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No, Pfizer no ha ocultado al mundo un fármaco que cura o previene el alzhéimer (II)

Como comencé a explicar ayer, desde hace años los investigadores han planteado la posibilidad de que los inhibidores de citoquinas proinflamatorias (moléculas que produce el cuerpo y que promueven la respuesta de inflamación contra las agresiones al organismo) podrían ser útiles en la lucha contra el alzhéimer, ya que la inflamación es uno de los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, y como también conté ayer, en realidad el proceso patológico del alzhéimer aún es desconocido, por lo que la inflamación podría no ser una causa, sino un efecto. De ser así, atacar la inflamación contra el alzhéimer sería como luchar contra un terremoto protegiendo la cristalería: se evitará que se rompan las copas y los vasos, pero nada más.

Es más, hasta tal punto se desconoce la patogénesis del alzhéimer que ni siquiera puede descartarse del todo que esta inflamación sea en realidad beneficiosa. Aunque la inflamación crónica suele tener efectos nocivos, en su origen es una respuesta del organismo contra una agresión. En el caso del alzhéimer, se ha propuesto incluso que la activación de la microglía (el sistema inmune propio del cerebro) podría ayudar a eliminar las placas de proteína beta-amiloide que tradicionalmente se han asociado con la muerte neuronal en los pacientes de alzhéimer.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

El primer estudio piloto que evaluó el uso del etanercept de Amgen y Pfizer contra el alzhéimer se publicó en 2006, cuando el fármaco llevaba ya utilizándose contra la artritis reumatoide durante ocho años en EEUU, seis en Europa. En aquella ocasión, investigadores de la Universidad de California dirigidos por Edward Tobinick trataron a 15 pacientes de alzhéimer durante seis meses mediante inyecciones de etanercept en la médula espinal.

Al término del pequeño estudio, los investigadores observaron mejoras en los resultados de los test cognitivos de los pacientes. Esta fue su conclusión: “Un creciente volumen de ciencia básica y evidencias clínicas implica a los procesos inflamatorios y la resultante activación glial en la patogénesis del alzhéimer. Este pequeño estudio piloto sugiere que la inhibición de la citoquina inflamatoria TNF-α puede ser prometedora como enfoque potencial para el tratamiento del alzhéimer. Merece la pena emprender mayores ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo”.

Es decir, que ya en 2006 la comunidad científica conocía la posible utilidad del etanercept en el tratamiento del alzhéimer. El estudio mereció un editorial en la revista que lo publicó, Medscape General Medicine, que subrayaba su carácter “altamente preliminar” y sus limitaciones, como la ausencia de controles con placebo y de un estudio farmacodinámico, pero que concluía: “No todos los días (o todos los años) se ven datos tan prometedores en el tratamiento del alzhéimer como los que se presentan en este artículo, y claramente se necesitan más estudios”.

En años posteriores, Tobinick continuaba publicando nuevos datos favorables, como un seguimiento de los pacientes y nuevos casos, también con resultados de mejoras cognitivas. A finales de la década pasada, los antiinflamatorios no esteroideos y en concreto los inhibidores de TNF-α, como el etanercept o el infliximab, ya estaban en el punto de mira de muchos investigadores del alzhéimer.

Conviene aclarar aquí algo que también se ha propagado estos días y que no es cierto. Algunos comentarios han aventurado que el etanercept no puede ser útil contra el alzhéimer porque no atraviesa la barrera hematoencefálica, el muro que separa el sistema nervioso central del resto del organismo. Pero algunos expertos piensan que el hecho de que el fármaco no atraviese esta barrera no tiene por qué impedir una posible acción beneficiosa: existen indicios de que un efecto antiinflamatorio en el sistema nervioso periférico puede reducir la inflamación en el cerebro. En el caso del TNF-α, la neutralización de esta citoquina fuera del cerebro podría reducir la cantidad de esta molécula que llega al propio cerebro.

