe de 1918, que opera también en otras muchas infecciones, y que incluso no es descartable que pudiera relacionarse con ciertos extraños casos muy extraños y esporádicos de covid en niños –esto aún es una mera conjetura–, parece que es una vía a tener en cuenta. Y la ventaja es que los moduladores inmunitarios que pueden mitigar el CRS/SIRS ya existen, ya están aprobados, y algunos de ellos se emplean con éxito en otros casos.

Por último, una aclaración. En algunos casos se está hablando del CRS/SIRS de la covid como un síndrome autoinmune, pero no es así; cuidado con la confusión. Se habla de una enfermedad autoinmune cuando el sistema inmunitario ataca componentes del propio organismo confundiéndolos con invasores extraños; por ejemplo, cuando el cuerpo produce anticuerpos contra una proteína propia que tiene una función fisiológica normal. Este no es el caso del que estamos hablando: no hay respuesta autoinmune, sino una reacción inmunitaria exagerada que promueve un estado de inflamación en todo el organismo, conduciéndolo al caos y a un mal funcionamiento general. Mañana repasaremos cuáles son las armas que se están probando para atajar esta autoagresión del organismo provocada por el virus de la covid.

Cuando no es el coronavirus el que mata, sino el propio sistema inmune

La inmunología, mi cuna científica, es a los virus y otros patógenos lo que los polis a los cacos, el lado luminoso al lado oscuro de la Fuerza o los expertos en ciberseguridad a los hackers. Pero igual que existen polis corruptos, un Anakin que se convierte en Darth Vader o, imagino, algún blindador de sistemas que roba el banco que ha blindado, el sistema inmune también puede pervertirse.

Un ejemplo muy cotidiano es la alergia, cuando el cuerpo monta una respuesta inmunitaria absurda, innecesaria y hasta muy dañina contra algo tan peligroso como, por ejemplo, un cacahuete. Otro ejemplo son las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide o el lupus. En este caso, el sistema inmune pierde una de sus capacidades básicas, la de discriminar entre lo propio y lo no propio, y ataca a ciertos componentes del organismo como si fueran invasores extraños.

Pero estos no son los únicos casos.

Remontémonos a 1918. Como es bien sabido, aquel año y el siguiente se extendió por el mundo la pandemia de lo que entonces se llamó, y ha perdurado tristemente, como gripe española (nunca lo fue; recibió ese nombre porque las noticias sobre contagios y muertes se publicaban libremente en España, país neutral en la Primera Guerra Mundial, mientras que el resto de Europa y EEUU estaban sometidos a la censura de prensa de la guerra). Aquella fue una pesadilla que hoy no podemos ni imaginar, ya que la enfermedad se cebaba con los niños y los jóvenes sanos, mientras que los ancianos la pasaban como una gripe leve. La pandemia dejó entre 40 y 100 millones de muertos, más que la guerra.

Aquella tragedia de la enfermedad que se llevaba a los más jóvenes no solo causó un inmenso dolor, sino también un total desconcierto entre los científicos: ¿cómo era posible que los más fuertes y sanos sucumbieran con más facilidad?

Sin relación alguna con lo anterior, en los años 90 los científicos empezaron a conocer con más detalle un problema que llevaba años discutiéndose, el mecanismo por el cual los trasplantes de médula ósea fallaban no porque el enfermo rechazara el trasplante, sino al contrario, porque el trasplante rechazaba al enfermo; el tejido trasplantado producía células inmunitarias que atacaban al huésped, dañando sus órganos.

Este efecto se producía por una sobreactivación de ese sistema inmune importado a través de la producción descontrolada de ciertas moléculas promotoras de activación e inflamación llamadas citoquinas. A este fenómeno se le llamó tormenta de citoquinas, dicen que en referencia a la operación Tormenta del Desierto de EEUU contra Irak. Más propiamente, su nombre es Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés).

En esencia, el CRS es como esas subidas de la tensión eléctrica que funden los aparatos. La electricidad es necesaria para que funcionen, pero si de repente llega demasiada, los cacharros conectados a la red eléctrica pueden acabar fritos. Del mismo modo, un sistema inmune excesivamente activado puede dañar nuestros órganos y matarnos.

A comienzos de los años 2000, empezó a identificarse el fenómeno de la tormenta de citoquinas con las complicaciones graves e incluso mortales de ciertas infecciones, como la aparición de encefalopatías en enfermos de gripe, que causaba la muerte de un centenar de niños cada invierno en Japón (fue allí donde primero se describió). Pronto se descubrió que el CRS estaba detrás de otras enfermedades infecciosas como la viruela o la gripe H5N1. Pero también permitió explicar lo observado con otros patógenos como la malaria o… la gripe de 1918.

De este modo, por fin se logró explicar la alta letalidad de aquella gran pandemia en personas jóvenes y sanas: eran sus fuertes sistemas inmunitarios, y no directamente el virus, lo que las mataba, mientras que el CRS no aparecía en las personas ancianas con sus defensas debilitadas.

Sin embargo, aún es mucho lo que no se conoce sobre la tormenta de citoquinas. ¿Por qué en igualdad de condiciones de edad, salud y otros factores, algunas personas envían a su cuerpo esas letales subidas de tensión inmunitaria, mientras que otras no lo hacen?

Imagen al microscopio eléctronico de barrido y coloreada de un macrófago. Imagen de NIAID / Flickr / CC.

