Entradas etiquetadas como ‘memoria inmunológica’

Sí, es posible infectarse dos veces con el coronavirus, y quizá las vacunas no lo impidan

En semanas pasadas he destacado aquí un importante mensaje que los expertos están repitiendo y que debería ir calando: que la ventilación y la filtración del aire pueden ser armas fundamentales en la lucha contra el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19; no solo por su capacidad potencial de reducir enormemente los contagios, sino también por tratarse de medidas cuya aplicación es relativamente fácil (una legislación oportuna y una adaptación de los locales que requeriría una cierta inversión) y que son sostenibles a largo plazo, lo que permitiría quizá relajar otras más disruptivas e insostenibles. Su único inconveniente, si acaso, es que son menos teatrales que las actuales, y algunos expertos ya han advertido de que los gobiernos parecen a veces más interesados en implantar medidas muy visibles que fomenten la sensación de seguridad y la impresión de que se está haciendo algo, aunque su utilidad práctica sea limitada, dudosa o nula, o simplemente no se apoye en ninguna evidencia científica (termometría ambulante, felpudos desinfectantes, prohibiciones de fumar en las terrazas…).

Pero cuando comento este asunto, suele surgir una pregunta: ¿a largo plazo? ¿Qué largo plazo? ¿Seis meses, un año, dos…? Durante este tiempo y por incómodo que resulte, suelen decir, podríamos tirar con distancias, cierres, algún confinamiento local y ocasional, limitaciones de aforo y mascarillas, puesto que de aquí a un año, dos a lo sumo, nos dicen que todos estaremos vacunados y que la COVID-19 solo será un mal recuerdo.

Respuesta: largo plazo es… siempre. Porque incluso si disponemos de una o varias vacunas de aquí a un año, o dos, esto no va a eliminar el virus. La COVID-19 no va a desaparecer de la faz de la Tierra. Ninguno de los virus contra los que existen vacunas ha desaparecido por el mero hecho de que una parte de la población se vacune (el ser humano únicamente ha erradicado un par de enfermedades infecciosas, con intensas campañas globales a lo largo de décadas). Y si bien algunas de las vacunas existentes, como la de la fiebre amarilla, pueden llegar a protegernos de por vida, en cambio otros patógenos son capaces de infectarnos cada año, como la gripe. Y cuanto más se sabe sobre la inmunidad al SARS-CoV-2, más se va pareciendo al ejemplo de la gripe que al de la fiebre amarilla.

Ahora sabemos a ciencia cierta que es posible que una persona contraiga el virus, enferme, desarrolle inmunidad, se cure, y pocos meses después vuelva a infectarse por segunda vez.

En los primeros tiempos de la pandemia surgieron observaciones anecdóticas sobre pacientes que parecían haber contraído una segunda infección por el coronavirus después de haber sanado. Pero en aquellas ocasiones, la ciencia optó por la hipótesis más prudente: que esas personas no hubiesen eliminado todos los restos del virus en su organismo y que esa segunda detección correspondiera a trozos rotos del virus que aún no habían desaparecido.

Nótese que “prudente”, si se trata de ciencia, tiene un significado distinto que si se habla de salud pública. En este último caso, sin duda lo más prudente era advertir a las personas curadas de la cóvid de que no bajaran la guardia y siguieran tomando precauciones, por si acaso. Por el contrario y desde el punto de vista científico, mientras no se demostrara lo contrario, la hipótesis de los restos virales no eliminados era más prudente que la de una reinfección, un fenómeno en principio más raro.

Pero ya se ha demostrado lo contrario.

Viales de la vacuna candidata rusa Gam-COVID-Vac/Sputnik V. Imagen de Mos.ru/Wikipedia.

Viales de la vacuna candidata rusa Gam-COVID-Vac/Sputnik V. Imagen de Mos.ru/Wikipedia.