Sin embargo, todo ello había que tomarlo con extrema cautela: además de que los datos de Tobinick no dejaban de ser anecdóticos (sin ensayos clínicos rigurosos), si por algo se distingue la investigación del alzhéimer es por la inmensa cantidad de cadáveres de fármacos prometedores que ha dejado en el camino. En ratones y ratas se ha logrado curar la enfermedad infinidad de veces. Pero en realidad los ratones y las ratas no padecen alzhéimer, por lo que se trata de modelos creados por los propios investigadores. Y dado que en realidad aún no se conoce cuál es la patogénesis del alzhéimer, los modelos animales no son réplicas verdaderas de la enfermedad, sino de algunos de sus síntomas. Se han creado empresas motivadas exclusivamente por un fármaco que curaba este falso alzhéimer en ratones. Y han cerrado empresas cuando se comprobaba que este fármaco no hacía absolutamente nada contra el alzhéimer real.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

En el caso de los antiinflamatorios no esteroideos, muchos de ellos han curado el alzhéimer en ratones; ninguno de ellos ha funcionado en pacientes. También el etanercept y moléculas similares han mostrado eficacia en modelos animales, pero esto no es ni muchísimo menos una garantía de que servirán como fármaco.

Así las cosas, al mismo tiempo comenzaban a llegar otros datos no tan positivos. Dado que el etanercept por su propia naturaleza es un inmunosupresor, se reportaban casos de pacientes afectados por infecciones graves e incluso mortales por el uso de este medicamento contra la artritis reumatoide, lo que obligaba a la Agencia de Fármacos de EEUU a publicar una advertencia.

Esto tiene una implicación trascendental: el etanercept jamás será un fármaco para prevenir el alzhéimer. Sencillamente, tratar a personas sanas con un inmunosupresor durante largos periodos de su vida es algo que está fuera de toda discusión.

Por fin en 2015, el año en que la patente del etanercept expiró en Europa (no en EEUU), investigadores británicos emprendieron el primer ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebos para evaluar el uso del fármaco contra el alzhéimer. Se trataba de un estudio aún muy pequeño, con 41 pacientes de alzhéimer, y en fase 2. La fase 1 de un ensayo clínico se centra en la seguridad del fármaco, mientras que la fase 2 confirma estos datos de tolerabilidad y empieza a valorar sus posibles efectos. Por cierto, y aunque en EEUU Amgen se había mostrado reticente a los ensayos clínicos del etanercept para otras indicaciones, este estudio fue financiado a través de una ayuda de Pfizer al investigador principal, Clive Holmes.

Los resultados de tolerabilidad fueron positivos. Sin embargo, los de eficacia fueron decepcionantes: “No hubo cambios estadísticamente significativos en cognición, comportamiento o función global”, escribían los autores del estudio. No había diferencias entre el etanercept y el placebo. Lo cual suscitó una evidente pregunta: ¿y si los resultados reportados por Tobinick solo eran un efecto placebo?

Aquí es donde las cosas empiezan a complicarse aún más. Por un lado, el ensayo británico empleó etanercept por vía subcutánea, no espinal como en los estudios de Tobinick. Pero los investigadores concluían: “El presente estudio no debería verse como un apoyo al uso subcutáneo no aprobado de etanercept para el tratamiento del alzhéimer. El etanercept tiene reconocidos efectos adversos potencialmente serios en la población”.

Al mismo tiempo, los resultados del estadounidense comenzaban a cuestionarse seriamente. Tras ser amonestado por el Consejo Médico de California por conducta no profesional, Tobinick se mudó a Florida, un estado permisivo, donde montó una clínica en la que aseguraba tratar todo tipo de enfermedades neurológicas –incluidas las no autoinmunes– mediante sus inyecciones. Sin ensayos clínicos relevantes, Tobinick comenzaba a cargar a sus pacientes altas sumas por tratamientos con etanercept. Se revelaba además que el investigador no era un neurólogo, sino un internista que antes se dedicaba a la depilación por láser. Al parecer, y después de que sus tratamientos contra el alzhéimer fracasaran, Tobinick se centró en otras enfermedades.

Y en todo esto, ¿dónde entra el lío con Pfizer que ha hecho correr tanta tinta física y digital en los últimos días? El pasado martes, el diario The Washington Post publicaba una exclusiva según la cual, decía el titular, “Pfizer tenía pistas de que su fármaco superventas podía prevenir el alzhéimer” y las ocultó al mundo. En el texto, el periodista contaba que a sus manos había llegado un Power Point en el que se mostraban datos de cientos de miles de reclamaciones de seguros médicos que algunos investigadores de la compañía habían cruzado en 2015, y que se presentaron a la dirección en 2018. Según estos datos, de dos grupos iguales de 127.000 pacientes con alzhéimer y otros tantos sin esta enfermedad, todos ellos afectados por artritis reumatoide o dolencias similares, en el primer grupo (alzhéimer) 110 personas habían recibido etanercept, mientras que en el segundo (no alzhéimer) eran 302.

