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Qué significa el nuevo hallazgo de Barbacid contra el cáncer

Imaginemos que un grupo de climatólogos construye un modelo de simulación computacional del cambio climático. Los científicos ponen su modelo a trabajar e imponen una condición: mañana, a las 9 en punto, cesan todas las emisiones antropogénicas de gases de efecto invernadero en la Tierra. Después de ejecutar la simulación, el resultado es que pasado el tiempo no solo se revierten los efectos del cambio climático hasta ahora, sino que desaparece la amenaza del calentamiento en las décadas venideras (es solo un ejemplo hipotético).

Naturalmente, los científicos estimaban que los resultados podían ser favorables, ya que están actuando sobre la causa raíz, pero resultan ser más espectaculares incluso de lo que sospechaban. Sin embargo, es solo una simulación; no existe manera humana de que mañana a las 9 cesen las emisiones de gases de efecto invernadero. Y aunque de alguna manera fuera posible, los daños colaterales superarían a los beneficios: no tendríamos transporte, energía, comunicaciones, comercio, industria, agricultura… Los centros de trabajo se vaciarían, las fábricas pararían, no habría alimentos en las tiendas, ni tendríamos electricidad, telefonía, internet. Sería un apocalipsis, un colapso de la civilización.

Este caso imaginario sirve como ejemplo para ilustrar lo que ha logrado el equipo del investigador Mariano Barbacid, y que ayer se presentó en rueda de prensa en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Barbacid y sus colaboradores han creado un modelo de simulación del cáncer de páncreas, solo que en lugar de tratarse de un algoritmo, es un modelo biológico en ratones. A continuación han impuesto a su modelo una condición drástica, la anulación de ciertos genes implicados en el cáncer y cuya inactivación, esperaban los investigadores, podía revertir el proceso canceroso. Los resultados han superado sus expectativas, logrando en varios casos una curación total.

Pero es solo una simulación. Incluso en el caso de que fuera posible anular dichos genes en los pacientes con cáncer, que hoy por hoy no lo es, los efectos secundarios serían peores que la propia enfermedad, ya que se trata de genes que desempeñan funciones esenciales en el organismo.

Imagen de archivo del investigador Mariano Barbacid. Imagen de Chema Moya / EFE.

Imagen de archivo del investigador Mariano Barbacid. Imagen de Chema Moya / EFE.

Durante la rueda de prensa, Barbacid insistió en que sus nuevos resultados, publicados en Cancer Cell, no deben despertar falsas esperanzas entre los enfermos de cáncer, y así lo han reflejado los medios. Pero también se ha dicho que el tratamiento podría estar disponible para humanos en unos cinco años. Solo que en este caso no existe ningún tratamiento.

En los centros de investigación del cáncer no es raro recibir llamadas de familiares de pacientes, amargamente rotos y deseando agarrarse al menor resquicio de esperanza, dispuestos a abrazar cualquier posible terapia, por experimental y peligrosa que sea. Pero en este caso no hay ninguna terapia que deba demorarse unos años por el proceso de ensayos clínicos. No existe ningún fármaco nuevo, sino solo una posible estrategia, un indicio de enfoque, que es y será por mucho tiempo totalmente inaplicable en humanos.

Con todo, por supuesto que la investigación de Barbacid aporta novedades enormemente valiosas. La principal, la regresión total de este tipo de cáncer en algunos casos, algo que se ha conseguido por primera vez en un modelo experimental; hasta ahora, en los modelos de cáncer de páncreas solo se habían logrado remisiones temporales. Es especialmente destacable que se haya obtenido una paralización del proceso canceroso en los ratones trasplantados con tumores humanos, ya que el cáncer de páncreas en nuestra especie es más complejo que los modelos genéticamente modificados en ratones.

De hecho, este es el dato más intrigante del estudio de Barbacid; los investigadores aún no están seguros de por qué las células tumorales humanas resultan ser tan sensibles en los ratones a esta modificación genética, ni de por qué los efectos tóxicos son mucho más leves de lo esperado.

Curiosamente, esto último parece deberse a que la supresión de uno de los genes (c-Raf) no ha anulado la función que esta enzima desempeña en los sistemas esenciales para la supervivencia celular, algo que sí sucede cuando se emplea un fármaco que inhibe dicha enzima. Lo cual sugiere que el efecto beneficioso observado en los ratones cuando se suprime este gen no está mediado por esa actividad enzimática, sino por alguna otra función de c-Raf que aún es un misterio, y que delata lo mucho que queda por conocer sobre los mecanismos moleculares del cáncer.

Si fuera posible reproducir este último efecto en humanos, se abriría una nueva vía hacia futuros tratamientos. Pero aún quedaría por superar el escollo de cómo conseguir esta inhibición selectiva, inocua para el funcionamiento de las células normales. Esto implica obtener no solo los agentes o fármacos adecuados, sino diseñar una estrategia para su acción específica en los tumores.

Actualmente se ensayan enfoques como la inmunoterapia o la optogenética (controlar funciones de los genes con luz) que pueden lograr esta acción específica. Estudios como el de Barbacid pueden dibujar la equis sobre los genes en los que sería necesario aplicar estas nuevas técnicas para aplacar la furia proliferativa de los tumores. Aún queda mucho camino por recorrer, pero al menos ya se está recorriendo.

Los piojos han inventado uno de los pegamentos más potentes del mundo

Ayer les decía que el verdadero problema de los piojos no son los propios bichos, sino las liendres. Si estos huevos, que la hembra pone a razón de hasta 10 al día, se eliminaran fácilmente con un lavado o un cepillado, cualquier intruso en nuestras cabezas acabaría muriendo tarde o temprano sin dejar herederos a los que legar ese paisaje capilar hasta donde se extiende la vista. Sería enormemente sencillo librarnos de ellos, y probablemente los piojos se habrían extinguido mucho tiempo atrás.

Así, la mayor parte del éxito de la estrategia evolutiva del piojo, la que le ha permitido seguir infestando cada año a cientos de millones de humanos, descansa en ese firme agarre de la liendre al pelo que lo resiste casi todo, y contra el que poco pueden hacer incluso los insecticidas: el huevo solo está comunicado con el aire exterior por un poro llamado opérculo, en el que nuestras lociones apenas consiguen entrar. Digan lo que digan las campañas publicitarias, los expertos aseguran que ningún producto mata el 100% de las liendres, y ninguno de ellos es capaz de desprenderlas del pelo eficazmente.

Una liendre muerta en un pelo humano. Imagen de Gilles San Martin / Flickr / CC.

Una liendre muerta en un pelo humano. Imagen de Gilles San Martin / Flickr / CC.

Por este motivo, conocer el sistema de adhesión de la liendre al cabello es un buen primer paso para lograr, tal vez, diseñar nuevos productos antipiojos que ataquen el problema desde su raíz. Ahora, gracias a un grupo de investigadores coreanos y a su estudio publicado en la revista Scientific Reports, conocemos mucho mejor la respuesta a esta incógnita. Y la respuesta es esta: la fuerte unión de la liendre al pelo se debe a un increíble pegamento producido por los piojos hembras, y que no se parece a ningún otro conocido hasta ahora.

Analizar los componentes de la cubierta de la liendre no ha resultado tan fácil como podría preverse. Cuando los científicos quieren hacer un estudio de este tipo, lo que hacen es disolver el material de base, en este caso las liendres, utilizando algún disolvente apropiado, y después se determina la composición de la muestra líquida utilizando un aparato llamado espectrómetro de masas.

Antes se creía que la cubierta de las liendres estaba compuesta por quitina, el polisacárido (azúcar) que forma el exoesqueleto de los insectos y los crustáceos; la cáscara de la gamba, digamos. Sin embargo, estudios recientes sugerían que en su lugar parecía más bien de naturaleza proteica, así que los investigadores sumergieron las liendres en un disolvente de proteínas: la urea.

Después de este tratamiento, comprobaron que todos los embriones de los huevos habían muerto y que sus proteínas se habían disuelto en la solución de urea. Pero en cambio, las cubiertas de las liendres seguían sin inmutarse. Así que probaron con otro tratamiento más fuerte, y luego con otro, y otro. Todos fallaron. Ni los disolventes orgánicos como el DMSO (dimetilsulfóxido), el etanol o el ciclohexano, ni los detergentes de laboratorio como el SDS (dodecil sulfato sódico), el Triton X-100 o el DDAO (N-óxido de N,N-dimetildodecilamina) lograron destruir los huevos.

Ante esta especie de adamantium piojil, a los investigadores solo les quedó la opción de analizar las liendres por otros métodos indirectos y luego tratar de encajar las piezas del puzle. En primer lugar, confirmaron la naturaleza proteica de la liendre empleando una técnica llamada espectroscopía de infrarrojos de transformada de Fourier (FTIR), que es capaz de revelar las estructuras de las proteínas intactas incluso en una muestra sólida. Utilizando una sola liendre, consiguieron verificar que su cemento estaba hecho de proteínas, aunque no lograron desentrañar la estructura de estas.