En realidad, la demostración es sencilla cuando, en efecto, una persona ha sufrido dos infecciones sucesivas e independientes: basta con secuenciar los genomas de ambos virus, el de la primera detección y el de la segunda, y compararlos. Si es el mismo virus, no podrá concluirse nada con total seguridad. Pero si ambos son virus distintos, formas diferentes del SARS-CoV-2 que están circulando entre la población, entonces queda demostrado que esa persona se ha infectado dos veces. En los primeros casos reportados en primavera no pudieron compararse ambos virus, por lo que no pudo confirmarse la reinfección.

A finales de agosto, investigadores de la Universidad de Hong Kong divulgaron a los medios la confirmación de que un paciente de 33 años, que había contraído el coronavirus hacía cuatro meses y medio y había sanado, se había infectado por segunda vez. A su regreso de España, y al pasar por los test obligatorios a la entrada en Hong Kong, una PCR detectó el virus en su organismo. Al secuenciar su genoma y compararlo con el de la primera infección, los científicos comprobaron que se trataba de dos linajes diferentes (no es correcto hablar de “cepas”, ya que los virólogos suelen reservar este término para virus cuyas propiedades biológicas son distintas): el primer virus correspondía a la variante que circulaba en marzo y abril, mientras que el segundo era el que predominaba en Europa durante el verano. Dado que este último ha ido acumulando mutaciones con el tiempo, los investigadores descartan que el paciente pudiera haber adquirido los dos virus al mismo tiempo, antes de que su organismo desarrollara inmunidad.

Aunque debido a la trascendencia de la noticia los científicos comunicaron sus resultados de inmediato a través de los medios, el estudio ha sido aceptado para su publicación en la revista Clinical Infectious Diseases, por lo que podemos darlo por bueno. Pero aunque aún no puede descartarse que se trate de un fenómeno raro, sí sabemos que no es el único: posteriormente se han reportado nuevos casos en Bélgica, Holanda y EEUU.

¿Qué implicaciones tiene esto de cara a las vacunas? O dicho de otro modo: ¿es posible conseguir con una vacuna una protección mejor, más completa y duradera, que con la infección natural?

La respuesta corta: sí, es posible, pero no es lo más habitual, y lo malo es que no siempre es fácil conseguirlo.

La respuesta larga: existen casos en que una vacuna consigue una inmunidad mejor que la infección natural. Por ejemplo, los niños pequeños no logran montar una respuesta inmune extensiva contra ciertas bacterias cuyos principales antígenos son azúcares complejos (polisacáridos) presentes en la membrana celular, porque su sistema inmune aún no ha aprendido a hacerlo. En estos casos, una vacuna que lleve esos azúcares anclados a proteínas consigue estimular el sistema inmune de los niños de un modo más eficaz que la propia infección. En otros casos, la mayor concentración del antígeno en la vacuna que en el propio patógeno consigue estimular una respuesta más fuerte que este; ocurre, por ejemplo, con la vacuna contra el Virus del Papiloma Humano. Las vacunas llevan además sustancias llamadas adyuvantes que potencian la respuesta. Y por último, la vía de administración de la vacuna también puede ayudar a optimizar su efecto.

Pero, en general, lo normal es esperar que una vacuna provoque una inmunidad comparable a la de la infección natural; la ventaja de la vacuna es que permite inmunizarse como si se hubiera pasado la enfermedad, pero sin pasarla y de forma totalmente segura. El sistema inmune es muy complicado, y aún oculta grandes misterios. Y aunque una vacuna no se “descubre”, no es un hallazgo afortunado, sino un producto de ingeniería diseñado y fabricado siguiendo recetas estandarizadas de eficacia probada, existe cierto grado de incertidumbre, menor cuanto más se conoce cómo responde el sistema inmune a la infección natural con el patógeno.