La crítica a Pfizer se basa en que no hizo públicos estos datos. Lo cual no implica que se mantuvieran en secreto: Holmes dispuso de ellos para su ensayo clínico. Pero si la pregunta es si la comunidad científica debería disponer de este tipo de datos, no creo que nadie objete que la respuesta es sí; la comunidad científica siempre tiene y debe tener hambre de datos, por lo que ningún indicio sobra, ninguno está de más. Ahora bien, si la pregunta es si los datos de Pfizer eran realmente relevantes…

En primer lugar, los datos de Pfizer no son novedosos. En 2016 se publicó un estudio similar: investigadores estadounidenses cruzaron datos de pacientes con artritis reumatoide, con o sin alzhéimer, con o sin tratamiento con etanercept, y concluyeron que “hay un riesgo mayor de alzhéimer en la población de artritis reumatoide estudiada”, y que “el riesgo relativo de alzhéimer entre los sujetos con artritis reumatoide era menor en los expuestos a etanercept”.

En segundo lugar, ¿qué revelan en realidad estos datos? Exactamente lo que dicen: que entre los enfermos de artritis reumatoide hay menos casos de alzhéimer entre los tratados con etanercept. No hay en absoluto una relación causa-efecto demostrada, y correlación nunca significa causalidad; nada descarta la posibilidad, por ejemplo, de que el etanercept, una medicación con efectos adversos serios, se administre con más frecuencia a los pacientes con un cuadro general menos grave. Para discernir entre las posibles hipótesis alternativas y relacionar causas y efectos con base científica son imprescindibles los ensayos clínicos rigurosos.

Por último, y dado que los datos se refieren exclusivamente a enfermos de artritis reumatoide, no hay absolutamente nada en ellos que sugiera una utilidad del etanercept contra el alzhéimer en personas sin artritis reumatoide. El único estudio riguroso que ha abordado esta cuestión hasta ahora, el pequeño ensayo de Holmes, fue negativo.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

En resumen, ¿cuáles son las perspectivas de que se obtenga algo válido del etanercept contra el alzhéimer? Desde luego, nada invita a sospechar que este fármaco vaya a ser jamás la bala mágica contra el alzhéimer. Como ya he dicho arriba, es impensable que se plantee su uso como medicamento preventivo. Si acaso los enfermos de artritis reumatoide tratados con el fármaco pudieran beneficiarse de un posible efecto secundario en este sentido, bienvenido sea. Pero esto no aporta nada al resto de la población general, ni siquiera a la población de riesgo por su perfil genético.

El propio artículo del Washington Post, excelentemente trabajado a pesar de su desafortunado titular click-bait, dice: “Ninguno de los expertos entrevistados para esta historia dijo que tal indicación fuera de etiqueta del Enbrel [etanercept] contra el alzhéimer sería apropiada, dada la naturaleza muy limitada de los datos hasta ahora. Ni creen que esta prescripción vaya a producirse de manera significativa”.

En definitiva, si del etanercept, ya en el dominio público, o de sus muchos fármacos biosimilares ya existentes, podrá obtenerse algo positivo en el futuro contra el alzhéimer, solo el tiempo lo dirá; siempre, naturalmente, que este tiempo se dedique a emprender múltiples ensayos clínicos rigurosos. Que Amgen y Pfizer decidieran no abordar estos ensayos forma parte de su libre derecho como empresas. Que no publicaran un conjunto de datos que no aporta nada novedoso y cuya relevancia científica es relativamente escasa puede ser todo lo criticable que a cada uno le parezca, por supuesto.

Pero tirar de esta anécdota para apoyar una causa general contra estas compañías o contra la Big Pharma solo viene a demostrar una vez más que los pilares más fuertes en los que se sostiene dicha causa general suelen ser el odio irracional y el pensamiento conspiranoico. Que se alimentan solo de titulares, no de las noticias que van debajo. Y que por cierto, también son una industria muy rentable.

¿Y si el virus de Lloviu no mató a los murciélagos?

En mi entrada anterior resumí la historia del virus de Lloviu, ese pariente próximo del ébola que se describió en 2011 en cadáveres de murciélagos de una cueva asturiana, aunque aún no se conoce dónde pudo originarse –tal vez en Francia, han propuesto los científicos–. Como ya conté, ocho años después aún son muchas las preguntas pendientes sobre este virus; la de interés más general, si supone una amenaza para nosotros.