A continuación pasaron al método radical: ácido clorhídrico concentrado. Por suerte, los piojos aún no han completado el camino para convertirse en los aliens de Ridley Scott. El ácido destruyó los huevos, pero también las proteínas. El resultado de este tratamiento fue una sopa de aminoácidos, los eslabones que forman las proteínas. Pero esta sopa solo contiene los eslabones sueltos, como si al agitar un libro todas sus palabras se mezclaran; imposible conocer cómo son las proteínas originales.

Sin embargo, lo que sí puede conocerse de este caldo es su lista de ingredientes, los aminoácidos concretos presentes (como glicina, alanina, valina…), y sus porcentajes. Con estos datos, los investigadores se fueron a la base de datos que contiene la secuencia del genoma del piojo. Dado que el ADN se traduce en proteínas, la tarea consistía en buscar genes de cuyas secuencias pudieran predecirse proteínas con la misma composición de aminoácidos y los mismos porcentajes que los obtenidos en la sopa de aminoácidos de liendres.

Y allí aparecieron dos genes, que los investigadores coreanos han denominado Proteína de la Cubierta de la Liendre del Piojo 1 y 2, respectivamente (en inglés, Louse Nit Sheath Protein o LNSP 1 y 2). Por último, se trataba de comprobar si efectivamente estas proteínas existían en el piojo, y de producirlas in vitro para estudiar qué hacían.

En cuanto a lo primero, el resultado mostró que los investigadores habían dado en el clavo: las LNSP 1 y 2 existen en los piojos, pero más concretamente en las hembras adultas en fase de puesta de huevos, y aún más concretamente están presentes en su glándula accesoria, la que segrega el pegamento encargado de fijar la liendre al pelo.

Para lo segundo, los autores del estudio introdujeron un fragmento del gen de la LNSP 1 en bacterias Escherichia coli, utilizadas en los laboratorios como diminutas vacas lecheras para producir cualquier proteína que se desee. De este modo, las bacterias fabricaban una LNSP 1 parcial, que luego podía purificarse para estudiar sus propiedades.

Ya al estudiar la secuencia de aminoácidos de LNSP 1 y 2, los modelos bioinformáticos utilizados por los investigadores habían pronosticado que se trataría de proteínas con una tendencia a formar cadenas β que se compactarían fuertemente en láminas β; dicho de otro modo, que serían bastante pegajosas.

Esto se confirmó al poner en marcha la producción en bacterias: a medida que aumentaba la concentración de la proteína en la solución, los investigadores vieron que se volvía pringosa, y que al evaporarse el agua era capaz de adherir un pelo humano a un tapón de plástico, o un tubo de plástico a una placa Petri.

La proteína de la liendre LNSP 1 adhiere el pelo a un tapón de plástico y un tubo a una placa Petri. Imagen de Park et al, Scientific Reports 2019 / CC.

La proteína de la liendre LNSP 1 adhiere el pelo a un tapón de plástico y un tubo a una placa Petri. Imagen de Park et al, Scientific Reports 2019 / CC.

Para evaluar el poder adhesivo de LNSP 1, los científicos lo compararon con el Tisseel, un pegamento biológico comercial que se usa en cirugía para cerrar heridas y que está compuesto por fibrina, una proteína implicada en la coagulación de la sangre. El resultado fue que el pegamento de la liendre es unas 500 veces más potente que el Tisseel, y esto solo para el fragmento parcial producido en las bacterias; según los modelos, la proteína completa será aún más potente. Y a esto se añade que probablemente el pegamento del piojo contenga otras proteínas además de LNSP 1 y 2.

De hecho, y aunque en algunos aspectos estas proteínas se parecen a la tela de araña, otras peculiaridades de sus secuencias las diferencian de cualquier otro adhesivo biológico conocido, asemejándolas más a las proteínas que se acumulan y forman grumos en el cerebro en ciertas enfermedades neurodegenerativas como el Huntington.

En resumen, todo indica que los piojos han inventado uno de los pegamentos más potentes que existen. Los investigadores sugieren que, una vez se conozca su composición con más detalle, podría desarrollarse industrialmente como adhesivo biológico de alto rendimiento. Esto ya se ha hecho, por ejemplo, con el pegamento que utilizan los mejillones para aferrarse a las rocas y a partir del cual se ha creado un adhesivo más potente que el Super Glue y resistente al agua. Al menos tal vez acabemos sacando algo aprovechable de la lacra de los piojos.

El sexo no solo está en los cromosomas sexuales

Hay una razón biológica para que tengamos sexo, aunque todavía no estamos seguros de si la comprendemos en su totalidad. Imaginemos que pudiéramos tener descendencia a voluntad sin intervención de otra persona. Sin duda la vida sería mucho más aburrida, pero también nos evitaría innumerables quebraderos de cabeza y un inmenso gasto de energía.

Evidentemente, es difícil concebir cómo sería la vida sin el sexo; no sin practicarlo (que también), sino sin que existiera. Pero nosotros, los humanos, no hemos elegido que las cosas sean como son. Nos han venido dadas de esta manera, y lo único que podemos hacer es intentar comprender por qué. Bueno, por supuesto y mientras lo intentamos, también podemos disfrutar de los mecanismos que lo hacen posible.

Los organismos que se reproducen asexualmente tienen una gran ventaja sobre nosotros, y es que pueden aumentar sus poblaciones con mucha más facilidad y rapidez, evitando además el engorro y el coste energético de tener que encontrar una pareja adecuada. Queda claro que hablamos desde un punto de vista biológico, desde el cual nuestras células germinales –óvulos y espermatozoides– son tan importantes como nosotros, o incluso más; si tenemos en cuenta las generaciones celulares, entre nuestra generación y la de nuestros hijos hay otra más, la de nuestras células germinales. De hecho, nosotros no somos más que instrumentos al servicio de nuestros genitales para producir descendencia. No es una idea provocadora, simplemente es biología.

Parece claro que entonces, para que la reproducción sexual haya perdurado, debe aportar alguna ventaja a ciertos organismos –en realidad somos una minoría los que utilizamos esta estrategia reproductiva–. La más obvia es que nos confiere una mayor diversidad genética gracias a la mezcla de genes entre el padre y la madre; cada uno de nosotros solo legamos a nuestros hijos la mitad de nuestro genoma, y así fabricamos genomas híbridos que son completamente inéditos, nunca antes aparecidos en la historia de la humanidad.

Cromosomas humanos. Imagen de Public Domain Files.

Cromosomas humanos. Imagen de Public Domain Files.

Esta diversidad genética es el medio para conseguir fines prácticos: nos ayuda a diluir el efecto y la acumulación de mutaciones perjudiciales, que los seres asexuales se ven condenados a arrastrar generación tras generación. Y al haber genomas muy diversos en una población lo suficientemente grande, aumentan las posibilidades de supervivencia de la especie frente a las agresiones del entorno, cuando las condiciones ambientales cambian: si llega una glaciación, siempre hay quienes la soportarán.

Para que todo esto se produzca es necesario que existan dos sexos, con un dimorfismo sexual característico –lo que nos diferencia físicamente– que nos permite reconocernos mutuamente. Y según la norma más general, lo que genera esas disparidades entre los cuerpos de hombres y mujeres también determina otros parámetros, como nuestra identidad sexual (sentirnos hombres o mujeres) y nuestra orientación sexual (que nos atraigan los hombres o las mujeres).

En tiempos pasados, cuando aún no se comprendían los mecanismos responsables de todo esto –y, todo hay que decirlo, cuando los prejuicios sociales y religiosos eran mucho más prevalentes que hoy–, se interpretaba que la naturaleza humana era forzosamente binaria, valga la insistencia, por naturaleza: hombre y mujer, macho y hembra, sexo donador y sexo aceptor, cada uno atraído por el opuesto. Todo lo que se saliera de esta norma mayoritaria se consideraba anormal, y por lo tanto patológico. Para algunos, incluso satánico.

Naturalmente, hoy los criterios sociales han cambiado, y los religiosos ya no determinan el funcionamiento de la sociedad. Pero aunque sin duda esto debe agradecerse principalmente a todas las personas que han entregado sus mayores esfuerzos a esta causa, es esencial no olvidar algo: cuando el Papa Francisco, en sus recientes y decepcionantes declaraciones, atribuía la homosexualidad a una moda (o al menos su mayor visibilidad actual), está ignorando un siglo de conocimiento científico.

Está ignorando que, con independencia de las tendencias y los cambios en la realidad social y del empeño de quienes los han impulsado, el hecho biológico es que la homosexualidad, la bisexualidad, la transexualidad, la intersexualidad y las discrepancias entre fenotipo e identidad u orientación sexual son situaciones completamente NATURALES, que forman parte de la distribución normal (en sentido matemático; es decir, campana de Gauss) de la variabilidad sexual humana.

Y el hecho de que ya no se consideren patologías ni siquiera se debe a la necesidad de crear una sociedad más inclusiva, como sí ocurre para el caso de ciertos trastornos mentales que hoy se pretende desestigmatizar; la variabilidad sexual no es patológica, sencillamente porque en esta categoría entran las condiciones que perturban gravemente a las propias personas o a las cercanas a ellas. Y el único motivo por el que la variabilidad sexual ha creado perturbaciones a tantas personas durante tantos siglos es por esos antiguos prejuicios sociales y religiosos, no por nada inherente a esas propias condiciones, que en sí misma son tan patológicas como el hecho de que dos padres rubios tengan un hijo moreno.