Aquí ya se ha comentado que la inmunidad contra el coronavirus en las personas que han pasado la infección aún oculta muchas incógnitas. Algunos estudios han descubierto que los anticuerpos desaparecen rápidamente, en un par de meses, pero ni siquiera este es un asunto cerrado: un reciente estudio en Islandia ha descubierto niveles sostenidos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 cuatro meses después de la infección. Entre la comunidad inmunológica cunde la idea de que probablemente la memoria a largo plazo de la infección con este coronavirus, como ocurre con otros parecidos, podría no recaer tanto en los anticuerpos, producidos por los linfocitos B, sino en los linfocitos T, otro departamento de la respuesta inmune adquirida que tiene un papel crucial y que no se detecta en los test serológicos.

Pero mientras continúa la investigación sobre la inmunidad al virus, ya es un hecho innegable que la reinfección a los pocos meses existe. Y dado que aún no hay motivos para esperar que las vacunas en desarrollo inmunicen mejor que la infección, sería conveniente moderar el tono de los mensajes sobre las vacunas, a veces teñido en los medios de un exceso de optimismo, para no inflar las expectativas. En palabras de los autores del estudio de Hong Kong, “puede que las vacunas no proporcionen una protección de por vida contra la COVID-19”.

Entre las incógnitas aún pendientes, queda una crucial, y es si una segunda infección puede pasarse de forma más leve que la primera. En principio, podría e incluso debería ser así; el sistema inmune no olvida del todo: no solo perduran las células B de memoria, esperando en silencio a que el virus aparezca de nuevo para lanzar una segunda andanada de anticuerpos, sino que también las células T pueden prolongar la protección mucho más allá de lo que dura la primera oleada transitoria de anticuerpos. Y esto es posiblemente lo que sucedió en el paciente de Hong Kong, quien ha pasado la segunda infección sin síntomas. Pero por desgracia, esto tampoco es aplicable a todos los casos: un paciente reinfectado en Nevada (EEUU) ha sufrido una cóvid más grave en su segunda infección que en la primera.

En resumen, no perdamos la esperanza de que alguna de las vacunas en desarrollo, o versiones posteriores, consigan una protección fuerte y duradera que nos permita recuperar la vida tal y como era antes. En ocasiones, y si los antígenos clave del virus no varían a lo largo del tiempo, podría bastar con dosis sucesivas de recuerdo para mantener la protección. Pero, por el momento, es más realista moderar las expectativas de que “la” vacuna sea LA solución definitiva contra el coronavirus. Sin duda, las vacunas serán un hito crucial en la lucha contra esta lacra, pero aún ni hay motivos para confiar demasiado en que vayan a protegernos totalmente y para siempre, ni mucho menos en que vayan a borrar el virus del mundo. La lucha deberá seguir: como escribían los autores del estudio del paciente de Hong Kong, “probablemente la COVID-19 continuará circulando entre la población humana, como ocurre con otros coronavirus”.

Los anticuerpos contra el coronavirus podrían durar semanas, pero esto no implica que la inmunidad dure semanas

En la corriente de disparates anticientíficos que se están difundiendo durante la pandemia, en estos últimos meses algún medio ha informado sobre ofertas de empleo que piden a los candidatos el requisito de ser “inmunes al coronavirus”. Dado que no tengo la menor idea sobre leyes, ignoro si este intento de discriminación puede hacerse con todas las de la ley. Que hablen los juristas.

Pero digo “intento” por una razón: ¿quién va a certificarle al candidato que es “inmune al coronavirus”? Desde luego no serán Stanley Perlman, Daniel Altmann ni Benjamin Neuman, por citar solo tres de los expertos que están investigando la inmunidad al coronavirus y más saben sobre ello. Porque Stanley Perlman, Daniel Altmann y Benjamin Neuman no saben quién es inmune al coronavirus y quién no.

Certificar ahora que alguien es inmune al coronavirus es como adivinar qué número va a salir en el dado antes de tirarlo. Si pudiéramos conocer y dominar a la perfección absolutamente todas las variables que afectan al movimiento del dado desde que sale de la mano hasta que aterriza y se detiene, sería posible hacer una predicción exacta y certera para cada nueva tirada, y las mesas de juego tendrían que cerrar.