Pero antes de continuar, uno debe reconocer sus propios errores u omisiones. En mis artículos anteriores sobre el virus he mencionado a Anabel Negredo y Antonio Tenorio, investigadores del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM-ISCIII) que han llevado gran parte del protagonismo en la detección del virus. Pero pasé por alto otra referencia esencial de esta historia, o más bien su raíz: el proyecto VIROBAT.

O, mejor dicho, proyectos, ya que son cuatro los que hasta ahora se han encadenado desde 2007 bajo la dirección del virólogo Juan Emilio Echevarría, responsable del Laboratorio de Rabia del CNM-ISCIII. VIROBAT es un programa multidisciplinar de identificación de virus en murciélagos ibéricos que ha implicado a diversos laboratorios en sus distintas líneas. El propio laboratorio de Echevarría identificó en 2013 el lyssavirus de Lleida, una variante de la rabia, mientras que la línea que llevó a la detección del lloviu gracias a las muestras de VIROBAT fue desarrollada en el Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del CNM-ISCIII, dirigido entonces por Tenorio y posteriormente por Mari Paz Sánchez-Seco. No solo debemos reconocer públicamente el trabajo científico que se hace en este país, sino también los nombres de quienes lo hacen posible.

Un murciélago de cueva Miniopterus schreibersii, la especie en la que se encontró el virus de Lloviu. Imagen de Steve Bourne / Wikipedia.

Un murciélago de cueva Miniopterus schreibersii, la especie en la que se encontró el virus de Lloviu. Imagen de Steve Bourne / Wikipedia.

El penúltimo trabajo sobre el lloviu hasta la fecha nos llega también del ISCIII, en colaboración con los investigadores estadounidenses que participaron en la identificación inicial del virus. Y sus conclusiones son interesantes, aunque aún continúan dejando preguntas en el aire que deberán esperar a nuevos estudios.

Como expliqué anteriormente, varios de los filovirus –la familia del ébola y el lloviu– que son letales para los humanos se han encontrado en murciélagos vivos y sin síntomas de enfermedad, lo que ha permitido despejar una incógnita clave sobre estos virus: su reservorio, o los animales que mantienen los virus en circulación y de los que ocasionalmente surgen los brotes que afectan a nuestra especie.

En cambio, el lloviu se encontró en murciélagos muertos. Lo cual no implica necesariamente que el virus matara a estos animales, algo de lo que no existen pruebas. Pero si fuera así y el lloviu fuese letal para los murciélagos, este virus se convertiría en una rareza dentro de su familia, y su reservorio debería buscarse entonces en otras especies, tal vez insectos o garrapatas. Aclarar estas dudas seguiría sin aportar nada sobre los posibles efectos del lloviu en los humanos, pero sería un paso relevante para ir desvelando el ciclo vital del virus (si “vital” puede aplicarse a algo que muchos científicos no consideran realmente un ser vivo).

Para explorar estos interrogantes, en los últimos años los investigadores han tratado de encontrar rastros de la presencia del virus tanto en murciélagos vivos como en otras especies que están en contacto con ellos, desde los insectos hasta nosotros mismos. Sin embargo, el virus no ha vuelto a detectarse de forma directa en otros animales, ni vivos ni muertos, salvo en una única ocasión: en 2016 se localizó en cadáveres de murciélagos hallados en el otro extremo de Europa, en Hungría.

Pero existe otra posibilidad, y es la detección del rastro que el virus haya podido dejar en el sistema inmunitario de los animales que en algún momento han estado infectados. Utilizando esta vía, un nuevo estudio en la revista Viruses, encabezado por Eva Ramírez de Arellano y dirigido por Negredo, ofrece una respuesta: el virus está circulando en los murciélagos de cueva, pero no en otras especies de murciélagos ni en los humanos.

Los científicos han analizado la sangre de hasta 60 ejemplares vivos de la especie Miniopterus schrebersii, el murciélago de cueva en el que se encontró el virus. Para aumentar la probabilidad de que estos animales hubieran estado expuestos al virus, los ejemplares fueron recogidos en 2015 en las mismas cuevas de Asturias y Cantabria donde se descubrió el lloviu. Al mismo tiempo, han examinado la sangre de un grupo de personas que también han estado en contacto con estos murciélagos, se supone que científicos dedicados al estudio de estos animales. Como control negativo, se han añadido muestras de murciélagos de otra especie diferente capturados en Huelva, lejos del brote original de lloviu.