Como ilustración de todo esto, llega un nuevo estudio que descubre uno más de los factores genéticos involucrados en la determinación del fenotipo sexual humano. Desde hace años se conoce el gen SRY, presente en el cromosoma sexual masculino Y, cuya entrada en funcionamiento durante el desarrollo embrionario es fundamental para la aparición de los genitales masculinos. Como ya expliqué aquí y en contra de ese mito tan extendido, esto no implica que todos comencemos nuestro desarrollo como embriones femeninos; la ausencia del cromosoma Y con su gen SRY solo resulta en una diferenciación completa de la anatomía femenina cuando existen dos cromosomas X, no solo uno de ellos. Antes de la puesta en marcha del Y, el embrión no es femenino, sino un proyecto de hermafrodita.

Pero ¿cómo actúa SRY? Los genes en realidad no producen caracteres, sino solo proteínas. Muchas de estas proteínas a su vez estimulan la actividad de otros genes, cuyos productos activan otros genes, y así. Estas cadenas llevan en algún momento a la fabricación de proteínas que participan en rutas metabólicas de la célula, las cuales modifican la producción de otras moléculas involucradas en otras rutas o en la activación de otros genes… El proceso en conjunto podría asemejarse a esos inmensos montajes de fichas de dominó que hace unos años tanto parecían gustar a los japoneses, donde las líneas se ramificaban y se volvían a unir para al final disparar pirotecnia o hacer caer un coche. Los montajes de dominó de la célula pueden resultar finalmente en varios efectos diferentes y en apariencia no relacionados entre sí, como el color de la piel y el funcionamiento del páncreas.

El nuevo estudio, publicado en Nature Communications por investigadores del Instituto de Investigación Infantil Murdoch (Australia), ha identificado el mecanismo de uno de esos mediadores de la acción del gen SRY. Se trata del gen SOX9, activado por SRY y que produce un factor de transcripción, es decir, un estimulador de la expresión de otros genes. Así, SOX9 es un eslabón en una de esas cadenas, en concreto la que lleva al desarrollo de los genitales masculinos. Si se rompe ese eslabón, la cadena no funciona y los testículos no se desarrollan. Si por el contrario ese eslabón se multiplica, se favorece el desarrollo de los testículos cuando no debería ocurrir.

En concreto, toda la magia ocurre no en el propio gen SOX9, sino en una región del genoma adyacente a él. Cuando a comienzos de siglo se terminó de secuenciar el genoma humano, a los investigadores les sorprendió descubrir que solo una pequeña parte de él contiene genes; el resto se denominó ADN basura, pero fue un nombre desafortunado, ya que en realidad esta materia oscura del genoma (una denominación más adecuada) contiene secuencias esenciales para que los genes se activen. Esas partes que no producen proteínas albergan promotores y enhancers (potenciadores), segmentos de ADN a los que se unen esos factores de transcripción y otras proteínas reguladoras para ordenar a los genes que fabriquen proteínas. Son los semáforos de los genes: cuando están en rojo, el gen está inactivo; necesitan que una proteína reguladora se una a ellos y los ponga en verde para que el gen funcione.

Los investigadores australianos han descubierto que el gen SOX9 está bajo el control de tres semáforos, o enhancers, que dependen de SRY para ponerse en verde y dar paso a la producción de una proteína que actúa como eslabón crítico en la cadena que lleva al desarrollo de los testículos. Cuando estos enhancers aparecen en mayor número de lo habitual, el resultado es que se forman testículos, incluso cuando la persona tiene cromosomas XX, es decir, es genéticamente femenina. Y al contrario, cuando los enhancers de SOX9 son deficitarios, aparecen ovarios, incluso si la persona es XY, genéticamente masculina.

En resumen, las variaciones en el control de SOX9 por medio de sus enhancers explican muchos casos de intersexualidad: personas cromosómicamente femeninas que poseen testículos, o cromosómicamente masculinas que poseen ovarios. El gen SOX9 no se ubica en los cromosomas sexuales sino en el cromosoma 17. Por supuesto no es el primer caso conocido de control del sexo a través de genes situados en cromosomas que no son los sexuales, pero sirve para reforzar la idea de que el sexo no solo está en los cromosomas sexuales.

Y naturalmente, las variaciones en el control de los enhancers de SOX9 no son enfermedades. No son trastornos (aunque, por desgracia, la terminología todavía debe adaptarse a esta realidad). Y dado que los procesos genéticos y bioquímicos que controlan la definición de la identidad y la orientación sexual en el cerebro (es decir, si nos sentimos más hombres, más mujeres o ninguno de ambos en particular, o si nos atraen más los hombres, las mujeres o ambos) dependen de sus propias cadenas dentro esos inmensos montajes de dominó, puede ocurrir que las personas XX que son fenotípicamente hombres, o las XY que son fenotípicamente mujeres, se sientan hombres o mujeres, y les atraigan los hombres o las mujeres.

Son simplemente casos minoritarios, que caen en las partes más delgadas de la campana de Gauss de la variabilidad sexual humana. Pero no sufren ningún mal, salvo aquellos que la sociedad quiera cargar sobre ellos por el hecho de no haber caído en la parte más alta de la campana de Gauss.

Muchos científicos apoyan la edición genómica en bebés con fines terapéuticos

El hecho de que la comunidad científica haya condenado de forma casi unánime el experimento de He Jiankui –el investigador que dice haber utilizado la herramienta de edición genética CRISPR para modificar los genomas de al menos tres bebés (dos de ellos ya nacidos)–, como conté ayer, no implica que la misma comunidad científica condene de forma igualmente unánime cualquier experimento de obtención de bebés con sus genomas modificados por edición genética. Aunque así lo hayan interpretado esta semana muchos medios, que solo se han molestado en recoger las opiniones de científicos contrarios a la edición genómica de la línea germinal, esta interpretación sencillamente no se corresponde con la realidad.

Obviamente, sí hay quienes suscriben una causa general. Tanto en los medios generalistas como en las revistas científicas, ciertos investigadores han dejado su visión de que la modificación genética de la línea germinal humana (las células de la reproducción) es una línea roja que jamás debería cruzarse. Dejando aparte las dudas éticas (que son razonables, pero opinables) y los reparos morales (ideológicos y religiosos, que son personales y ahí deben quedarse), la objeción científica fundamental se resume en que las consecuencias de estos experimentos podrían tener “consecuencias impredecibles para las futuras generaciones”, como escribía un grupo de investigadores en 2015 en la revista Nature.

En breve, el argumento podría resumirse en que actualmente no es posible disponer de un análisis riguroso sobre los riesgos y los beneficios. Es decir, que incluso algunos defensores de la causa general basan su oposición no en lo que se conoce, sino en lo que aún no se conoce (y se irá conociendo cada vez más). Pero incluso los detractores admiten: “Si en algún momento surgiera un caso realmente convincente de beneficio terapéutico para la modificación de la línea germinal, invitamos a un debate abierto sobre el curso de acción más adecuado”.

Fecundación in vitro. Imagen de pixabay.

Fecundación in vitro. Imagen de pixabay.

Pero esta opinión no es ni mucho menos unánime. En el extremo opuesto se encuentran científicos como George Church, genetista de la Universidad de Harvard y del Instituto Tecnológico de Massachusetts, uno de los promotores del Proyecto Genoma Humano y una de las máximas autoridades mundiales en nuevas fronteras de la biología molecular, como la biología sintética.

En una entrevista publicada esta semana en la revista Science, se diría que Church casi ha tenido que morderse la lengua para mantener la templanza y no defender abiertamente el experimento de He. Aunque parece medir sus palabras, juzga la reacción general contra He como “bullying“, alegando que las acusaciones contra el investigador chino se resumen en que no cumplió correctamente con el papeleo. Y aunque reconoce que en un caso como este las consecuencias de este incumplimiento pueden ser especialmente graves y sonoras, compara el caso con el de Louise Brown, la primera niña nacida por fecundación in vitro, que en su día recibió el alias peyorativo de “bebé probeta” y también fue fuertemente reprobado por numerosos sectores, incluyendo muchos científicos.

Church recuerda que existe actualmente una moratoria autoimpuesta por los científicos sobre la edición de la línea germinal humana, pero también que “una moratoria no es una prohibición permanente para siempre”. Y aunque admite que quizá el riesgo nunca llegue a ser cero, subraya que tampoco lo es para otros muchos procedimientos médicos aplicados hoy de forma habitual, ni para otras decisiones científicas que suscitan debates éticos; como ejemplo, dice que él jamás hubiera puesto en el dominio público las secuencias genéticas de los virus de la viruela o de la gripe de 1918.

Sin embargo y respecto al riesgo, Church aclara también un aspecto que probablemente debería divulgarse más, y es que el experimento de He no ha sido tanto un salto al vacío como se ha querido presentar. “Tenemos que decir que hemos hecho cientos de estudios en animales y algunos estudios en embriones humanos”, señala. “Tenemos cerdos que tienen docenas de mutaciones CRISPR y una cepa de ratones que tiene 40 sitios CRISPR, y hay efectos off-target [cambios genéticos causados por CRISPR diferentes al pretendido] en estos animales, pero no tenemos pruebas de consecuencias negativas”. “Seamos cuantitativos antes de ser acusatorios; puden ser detectables pero sin efecto clínico”, concluye Church.