Imagen al microscopio eléctronico de barrido y coloreada de un macrófago. Imagen de NIAID / Flickr / CC.

Así llegamos a 2020, el año de la pandemia del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Y de nuevo nos encontramos con que el CRS vuelve a cobrar protagonismo. Desde los primeros tiempos de la epidemia se ha observado un dato extraño. Aquellas personas con un sistema inmune más debil, como las que tienen inmunodeficiencias congénitas, VIH o ciertos cánceres de la sangre, o las sometidas a quimioterapia por cáncer o que toman medicación inmunosupresora por un trasplante, son siempre más susceptibles a infecciones, y por lo tanto deberían ser presa fácil del coronavirus.

Y sin embargo, estudios tanto en China como en Italia mostraban que las personas inmunodeprimidas no sufrían efectos más graves por el coronavirus, sino más bien lo contrario. “No se informó de ninguna muerte en pacientes de trasplantes, quimioterapia o tratamientos inmunosupresores en ningún grupo de edad”, escribía el autor de un estudio en Lombardía.

Y por el contrario, en un gran número de pacientes graves, muchos de los cuales mueren, se han descubierto niveles de citoquinas y otros indicadores que revelan cuál es la causa directa de su grave enfermedad: no es el virus, sino la respuesta desaforada de su sistema inmune; la tormenta de citoquinas. Es decir, que un sistema inmune debilitado parece proteger de la COVID-19, mientras que una respuesta más fuerte conlleva un riesgo mayor.

Aún es pronto para afirmar que el CRS sea la causa principal o única de muerte por coronavirus, y todavía no parece haber datos confirmados fiables sobre el porcentaje de los fallecimientos por esta causa. Los enfermos suelen sufrir también infecciones bacterianas secundarias que afectan gravemente a sus pulmones. Muchas de estas bacterias son hoy más fuertes que nunca, ya que han desarrollado resistencia a muchos de los antibióticos conocidos. Estas bacterias multirresistentes suelen atrincherarse en entornos como los hospitales, y de hecho algunos expertos ya han advertido de que el abundante uso actual de antibióticos en los enfermos de COVID-19 afectados por infecciones secundarias no hará sino agravar el problema de que nos estamos quedando sin armas contra las bacterias.

Pero cuando los pulmones de muchos de los afectados por COVID-19 se van llenando con una especie de masa que poco a poco los va bloqueando, impidiendo la respiración y por tanto la oxigenación de la sangre, y que finalmente les causa la muerte, ese fenómeno está causado por los macrófagos, un tipo de células del sistema inmune que han proliferado y han acudido en avalancha a los pulmones por las órdenes que reciben de la tormenta de citoquinas.

Ahora bien: si muchos enfermos de COVID-19 no mueren directamente a causa del coronavirus, sino de su propia respuesta inmune descontrolada, ¿por qué son sobre todo los ancianos los que mueren, y no los jóvenes como en la gripe del 18? Aún no hay respuesta para esto. Se han apuntado posibles hipótesis, como que la inmunidad provocada por este virus afecte más a las personas mayores con un sistema inmune más entrenado en la respuesta a infecciones, mientras que el de los niños es aún demasiado inmaduro para responder fuertemente. Un estudio en China encontró que el 30% de las personas testadas que habrían sufrido enfermedad leve de coronavirus, sobre todo los menores de 40 años, no parecían tener anticuerpos contra el virus en la sangre. Aunque esto no descarta la respuesta de estas personas por otros mecanismos inmunitarios alternativos, el extraño dato sugiere que la inmunidad disparada por este virus es compleja.

Todo lo anterior lleva a dos conclusiones. Primera: a pesar de que las esperanzas a corto plazo del público en general parecen depositadas en los antivirales, la utilidad de estas armas siempre será limitada; salvo enormes sorpresas, los científicos piensan que esta no va a ser la solución que salve de la muerte a los ya muy enfermos. Imaginemos que un intruso invade nuestra casa. Cuando nos enteramos, nuestro interés es expulsar al intruso. Pero si este prende fuego a la casa, nuestro objetivo cambia: ya no es expulsar al intruso, sino apagar el fuego, porque de lo contrario nos quedaremos sin casa, con o sin intruso. Los antivirales, si se encuentran, servirán a las personas con síntomas leves, pero no van a salvar a los enfermos que ya están en estado crítico.

La segunda conclusión es que la salvación de estos enfermos podría estar en deprimir el sistema inmune, atajando la perniciosa tormenta de citoquinas y manteniendo los pulmones operativos y el organismo estable hasta que su cuerpo se libre del virus. Y en efecto, este es uno de los enfoques que actualmente se están probando en la lucha contra la pandemia, y que entronca con lo que esta semana explicaba en la revista Science la inmunóloga Janelle Ayres, del Instituto Salk de EEUU, en el que es quizá el artículo más importante que hasta ahora se ha escrito sobre el coronavirus: la investigación terapéutica contra estos patógenos debería cambiar de enfoque, abandonar la lucha contra el virus y centrarse en la salvación del organismo para tolerar la enfermedad hasta que esta remita.

Pero como veremos mañana, esto no es tan sencillo, puesto que la frontera entre dejar al cuerpo con defensas reducidas para contener la tormenta y dejar al cuerpo sin defensas con las que luchar contra las infecciones es una línea muy tenue que no conviene traspasar.