Pero como en el dado, no conocemos ni dominamos a la perfección todas las variables que afectan a la respuesta inmunitaria al coronavirus. Durante toda la vida, quienes viajamos a países tropicales hemos estado revacunándonos contra la fiebre amarilla cada diez años, con una vacuna que existe desde 1937, porque se creía que esto era necesario para mantener la protección. Tuvieron que transcurrir 76 años para que la revisión de todos los estudios acumulados llegara a la firme conclusión de que una sola dosis protege de por vida. En 2013, la Organización Mundial de la Salud cambió una recomendación que llevaba décadas grabada en mármol.

Y solo seis meses después de que el SARS-CoV-2 de la COVID-19 comenzara a circular por el mundo, ¿alguien pretende que se conozca con detalle cómo es la imunidad al virus, quién está protegido, en qué grado y por cuánto tiempo? Desgraciadamente, no hay manera humana de conocer esto hasta que el tiempo transcurra y se hagan estudios, estudios y estudios. No existe un correlato de la protección contra el virus, es decir, un indicador o panel de indicadores que pueda mirarse para decir: “sí, esta persona es inmune”.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

La primera idea que es esencial desmontar es que un test serológico (de anticuerpos) sirve para decir quién es inmune al virus. Un test de anticuerpos sirve para descubrir quién ha estado infectado. Pero ni necesariamente una persona con anticuerpos es inmune, ni necesariamente una persona sin anticuerpos no lo es.

En la última semana ha circulado un preprint (un estudio aún sin publicar, por lo que sus resultados aún no han sido revisados por otros expertos) que ha suscitado un titular alarmante en los medios: la inmunidad al coronavirus dura solo unas semanas. El estudio en cuestión, dirigido por el King’s College de Londres, ha seguido los niveles de anticuerpos capaces de neutralizar el virus en la sangre de 65 personas infectadas durante 94 días.

Los resultados muestran que las personas con enfermedad más grave producen mayores cantidades de estos anticuerpos neutralizantes, algo que ya se había observado antes. Pero ya con varios meses de pandemia por detrás, los investigadores han podido contar con un periodo de seguimiento más amplio sobre cómo evolucionan los niveles de estos anticuerpos a lo largo del tiempo. Y aquí es donde ha surgido la sorpresa: en la mayoría de las personas analizadas, estos niveles descienden rápidamente un mes después de la aparición de los síntomas, hasta casi desaparecer por completo. Los autores advierten de las posibles implicaciones de cara a las vacunas en desarrollo, ya que en principio no hay motivos para pensar que una vacuna pueda provocar una respuesta de anticuerpos más fuerte y eficaz que la infección natural.

Por cierto, y aunque los resultados de este estudio son sorprendentes, tampoco describen un fenómeno nunca observado antes. De hecho, el gran estudio de seroprevalencia ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III en España, ampliamente elogiado por su ejemplaridad en los medios científicos internacionales, ya descubrió que entre la primera y la tercera rondas hubo un 14% de personas que pasaron de ser seropositivas a seronegativas; es decir, que perdieron los anticuerpos que habían desarrollado, y esto ocurría sobre todo en los asintomáticos.

Pero que nadie se alarme: del mismo modo que a priori no puede asegurarse al cien por cien que las personas con anticuerpos neutralizantes estén completamente inmunizadas hasta que esto se compruebe en la práctica y se establezca un correlato de protección, tampoco puede asegurarse que las personas que pierden esos niveles de anticuerpos dejen de estar inmunizadas a las pocas semanas. Y esto, al menos por cuatro razones.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Primera: aún no se sabe cuál es el nivel de anticuerpos neutralizantes necesario para proteger de la infección o incluso de la enfermedad a una persona que contrae el virus. Es normal que la concentración de anticuerpos en sangre disminuya con el tiempo una vez que los efectos inmediatos sobre el sistema inmunitario van quedando atrás. Pero incluso un bajo nivel de anticuerpos prolongado en el tiempo podría ser suficiente, o bien para impedir la reinfección, o bien al menos para ofrecer una inmunidad parcial que convierta una segunda infección en una enfermedad generalmente mucho más leve, como ocurre con los coronavirus del resfriado.