Entre los científicos, Church representa la postura más a contracorriente de lo que ha pretendido transmitirse esta semana en diversos medios. Pero Church no está solo en la defensa del uso de CRISPR como herramienta terapéutica para la eliminación de enfermedades genéticas en embriones; eso sí, avanzando con cautela y sin saltarse pasos imprescindibles como He ha hecho.

Al término de la segunda cumbre internacional sobre edición del genoma humano, celebrada esta semana en Hong Kong y en la que He presentó sus resultados (solo después de que se filtraran a la prensa, y aún sin una publicación formal), los miembros del comité organizador han emitido un comunicado criticando el experimento de He como “irresponsable” y señalando su “falta de adhesión a los estándares éticos”, su “falta de transparencia” o su “inadecuada indicación médica”. Pero al mismo tiempo añaden:

La comprensión científica y los requerimientos técnicos para la práctica clínica aún son demasiado inciertos, y los riesgos demasiado grandes para permitir ensayos clínicos de edición de la línea germinal en este momento. Sin embargo, el progreso en los últimos tres años y los debates en la presente cumbre sugieren que es hora de definir un camino riguroso y responsable hacia dichos ensayos.

Según los científicos firmantes, ese camino pasa por la “adhesión a estándares ampliamente aceptados para la investigación clínica”, la definición de “estándares sobre las evidencias preclínicas”, la “evaluación de competencia de los experimentadores”, “estándares obligatorios de conducta profesional” y “fuertes alianzas con pacientes y grupos de defensa de los pacientes”.

Entre estos últimos se han encontrado también algunos de los apoyos más entusiastas al desarrollo de CRISPR como herramienta terapéutica para prevenir enfermedades genéticas en los bebés. Comprensiblemente, muchos padres de niños con enfermedades genéticas letales o altamente incapacitantes ven en CRISPR el posible fin de una pesadilla; no para ellos, a quienes la solución ya les llegaría tarde, sino para otros futuros padres y madres de niños y niñas que hoy no esperarían verse jamás en esa situación, y entre los cuales sin duda se encontrarán muchos de quienes hoy califican la edición genómica de la línea germinal como una monstruosidad.

Los científicos condenan este experimento de edición genética de bebés. Pero…

El pasado lunes saltaba de forma bastante estrambótica la noticia de que un investigador chino llamado He Jiankui ha producido por primera vez bebés con su genoma modificado por edición genética; dos niñas, presentadas con los nombres ficticios de Nana y Lulu, que según He han nacido sanas, y a las que en su etapa embrionaria se les aplicó la herramienta de edición genómica CRISPR para hacerlas resistentes al virus del sida, del que su padre es portador. He ha revelado posteriormente que existe al menos otro bebé en camino.

He ha recibido innumerables calificativos, ninguno de ellos elogioso. Pero es necesario distinguir entre quienes han tachado su experimento de prematuro o irresponsable y quienes lo han tildado de monstruoso, o han desempolvado el tópico rancio de que los científicos “juegan a ser Dios” (como si quienes rigen a diario con mano divina sobre nosotros fueran los científicos, y no otros, o como si los endiosados en esta sociedad fueran los científicos, y no otros), o se han sumado a la lapidación pública del investigador adjetivándolo extemporáneamente como “fracasado buscador de gloria”. El comportamiento de He es reprobable por varias razones, pero es evidente que lo de fracasado no es cierto. Por mucho que tiente ahora culparle también del asesinato de Kennedy o del calentamiento global.

Un embrión. Imagen de Pixabay.

Un embrión. Imagen de Pixabay.

Hay muchos motivos por los que el experimento de He es denostable. En primer lugar, su secretismo y falta de transparencia son impropios de la ciencia y enormemente dañinos para la reputación de la ciencia. Su experimento salió a la luz el pasado domingo gracias a que la revista digital MIT Technology Review, por fuentes no reveladas, supo del registro del ensayo clínico de He. Reaccionando rápidamente a la publicación de la exclusiva, He comunicó oficialmente la noticia a la agencia AP y colgó una serie de vídeos en YouTube en los que explicaba y defendía sus experimentos.

Hasta el momento, He no ha publicado sus resultados en una revista científica, pero los datos facilitados no sugieren que todo sea un inmenso engaño. Sin embargo, cuando este miércoles tuvo la oportunidad de explicarse largo y tendido en la segunda cumbre internacional sobre edición del genoma humano, celebrada esta semana en Hong Kong (y donde se le abrió de urgencia un hueco de una hora en el programa para que pudiera hacerlo), He no se dignó a levantar todos los velos ni a despejar todas las dudas sobre sus procedimientos y motivos, o sobre las acusaciones de falsificación de firmas en los trámites legales.

Claro que también merece mencionarse la sobreactuación de las autoridades chinas –“extremadamente abominable”, dijo ayer el viceministro de Ciencia– y de la comunidad científica de aquel país; lo cierto es que el registro del ensayo clínico, que especifica “aprobado por comité ético: sí” con fecha de marzo de 2017 (posibles falsificaciones aparte), no deja ni la menor sombra de duda sobre cuál era el objetivo del estudio, “obtener niños sanos para evitar el VIH”, ni su resultado esperado, “embarazo y garantizar uno o más nacimientos vivos”. Es una idea extendida que la regulación legal de la investigación en China se aplica según como se mire, y respecto a transparencia, sobra el comentario.

Otro motivo de crítica ha sido el objetivo elegido por He: la eliminación del gen de CCR5, una proteína que actúa como correceptor del VIH durante la infección. Es decir, no ha corregido una mutación genética dañina, sino que ha modificado genomas teóricamente sanos para evitar un peligro, el contagio del VIH, al que las niñas no estaban sometidas; solo su padre es portador del virus, y en estos casos el riesgo de transmisión es insignificante, más aún en una fecundación in vitro con un lavado previo del esperma. Y al hacerlo, ha privado a las niñas (a una de ellas, por completo; al parecer la otra conserva una de las dos copias intactas del gen) de un componente fisiológico del organismo cuyas funciones aún no se conocen del todo, y por tanto, cuya carencia puede tener efectos adversos aún no descritos. Es más, ni siquiera ha garantizado la protección de las niñas contra el VIH, ya que ciertas cepas utilizan otro correceptor distinto, CXCR4.

Frente a esto, podría argumentarse que tanto CCR5 como la mutación concreta introducida eran dianas técnicamente más asequibles que las necesarias para la curación de una talasemia o una anemia falciforme, que son algunos de los objetivos actualmente contemplados por otros grupos de investigación. Pero esto no deja de convertir a las niñas en meros sujetos de una prueba de concepto experimental, ya que difícilmente van a obtener ningún beneficio de su modificación genética. Ni ellas, ni tampoco la población general: es evidente que, incluso si el procedimiento funcionara a la perfección sin ninguna contrapartida, no aporta nada de cara al progreso hacia la erradicación del VIH.

Pero por encima de todo, lo más reprobado del experimento de He ha sido su carácter prematuro. Cuando aún no terminan de arrancar los ensayos clínicos de CRISPR para corregir genes dañinos en células somáticas adultas, las que forman parte de nuestro cuerpo pero no crean descendencia, He se ha saltado todos los pasos imprescindibles previos para lanzarse al vacío con la gestación de embriones modificados, sin que la seguridad del procedimiento haya sido suficientemente acreditada.

Pero…

Aquí es donde comienzan los matices. En primer lugar, conviene subrayar que los embriones de He no son los primeros editados genéticamente. Ya se hizo por primera vez en 2015, también en China, y se ha repetido después al menos en otros siete estudios en China, EEUU y Reino Unido; se continúa haciendo y se continuará haciendo. En todos estos casos se han utilizado embriones no viables (defectuosos), o bien embriones viables que no iban a destinarse a implantación para obtener una gestación.

Actualmente son varios los países que autorizan o al menos no prohíben expresamente la edición genómica de embriones humanos. Y aunque el uso de estos embriones con fines reproductivos aún no se contempla legalmente en ningún país, es necesario aclarar una confusión: según han publicado todos los medios, la comunidad científica en bloque ha repudiado el experimento de He, lo cual es cierto.

Pero muchos de esos medios, tertulianos y comentaristas han concluido que, ergo, la comunidad científica en bloque repudia la edición genómica en embriones humanos con fines reproductivos; o dicho más llanamente, la creación de bebés con genomas modificados. Lo cual está muy lejos de ser cierto. Como veremos mañana.

Por qué el Nobel para Mojica es mucho más complicado de lo que parece

Un año más, los Nobel de ciencia se han saldado dejándonos sin premio para Francisco Martínez Mojica, el microbiólogo de la Universidad de Alicante descubridor de los fundamentos que han originado el sistema CRISPR. Para quien aún no lo sepa, resumo brevísimamente que CRISPR es una herramienta molecular de corta-pega de ADN en la que están depositadas las mayores esperanzas para la curación de enfermedades genéticas en las próximas décadas, y que por ello suele presentarse como la gran revolución genética del siglo XXI. O al menos, de este primer tramo.

Como ya expliqué ayer, CRISPR aún no se ha bregado en el campo clínico como para merecer un Nobel de Medicina, pero en cambio sí ha demostrado su enorme potencia en los laboratorios como para merecer un Nobel de Química. Conviene aclarar que estos premios los otorgan comités diferentes de instituciones distintas: el de Fisiología o Medicina depende del Instituto Karolinska, mientras que el de Química es competencia de la Real Academia Sueca de Ciencias (no de la “Academia Sueca”, como suele decirse, ya que esta solo concede el premio de Literatura).

Francisco JM Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Francisco JM Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Por el momento, deberemos seguir a la espera otro año más. Pero el hecho de que el hallazgo y desarrollo de CRISPR aún no haya sido distinguido con el más lustroso de los premios científicos (aunque no el mejor dotado económicamente) no es una mala noticia; cada año suenan estas seis letras en las apuestas, y hoy lo más natural es confiar en que más tarde o más temprano acabarán saliendo en la papeleta ganadora. La verdadera mala noticia sería que, cuando a CRISPR le salga el billete dorado en la chocolatina, no sea a Mojica a quien le toque.

Ayer dejé caer en el último párrafo que la decisión sobre a quiénes premiar por el hallazgo y desarrollo de CRISPR no es precisamente inmediata. Y esto requiere una explicación. Los Premios Nobel tienen pocas reglas, pero se siguen a rajatabla. Una de ellas dice que cada premio solo pueden compartirlo un máximo de tres científicos o científicas (todavía ellas son minoría), y ayer mencioné que en el caso de CRISPR hay al menos cuatro nombres en liza. Pero en realidad son más de cuatro. Y por anacrónica que resulte hoy en día la idea de que haya tres lobos solitarios trabajando en sus laboratorios del sótano y a quienes se les ocurra lo que no se le ha ocurrido a nadie más en todo el planeta, no está previsto que las normas de los Nobel vayan a cambiar.

Pero entremos en la cuestión de los nombres. Entre todos ellos hay dos que parecen indiscutibles, y ambos son de mujer. La estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier fueron las primeras en publicar la descripción de CRISPR como herramienta genética, desarrollada y adaptada a partir del descubrimiento del sistema original que en las bacterias actúa como mecanismo de inmunidad contra los virus.

Jennifer Doudna. Imagen de Jussi Puikkonen / KNAW / Wikipedia.

Jennifer Doudna. Imagen de Jussi Puikkonen / KNAW / Wikipedia.

 

Emmanuelle Charpentier. Imagen de Carries mum / Wikipedia.

Emmanuelle Charpentier. Imagen de Carries mum / Wikipedia.

En el tercer nombre es donde surgen las dudas. Mojica, quien primero publicó el hallazgo del sistema original en las bacterias (y le puso la denominación por la que ahora se conoce), es uno de los firmes candidatos. Pero por desgracia, no es el único: hay hasta tres científicos más que podrían optar a rellenar esa terna.

Comencemos por Mojica, el descubridor original del sistema. En realidad hubo otros grupos que casi de forma simultánea llegaron a conclusiones similares; pero dado que él fue el primero en publicarlas, retendría ese derecho a la primicia del descubrimiento. Las cosas comienzan a complicarse cuando avanzamos en la historia de CRISPR.

Después de Mojica, fue el argentino Luciano Marraffini, por entonces en la Universidad Northwestern de Illinois (EEUU), quien primero demostró cómo funciona CRISPR cortando ADN, una función que sería esencial para que Charpentier y Doudna convirtieran una curiosidad de la naturaleza en una herramienta utilizable.

A su vez, Marraffini colaboró con el chino Feng Zhang, del Instituto Broad de Harvard y el MIT (Instituto Tecnológico de Massachussetts), quien demostró por primera vez la utilidad de CRISPR en células no bacterianas, las de los organismos superiores y, en concreto, de los mamíferos.

Luciano Marraffini. Imagen de Sinc.

Luciano Marraffini. Imagen de Sinc.

 

Feng Zhang. Imagen de National Science Foundation.

Feng Zhang. Imagen de National Science Foundation.

El problema es que en ciencia no existe una autoridad que decida quién debe ser considerado el autor oficial de un descubrimiento, y por tanto los comités que conceden los Premios Nobel son muy libres de elegir los ingredientes que más les gusten de esta ensalada de nombres y apartar los demás. Pero ¿según qué criterio?

Un aspecto interesante es que CRISPR es un descubrimiento transformado en tecnología; y, a diferencia de lo que sucede en ciencia, en tecnología sí existe una autoridad que decide quién es su inventor: los organismos de patentes. Doudna y Charpentier poseen las patentes originales del sistema CRISPR, pero las dos investigadoras mantienen una agria disputa con Zhang por la patente de su aplicación en células de mamíferos, que finalmente ha tenido que resolverse en los tribunales.

Según han explicado los expertos en propiedad industrial, la manzana de la discordia es el significado del término “no obvio” aplicado a este caso concreto. La Oficina de Patentes y Marcas de EEUU solo concede una patente de aplicación cuando esta se considera no obvia, por lo que se admite como nueva invención. Cuando Zhang comprobó la utilidad de CRISPR en células de mamíferos (que publicó solo unas semanas antes que sus competidoras), solicitó una patente alegando que esta aplicación no era obvia, y el organismo de patentes aceptó su argumento. Pero poco después la Universidad de California, en representación de Doudna, impugnó la patente de Zhang aduciendo que se trataba de una aplicación obvia. El asunto ha coleado hasta que finalmente el pasado 10 de septiembre un tribunal federal de EEUU ha dictaminado en favor de Zhang.

Así pues, ¿sería capaz el comité Nobel de premiar a Doudna, Charpentier y Mojica, dejando fuera a quien es el poseedor en EEUU (aunque no en Europa) de la patente de aplicación de CRISPR en células humanas?

Pero la cosa aún puede complicarse más. Y es que, si se detienen a contar los nombres mencionados, notarán que todavía falta uno más para llegar a los seis que completan la primera línea de los candidatos al reconocimiento de CRISPR. Se trata del bioquímico lituano Virginijus Šikšnys, de la Universidad de Vilnius, que en 2012 y de forma independiente llegó a los mismos resultados que Doudna y Charpentier, aunque su estudio fue rechazado y terminó publicándose más tarde que el de las dos investigadoras.

Según las reglas habituales, Šikšnys perdió la primicia del descubrimiento. Pero se da la circunstancia de que presentó una solicitud de patente, que fue aprobada, semanas antes de que lo hiciera la Universidad de California, por lo que el lituano podría tumbar la patente de las dos científicas si se lo propusiera.

Virginijus Šikšnys. Imagen de NTNU / Flickr / CC.

Virginijus Šikšnys. Imagen de NTNU / Flickr / CC.

Todo lo cual sitúa a los jurados de los Nobel en un laberinto de difícil salida. Otros premios sin restricción en el número de galardonados han optado por diferentes soluciones: el Breakthrough (el mejor dotado económicamente en biomedicina) distinguió únicamente a Doudna y Charpentier, lo mismo que hizo con sonrojante ridículo nuestro Princesa de Asturias. Por su parte, el premio noruego Kavli reconoció a Doudna, Charpentier y Šikšnys. El más salomónico ha sido el Albany Medical Center Prize, el cuarto mejor dotado del mundo en biomedicina, que solo dejó fuera a Šikšnys, premiando a los otros cinco investigadores.

Pero además de este rompecabezas sin solución aparente, hay otro motivo que quizá podría detraer a los comités Nobel de conceder un premio al hallazgo y desarrollo de CRISPR en un futuro próximo, y es precisamente el vergonzoso espectáculo ofrecido por Doudna, Charpentier y Zhang con sus dentelladas por la carnaza de las patentes. Según se cuenta, ni siquiera las dos investigadoras son ya las grandes amigas que fueron. Los tres crearon sus respectivas empresas para explotar sus tecnologías. Y aunque es incuestionable que el inventor de un método para curar tiene el mismo derecho a vivir de sus hallazgos que quien inventa la rosca para clavar sombrillas, es posible que los jurados de los Nobel no se sientan ahora muy inclinados a premiar a quienes han protagonizado un ejemplo tan poco edificante para la ciencia.

Claro que, aunque no sirva de mucho, desde aquí lanzo una propuesta: ¿qué tal Mojica, Šikšnys y Marraffini?

Por qué Mojica no gana el Nobel de Medicina (pero debería ganar el de Química)

Los fallos de los Premios Nobel son tan imprevisibles como pueden serlo estas cosas. Ni siquiera los profesionales de estas apuestas (no, que yo sepa William Hill y 888 no lo cubren) atinan más de lo que fallan, y si aciertan es gracias a los premios cantados, como los de Física a los descubridores del bosón de Higgs o las ondas gravitacionales. En el fondo, se trata de la decisión de un comité que solo se atiene a sus propios criterios, siempre que encajen en las muy escuetas reglas definidas por Alfred Nobel en su testamento hace más de un siglo.