Segunda: no todos los anticuerpos que el organismo produce contra un patógeno invasor son neutralizantes. Se llama así a aquellos que se unen a las llaves moleculares que el virus emplea para invadir las células a las que infecta. Los anticuerpos neutralizantes son como un chorro de silicona en la llave; la inutiliza por completo. Pero el sistema inmune produce también otros anticuerpos que se unen a otras zonas distintas del virus. Y que, aunque no puedan bloquear su entrada en la célula, cumplen otras funciones importantes; por ejemplo, marcan el virus para su eliminación por ciertas células especializadas que patrullan el organismo, lo que también podría impedir la infección o al menos atenuar su virulencia. Aunque muchos de los estudios sobre la inmunidad al SARS-CoV-2 se han centrado solo en los anticuerpos neutralizantes, aún es una incógnita hasta qué punto otros no neutralizantes podrían conferir protección.

Tercera: los anticuerpos son proteínas. Ninguna proteína es eterna; el organismo las destruye constantemente para reciclar sus componentes –aminoácidos– y fabricar proteínas nuevas. Pero lo verdaderamente importante para la inmunidad es que se conserven a largo plazo las células que fabrican esos anticuerpos, llamadas linfocitos B. Una vez superada una infección, queda en el organismo una memoria inmunológica, basada en la permanencia de una población de esas células B capaz de activarse y multiplicarse si el mismo virus vuelve a entrar en el organismo por segunda vez. En este fenómeno se basa la acción de las vacunas. Pero así como medir anticuerpos en sangre es muy sencillo, en cambio es más complicado saber si la población de células B de memoria que persiste a largo plazo es suficiente para ofrecer protección; por eso en casos como el de la fiebre amarilla se han necesitado años y años de estudios para llegar a la conclusión de que la vacuna funciona de por vida.

Cuarta: hablar de anticuerpos y de células B es hablar solo de la mitad de la respuesta inmune adaptativa o adquirida (la que reacciona específicamente contra cada nuevo invasor). La otra mitad está formada por un segundo tipo de linfocitos, los T. Las células T no producen anticuerpos, pero llevan pegadas a su superficie ciertas moléculas que, como los anticuerpos, reconocen y se unen a partes concretas del virus. Algunas de ellas destruyen las células infectadas, mientras que otras activan ciertos componentes del sistema inmune. La respuesta de células T contra cada patógeno concreto suele ser más desconocida que la de anticuerpos, porque, como ocurre con las células B, es más difícil medirla. Pero algunos expertos, como Daniel Altmann, piensan que la clave de la inmunidad a largo plazo contra el nuevo coronavirus podría estar más en las células T que en las B y sus anticuerpos; de hecho, con otros coronavirus anteriores se ha comprobado que los anticuerpos casi desaparecen con el tiempo, y que en cambio las células T específicas siguen presentes y en buena forma. Existen indicios de que lo mismo podría ocurrir con el SARS-CoV-2.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

En resumen, ni anticuerpos = inmunidad, ni inmunidad = anticuerpos. Por lo tanto, la afirmación de que el descenso observado en los niveles de anticuerpos descarta la idea de conseguir una inmunidad grupal no es cierta; por sí sola, esta observación ni la avala, ni la descarta. Mientras la ciencia sigue avanzando en el conocimiento de esta lacra que nos ha tocado, es importante no caer en el efecto del teléfono roto, cuando un mensaje va deformándose al pasar de oído en oído: que los anticuerpos neutralizantes descienden drásticamente a las pocas semanas, es cierto; que la inmunidad desaparece a las pocas semanas no lo es, o al menos no existe ninguna prueba de ello.