Pero en general, a lo largo de la trayectoria de los premios el Nobel de Medicina se ha concedido a investigadores que han aportado una contribución esencial de repercusiones probadas en la salud humana, o bien a aquellos que han descubierto mecanismos cruciales del funcionamiento de la biología con clara aplicación a nuestra especie; este segundo enfoque es el que suele omitirse cuando se cita el Premio Nobel de Medicina, olvidando que en realidad es de Fisiología o Medicina.

Francisco Martínez Mojica, en su laboratorio de la Universidad de Alicante. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Francisco Martínez Mojica, en su laboratorio de la Universidad de Alicante. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

El sistema CRISPR, cuyas bases fundamentales sentó el investigador alicantino (ilicitano, para más señas) Francisco Martínez Mojica, es la herramienta de edición genética –o más llanamente, corrección de genes– más potente, sencilla y precisa jamás inventada. Dado que la terapia génica se configura como uno de los tratamientos estrella de este siglo para cualquier enfermedad que tenga algo que ver con los genes, se vaticina que en las próximas décadas CRISPR podría convertirse en un recurso clínico tan imprescindible como hoy lo son los antibióticos.

Pero ese momento aún no ha llegado. Aunque CRISPR se ha empleado ya para corregir genes humanos en sistemas experimentales (aunque con resultados a veces controvertidos), los ensayos clínicos para llevar a la práctica el poder de este tipex genético aún se resisten; y en cambio, actualmente existen numerosos ensayos con pacientes que están logrando buenos resultados con terapia génica empleando sistemas de la generación anterior.

Así, por el momento no hay una justificación clara para que Mojica y/u otros investigadores implicados en el desarrollo de CRISPR, como la estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier, reciban un premio en una categoría en la que el sistema todavía no ha demostrado su eficacia. Y dado que CRISPR es una caja de herramientas moleculares creadas a partir de mecanismos de las bacterias, tampoco representa una contribución al conocimiento de la fisiología humana.

En cambio, otro caso diferente es el del Nobel de Química. Esta es una categoría paraguas en la cual entra cualquier cosa relacionada con la química, una ciencia inmensamente amplia. En el campo concreto de la bioquímica, la química de la vida, el ámbito del premio de Química puede solapar con el de Fisiología o Medicina, pero en este caso no prima el criterio de la relevancia del descubrimiento para la salud humana.

Y desde luego, así como CRISPR aún tendrá que batirse en la arena clínica contra otros sistemas más veteranos, en cambio hoy es insustituible en el área de la investigación básica. Miles de científicos en todo el mundo han abandonado otras herramientas más antiguas, salvo casos específicos, para comenzar a utilizar CRISPR en sus experimentos de biología molecular. Basta una simple búsqueda en las bases de datos de publicaciones científicas para comprobar que ya son cerca de 11.000 los estudios en los que de un modo u otro está implicado este sistema. Lo cual es sencillamente impresionante para algo que a comienzos de esta década ni siquiera existía.

La contribución que CRISPR ya ha aportado a infinidad de proyectos de investigación sí justifica un Premio Nobel de Química. Otra cosa es que el comité encargado de la concesión sea capaz de solventar cómo seleccionar a tres ganadores –el límite impuesto por las reglas del premio– cuando son como mínimo cuatro (a Mojica, Doudna y Charpentier se suma el chino-estadounidense Feng Zhang) quienes merecerían el reconocimiento.

Un microparque del Pleistoceno en una placa de cultivo: minicerebros neandertales

Es curioso cómo esto mismo que estoy haciendo ahora, escribir, algo que una inmensa cantidad de humanos hacemos a diario (desde el WhatsApp a los estudios de metafísica), ha tenido un poder tan inmenso en nuestro conocimiento del pasado. Llamamos historia a lo que podemos leer de un modo u otro, y prehistoria a aquello de lo que aún no quedaba registro escrito. Los investigadores dedicados a estudiar aquel periodo que nadie pudo contarnos –arqueólogos, paleontólogos, paleoantropólogos, paleoclimatólogos, paleobotánicos, paleozoólogos y otros paleos– tenían que bastarse tradicionalmente con intentar leer los vestigios que nuestro planeta dejó enterrados, como un juego de pistas.

Y es asombroso cómo estas investigaciones están cambiando gracias a la tecnología y al cruce de disciplinas. Los arqueólogos utilizan la física atómica para fechar las piezas, conocer la historia de su conservación, estudiar su estructura interna o incluso conocer el interior de una pirámide sin entrar. Los paleontólogos aplican modelos de computación para saber si un ave prehistórica podía volar o a qué velocidad corría un tiranosaurio.

Ayer hablaba de esto último entre los mitos y realidades de los dinosaurios a propósito de la nueva entrega de la saga jurásica en los cines. Y mencionaba también que, a una escala mucho más modesta que la imaginada por Michael Crichton, la reconstrucción del pasado es ya uno de los métodos que hoy se utilizan para conocerlo. Como he contado aquí y en algún otro medio, el paleontólogo Jack Horner y otros investigadores tratan de recrear los rasgos de los dinosaurios en las aves actuales.

Pero gracias al ingenio y a la tecnología, tampoco es necesario llegar a resucitar especies largamente extinguidas para aprender algunos de sus rasgos. Estudiando los cráneos de antiguos homininos y relacionando su estructura con la de nuestro cerebro, los investigadores han llegado a deducir cómo era el suyo y cuáles eran sus facultades mentales.

Ahora, los científicos han llevado esta reconstrucción del pasado un poco más allá, creando una especie de microparque del Pleistoceno en una placa de laboratorio: minicerebros neandertales en una placa de cultivo.

Cráneo de Homo sapiens (izquierda) frente a otro de neandertal. Imagen de hairymuseummatt (original photo), DrMikeBaxter (derivative work) / Wikipedia.

Cráneo de Homo sapiens (izquierda) frente a otro de neandertal. Imagen de hairymuseummatt (original photo), DrMikeBaxter (derivative work) / Wikipedia.

La tecnología de los minicerebros, o en general organoides, consiste en el uso de células madre para crear un pequeño bloque de tejido que reproduce la matriz celular tridimensional de un órgano a escala diminuta, en el tamaño de un grano de arroz. La tecnología, desarrollada en esta década, se está aplicando sobre todo a la creación de minicerebros.

Si tenemos en cuenta que el cerebro de un ratón es aproximadamente como un garbanzo, un minicerebro no está tan alejado de un órgano real. Y aunque su estructura es más simple y solo representan un estado temprano de desarrollo, los investigadores han conseguido que sus neuronas formen conexiones y funcionen como pequeños circuitos. Algunos científicos que trabajan en este campo dicen que esto equivale a una forma primitiva de pensamiento, y creen que en un futuro próximo los minicerebros llegarán a ejecutar tareas sencillas de computación, que al fin y al cabo es lo que las neuronas saben hacer.

Sí, parece ciencia ficción, pero ya no lo es. De hecho, un equipo de la Universidad de California en San Diego (UCSD) está estudiando la manera de conectar minicerebros humanos a pequeños robots con forma de cangrejo para que aprendan a controlar sus movimientos. Por supuesto que estos organoides no llegarán a simular un cerebro humano completo, pero dado que al fin y al cabo se trata de células cerebrales humanas, células pensantes, también se están desarrollando estándares éticos que regulen el tratamiento y el alcance de estas investigaciones.

Además de la utilidad más obvia, que sería investigar el funcionamiento del órgano al que simulan, los organoides servirán también para ensayar el efecto de los medicamentos, reemplazando a los animales de laboratorio. Otra de las aplicaciones más jugosas es estudiar cómo funcionan los cerebros enfermos: modificando los genes de las células madre, pueden obtenerse minicerebros con alzhéimer o, por ejemplo y como ya se ha hecho, entender cómo el virus del Zika provoca esas terribles malformaciones en el cerebro de los fetos.

Pero si es posible modificar genéticamente las células madre para que creen un minicerebro enfermo, ¿por qué no un cerebro neandertal? La desaparición de estos primos nuestros que convivieron con nosotros miles de años atrás es un eterno misterio, para cuya resolución los científicos solo cuentan con esas pistas enterradas durante la prehistoria. Pero hoy se conoce el genoma neandertal, que pudo secuenciarse a partir de algunos de esos huesos, y esta información abre la posibilidad de manipular el genoma de las células madre para neandertalizarlas, crear minicerebros, y ver si sus diferencias con los humanos puede revelar alguna otra pista sobre cómo eran distintos a nosotros.

Minicerebro humano. Imagen de Robert Krencik y Jessy van Asperen.

Minicerebro humano. Imagen de Robert Krencik y Jessy van Asperen.

Dos equipos de investigadores están trabajando en esta línea, uno en el Instituto Max Planck de Alemania, y el segundo es el mismo de la UCSD que intenta conectar los minicerebros humanos a los cangrejos robots. En una conferencia reciente la directora de este grupo, Alysson Muotri, presentó un estudio que se publicará próximamente y en el que ha conseguido minicerebros neandertalizados (los llama neanderoides) cambiando una sola letra (o base) del ADN de las células madre; solo una base en un gen llamado NOVA1, que está implicado en el desarrollo del cerebro y que presenta esta ínfima diferencia entre nosotros y los neandertales, y el cambio provoca una reacción en cadena que afecta a otro centenar de proteínas, las cuales comienzan a producirse en sus versiones neandertales.

En su trabajo, que han titulado “Reconstruir la mente neandertal en una placa de cultivo”, los investigadores han comprobado que el impacto de este minúsculo cambio es brutal: mientras que los minicerebros humanos son esféricos, los neandertalizados crecen con forma de palomita de maíz, crean menos conexiones neuronales y forman redes anómalas. Muotri compara algunos de los cambios a los que se han observado en personas con Trastornos del Espectro del Autismo (TEA).

Durante la presentación, según cuenta Science, Muotri aclaró que ni mucho menos pretende comparar a las personas con TEA con los neandertales; ella misma tiene un hijastro con uno de estos trastornos. Pero si el cableado cerebral que tenían los neandertales les dificultaba la socialización y la comunicación al mismo nivel que los humanos actuales neurotípicos, quizá aquellos parientes nuestros estaban peor adaptados para el desarrollo de sociedades complejas. Y de hecho, esta es una posible razón para la extinción de los neandertales que ya ha sido previamente propuesta por otros investigadores.

El premio Princesa de Asturias se obstina en olvidar a Francis Mojica

En 2015 el jurado del premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica resolvió galardonar a la estadounidense Jennifer Doudna y a la francesa Emmanuelle Charpentier “por los avances científicos que han conducido al desarrollo de una tecnología que permite modificar genes, con gran precisión y sencillez en todo tipo de células, posibilitando cambios que suponen una verdadera edición del genoma”, decía el fallo.

Lo que las dos investigadoras habían desarrollado es el sistema CRISPR-Cas9, una herramienta de corrección de ADN que ha facilitado y acelerado inmensamente la edición genómica, que ya emplean innumerables laboratorios de todo el mundo para la investigación en biología molecular y que pronto comenzará a ensayarse para remediar enfermedades genéticas en humanos. Tal es el potencial de CRISPR que ya tiene un título casi oficial en cualquier artículo científico-periodístico al respecto: la revolución genética del siglo XXI.

Sin embargo, en general las herramientas de biología molecular no se crean, sino que se desarrollan y se adaptan a partir de sistemas presentes en la naturaleza, sobre todo en los microbios. También es el caso de CRISPR, fruto de la modificación de un sistema de defensa antiviral presente en bacterias y arqueas. Pero en su concesión del premio, el jurado dejó fuera al investigador que primero descubrió, describió y nombró este sistema, y dedujo su función. Es decir, a quien entregó en bandeja a la biotecnología el tesoro natural del que se derivaría la revolución genética del siglo XXI. Por si no fuera suficiente agravio, se añade además que el científico en cuestión comparte nacionalidad con la institución que concede los premios: Francisco Juan Martínez Mojica, de la Universidad de Alicante.

El investigador Francis Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante, utilizada con permiso.

El investigador Francis Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante, utilizada con permiso.

¿Por qué el jurado del Princesa no premió también a Francis Mojica? En realidad, no lo sé. Pero aquí va mi terrible sospecha, que no deja de ser una hipótesis, aunque a continuación explico mis motivos:

Porque no le conocían. Porque jamás habían oído hablar de él.

La trayectoria de CRISPR ha sido meteórica. Era en agosto de 2012 cuando Charpentier y Doudna, que habían entablado amistad en un congreso apenas el año anterior, publicaban lo que en ciencia suele llamarse el “seminal paper“, o el estudio que influye de manera determinante sobre desarrollos posteriores (y que no debería traducirse como “estudio seminal”, ya que el DRAE no recoge este significado).

Aquel trabajo publicado en Science venía a representar la acuñación de CRISPR como herramienta biotecnológica, aunque aún debería pasar por desarrollos posteriores para convertirse en el sistema que hoy conocemos. Pero solo tres años después Doudna y Charpentier ya estaban en la cresta de la ola: en 2015 recibían el Breakthrough Prize in Life Sciences, el premio de biomedicina mejor dotado económicamente en todo el mundo. Unos meses después, al rebufo de esta importantísima distinción, llegaba el fallo del Princesa de Asturias que en su día muchos aplaudimos, como conté aquí.

¿Y qué ocurría con Francis Mojica? Lo que ocurría era que por entonces aún era un perfecto desconocido para la mayoría (y me incluyo), dado que su contribución había permanecido casi oculta. En su seminal paper, Doudna y Charpentier no citaban los estudios en los que el alicantino había descrito el sistema CRISPR, limitándose a enterrar uno de sus estudios posteriores entre las numerosas referencias incluidas en la bibliografía. Cuando en 2014 Doudna y Charpentier, ya ascendidas al estrellato, publicaban en Science una revisión sobre “la nueva frontera de la ingeniería genómica con CRISPR-Cas9”, sí incluían entre sus muchas referencias los trabajos fundamentales de Mojica publicados en 2000 y 2005, pero en el texto se limitaban a mencionar que “unos pocos laboratorios de microbiología y bioinformática a mediados de los 2000 comenzaron a investigar los CRISPR, que habían sido descritos en 1987 por investigadores japoneses…”.

Lo cual no solo era vago, sino incluso erróneo: lo descubierto en 1987 por los japoneses no era ni mucho menos CRISPR, ni en el fondo (se trataba solo de la observación anecdótica de unas ciertas secuencias en el genoma de una bacteria) ni en la forma (el término CRISPR lo inventaría Mojica muchos años más tarde). Y si bien es cierto que el laboratorio de Mojica no era el único investigando aquellas secuencias ni fue el único que dio con el descubrimiento clave, sí fue el primero en publicarlo, y también en ciencia the winner takes it all.

Bien lo saben las propias Charpentier y Doudna, ya que el lituano Virginijus Siksnys, que desarrolló el sistema CRISPR en paralelo a ellas pero perdió la carrera de la publicación, no ha disfrutado ni mucho menos del mismo reconocimiento. Hoy la ciencia en general ya no es el descubrimiento de un lobo solitario, sino un esfuerzo colectivo y distribuido. Pero dado que los premios se empeñan en continuar destacando individualidades, si hay que atribuir a un nombre la primicia en la publicación del descubrimiento de CRISPR, ese es sin duda Mojica.

El rumbo de esta historia viró bruscamente para Mojica en enero de 2016. Entonces se publicaba un extenso artículo titulado “The Heroes of CRISPR” (los héroes de CRISPR), que por primera vez indagaba en la historia y el desarrollo de esta tecnología para poner en claro quiénes eran los protagonistas de este gran avance de la biología molecular. Y el veredicto era claro: una gran parte del artículo estaba dedicada a Francis Mojica; la historia de CRISPR comenzaba con él y con su hallazgo del sistema en los microbios de las salinas de Santa Pola.

Resultaba además que aquel artículo no era el trabajo de un periodista para un medio general, sino que se publicó en la revista Cell, la primera del mundo en biología, y su autor era Eric Steven Lander, profesor del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), director y fundador del Instituto Broad del MIT y la Universidad de Harvard, asesor científico del expresidente Barack Obama… Uno de los biólogos más prestigiosos del mundo se había calzado la visera y los manguitos del periodista para investigar la historia de CRISPR y señalar con su divino dedo para decir a toda la comunidad científica: hey, ahí está, es a ese a quien se lo debéis. Y ese era el microbiólogo alicantino Francis Mojica.

De la noche a la mañana, todo cambió para Mojica. A partir de entonces no solo su trabajo comenzó a ser reconocido como merecía, sino que su propia figura salió de entre las sombras para convertirse en el objetivo de todos los flashes. Su rápida aparición repentina en la Wikipedia es solo un detalle anecdótico, pero revelador. Por fin llegaron los premios merecidos, en su país, como el Rey Jaime I de Investigación Básica en 2016 y el Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento en 2017, pero también en el ámbito internacional, como el Albany Medical Center Prize, el cuarto mejor dotado del mundo en biomedicina en todo el mundo y el segundo en EEUU, por detrás del Breakthrough.

Y mientras, los responsables del Princesa de Asturias continúan silbando y mirando hacia otro lado, desperdiciando ya tres oportunidades sucesivas para enmendar su crasa equivocación. Sería discutible si puede comprenderse o no que en 2015 se ignorara a Mojica. Es cierto que para el científico ha existido una era pre-Lander y otra post-Lander, aunque si algo se esperaría del jurado de un premio como el Princesa, aparte de las estancias en hoteles de lujo y las grandes cenas, es que hicieran lo que hizo Lander, indagar en la historia de un hallazgo para esclarecer a quién se le debe su reconocimiento.

Por desgracia, a menudo el fallo del Princesa de Asturias de Investigación deja la incómoda sensación de que el jurado premia a golpe de titular periodístico. El último ejemplo lo tenemos este mismo mes: el ganador en la edición de este año es el biólogo sueco Svante Pääbo “por haber desarrollado métodos precisos para el estudio del ADN antiguo que han permitido la recuperación y el análisis del genoma de especies desaparecidas hace cientos de miles de años”.

El mérito de Pääbo es indudable, y su trabajo admirable e inmensamente valioso. Pero tanto como el de otros: al premiarle en solitario, el jurado no ha distinguido a quien –como dice el fallo– “ha abierto un nuevo campo de investigación, la paleogenómica”, sino al más mediático de entre los científicos responsables de esta aportación. Dado que el Princesa, a diferencia del Nobel, no establece un número máximo de premiados, una distinción en paleogenómica debería haber incluido otros nombres con tantos merecimientos como Pääbo, aunque con menos entrevistas en la prensa y menos fotos sosteniendo cráneos; como mínimo, Eske Willerslev y David Reich.

Bueno, quizá también Beth Shapiro, Johannes Krause… Lo cierto es que cada vez es más difícil e injusto destacar solo un nombre entre muchos, por ese carácter colaborativo y global de la ciencia actual. Pero dado que los premios se empeñan en el personalismo, hay algo incuestionable, y es que el premio Princesa de Asturias tiene una deuda pendiente con uno de los científicos españoles actuales más sobresalientes. Y no quieran las carambolas cósmicas que Mojica salga en la lista de los Nobel este próximo octubre (pero sí, ojalá lo quieran). Porque si fuera así, a ver con qué se limpia ese borrón.

El Nobel de Química que murió en España

Los nombres de Santiago Ramón y Cajal y Severo Ochoa son hoy de sobra conocidos incluso para el ciudadano medio sin conocimientos de ciencia. Pero esto, más que un motivo para celebrar, es una razón para el sonrojo: son las dos únicas personas nacidas en España que han alcanzado el reconocimiento de un Nobel de ciencia.

El número de españoles ganadores de un Nobel de Literatura más que duplica esta cifra (cinco, para ser exactos). El historiador del CSIC Ricardo Campos, en un estudio sobre la eugenesia del franquismo (que conté en detalle aquí), escribía que el psiquiatra franquista Juan José López Ibor definía al hombre español como “estoico, sobrio, buscador de gloria militar y literaria, despectivo hacia la ciencia y la técnica e impasible frente la muerte”. Y así hemos llegado a donde estamos.

Para un estadounidense o un británico, aprenderse la lista de sus científicos laureados con el Nobel sería casi misión imposible. Y ni siquiera la diferencia entre su potencia científica y la nuestra es suficiente justificación: como conté aquí en una ocasión, España es el undécimo país en número de publicaciones científicas (de hecho, cuando lo conté éramos los décimos, pero la reciente edad oscura para la ciencia española nos ha hecho perder un puesto que será muy complicado volver a recuperar), pero se queda en un vergonzoso vigésimo séptimo lugar en número de premios Nobel de ciencia, a la altura de Luxemburgo o Lituania.

Wendell Meredith Stanley en 1946, el año en que ganó el Nobel de Química. Imagen de Wikipedia.

Wendell Meredith Stanley en 1946, el año en que ganó el Nobel de Química. Imagen de Wikipedia.

Todo lo anterior me ha venido al hilo del recuerdo de un episodio poco conocido, y es que si este país solo ha alumbrado dos Nobel de ciencia, en cambio ha matado a uno más. Es un decir, claro; en realidad fue su corazón lo que mató a Wendell Meredith Stanley el 15 de junio de 1971, unas horas después de pronunciar una conferencia en la Universidad de Salamanca. Al día siguiente, 16 de junio, el diario ABC (que daba la noticia a toda página bajo el epígrafe “vida cultural”) contaba que Stanley, profesor de la Universidad de Berkeley y Nobel de Química en 1946, había fallecido de madrugada a la edad de 67 años por un infarto de miocardio en su alojamiento, el Colegio Fonseca.

Stanley había viajado a Barcelona con motivo de un congreso científico en compañía de Severo Ochoa, con quien mantenía amistad, y había sido invitado a Salamanca por el bioquímico Julio Rodríguez Villanueva, quien antes de la conferencia de Stanley advirtió de que “las preguntas que formularan al premio Nobel se le hicieran despacio, a causa de que había sufrido varios ataques al corazón”, contaba ABC. La preocupación de Villanueva no pudo ser más premonitoria.

Pero ¿quién era Wendell Meredith Stanley? Resulta curioso que para un país como EEUU un Nobel de ciencia sea algo tan de andar por casa que algunos de ellos sean casi unos completos desconocidos. Fuera de los círculos de la microbiología y la biología molecular (y tal vez dentro), el nombre de Stanley solo invita a encoger los hombros, e incluso su página en la Wikipedia inglesa no le dedica más de cuatro o cinco párrafos.

Casi oculto, Wendell Stanley asoma la cabeza al fondo de esta foto tomada en la Casa Blanca en 1961, durante un encuentro con científicos del presidente John F. Kennedy. Imagen de White House / Wikipedia.

Casi oculto, Wendell Stanley asoma la cabeza al fondo de esta foto tomada en la Casa Blanca en 1961, durante un encuentro con científicos del presidente John F. Kennedy. Imagen de White House / Wikipedia.

Y sin embargo, podríamos decir que Wendell Stanley fue nada menos que el descubridor de los virus. Para los iniciados en el tema esta afirmación puede ser discutible, pero démosle la vuelta: si hubiera que nombrar a un solo científico/a como descubridor de los virus, ¿quién merecería este título más que Wendell Stanley?

En la segunda mitad del siglo XIX el francés Louis Pasteur y el alemán Robert Koch sentaron la teoría microbiana de la enfermedad, según la cual las infecciones estaban provocadas por los microbios. Pasteur, Koch y otros científicos comenzaron a identificar las bacterias responsables de numerosas enfermedades, y las infecciones dejaron de ser un misterio a medida que iban cayendo una tras otra bajo el microscopio de los investigadores.

Pero una se les resistía: la rabia. Nadie era capaz de aislar bajo las lentes una bacteria a la que culpar de la rabia. Lo mismo ocurría con ciertas enfermedades de las plantas, en las cuales los investigadores buscaban causas bacterianas al hilo de los trabajos de Pasteur y Koch, pero sin éxito. Uno de estos científicos era el químico alemán Adolf Mayer, que en 1886 describió una plaga a la que denominó mosaico del tabaco, que arruinaba las hojas de esta planta entonces tan apreciada. Mayer extraía savia de una planta afectada y la inoculaba en un ejemplar sano, observando que la enfermedad se transmitía. Pero cuando estudiaba la savia al microscopio, no encontraba nada.

Mayer y otros investigadores, como el ruso Dmitri Ivanovsky, descubrieron que el misterioso causante del mosaico del tabaco era algo capaz de atravesar no solo un papel de filtro, sino también unos filtros de porcelana inventados por el francés Charles Chamberland y que servían para limpiar un líquido de bacterias. ¿Qué era lo que causaba aquella infección del tabaco?

La teoría de la época suponía que se trataba de una toxina o de una bacteria diminuta, hasta que en 1898 el holandés Martinus Beijerinck se atrevió a aventurar que aquella enfermedad del tabaco estaba causada por otro tipo de agente infeccioso que no era una bacteria, al que llamó “virus”, “veneno” en latín, un término que ya se había empleado siglos antes en referencia a agentes contagiosos desconocidos. Beijerinck acertó al sugerir que el virus era algo más o menos vivo (no como una toxina), ya que solo afectaba a las células que se dividían. Pero se equivocó al proponer que era de naturaleza líquida.

A partir de los experimentos de Beijerinck, los microbiólogos comenzaron a llamar “virus” a todo agente infeccioso invisible al microscopio y que atravesaba los filtros. El primero en detectarse en animales fue el de la fiebre aftosa, y después llegaron los humanos, el de la fiebre amarilla, la rabia, la viruela y la poliomielitis. Pero aunque ya era de conocimiento común que todas estas enfermedades eran víricas, en realidad aún no se tenía la menor idea sobre qué y cómo eran estos virus. Aún se seguía admitiendo generalmente que no eran partículas, sino misteriosos líquidos infecciosos, una especie de veneno vivo.

Aquí es donde entra nuestro Stanley. En la década de los 30 apareció el microscopio electrónico, una herramienta que permitía hacer visible lo invisible al microscopio óptico tradicional. Y con el potencial que ofrecía esta nueva tecnología, en 1935 Stanley se propuso destripar de una vez por todas la naturaleza del virus del mosaico del tabaco, emprendiendo uno de esos trabajos penosos que alguien tenía que hacer en algún momento: despachurró una tonelada de hojas de tabaco, extrajo su jugo, lo purificó, y de todo ello finalmente obtuvo una exigua cucharadita de polvo blanco. Pero allí estaba el virus del mosaico del tabaco, una especie de minúsculo ser con forma alargada que seguía siendo infectivo incluso cuando estaba cristalizado; es decir, lo que llamaríamos más o menos muerto.

El virus del mosaico del tabaco al microscopio electrónico. Imagen de Wikipedia.

El virus del mosaico del tabaco al microscopio electrónico. Imagen de Wikipedia.

En realidad fueron otros investigadores los que después obtuvieron las primeras imágenes de microscopía electrónica del virus del mosaico del tabaco, y Stanley se equivocó en algunas de sus hipótesis, como cuando propuso que el virus solo estaba compuesto por proteínas. Pero no solo su virus fue realmente el primer virus que ya era algo más que un nombre, sino que aquella extraña capacidad de infectar incluso cuando estaba cristalizado descubrió para la ciencia el rasgo fundamental de los virus, y es que no son exactamente seres vivos, o al menos no como los demás. Pero esta ya es otra historia.