Los resultados muestran que uno de cada tres murciélagos de cueva analizados, el 36,5%, lleva anticuerpos contra el lloviu, lo que confirma que estos animales contrajeron la infección en algún momento y, sin embargo, continúan vivos. Por el contrario, esta respuesta inmunitaria contra el virus no se ha encontrado en los humanos ni en los murciélagos de Huelva.

Estos datos indican que el brote original del lloviu no fue una rareza, sino que el virus está circulando de forma habitual entre los murciélagos de cueva. Sin embargo, no puede afirmarse que la presencia de los anticuerpos en animales vivos demuestre la no letalidad del virus para los murciélagos; del mismo modo que las personas que han contraído el ébola y han vivido para contarlo llevan anticuerpos en su sangre, podría ser que los murciélagos analizados sean los afortunados supervivientes de una epidemia mortal de lloviu.

Así, los investigadores escriben en su estudio que los resultados “disocian la circulación del lloviu como la causa de las muertes previamente reportadas”, pero es ahí hasta donde pueden llegar con los datos actuales. No obstante, encuentran un sospechoso parecido entre la proporción de animales seropositivos en su población y los niveles en las especies de murciélagos que sirven como reservorios del ébola y el marburgo, por lo que dejan entrever la idea de que quizá la dinámica del lloviu sea similar a la de estos virus; es decir, que infecte a los murciélagos sin matarlos.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Por último, el hecho de que no se hayan encontrado anticuerpos contra el lloviu en las personas que están en contacto con los murciélagos nos ha dejado sin la respuesta a la principal pregunta sobre este virus. En 1989 se detectó en Reston, Virginia (EEUU), una enfermedad mortal que afectaba a unos monos importados de Filipinas. Los investigadores descubrieron que el culpable era un filovirus muy similar al ébola, pero pronto se descubrió que era inofensivo para los humanos. Se encontraron anticuerpos en algunas personas que habían manejado los animales y que obviamente habían contraído el virus sin padecer síntomas.

Si el nuevo estudio sobre el lloviu hubiera detectado anticuerpos en algunas de las personas analizadas, probablemente podría concluirse que es un caso similar al virus de Reston: un patógeno para otras especies que no entraña riesgo para los humanos. Pero dado que no ha sido así, aún seguimos a oscuras sobre la peligrosidad del virus. Estudios anteriores sugieren que aparentemente el lloviu sería capaz de infectar células humanas por un mecanismo similar al ébola, por lo que hasta ahora no hay motivos para pensar que pueda ser un virus de contagio más difícil que su primo africano.

A falta de aislar el virus para poder trabajar directamente con él y responder a las preguntas pendientes, por el momento la única vía posible es fabricar sus trocitos a partir de su secuencia genética y estudiar qué hacen y cómo funcionan en sistemas in vitro. Decía más arriba que el nuevo estudio del ISCIII es el penúltimo, no el último; en días recientes se ha publicado además otro trabajo que ahonda un poco más en este prisma molecular del virus de Lloviu, y que aporta también una novedad sugerente. Próximamente, en este mismo canal.

Virus de Lloviu, el ‘primo europeo’ del ébola: aún más preguntas que respuestas

En 2002 comenzó una auténtica saga científica que todavía hoy tiene más preguntas que respuestas. El 17 de junio de aquel año, el biólogo Isidoro Fombellida informaba a sus compañeros de la Sociedad Española para la Conservación y el Estudio de los Murciélagos (Secemu) del hallazgo de numerosos cadáveres de estos animales en una cueva de Cantabria. De inmediato, a este primer informe se unían otros similares de Asturias, Portugal y Francia, en lo que parecía una enigmática y devastadora epidemia que afectaba específicamente a la especie Miniopterus schreibersii, el murciélago de cueva.

Unos meses después, en enero de 2003, el suceso quedaba reflejado en la revista Quercus. Los autores de aquel artículo, los miembros de la Secemu Juan Quetglas. Félix González y Óscar de Paz, contaban que la reunión entre los expertos y las autoridades estatales había resuelto dejar el caso en manos del laboratorio de referencia en enfermedades animales transmisibles a los humanos, el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM-ISCIII), en Majadahonda.

En un primer momento los científicos del CNM-ISCIII sospecharon de un brote de rabia, pero los resultados de los análisis fueron negativos. Sin otra pista que olfatear, la misteriosa enfermedad de los murciélagos quedó en suspenso.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un par de años después, el 30 de noviembre de 2005, la revista Nature publicaba un breve estudio dando cuenta de importantes novedades sobre un temible virus, el ébola. Por entonces este patógeno aún era casi un desconocido para el público. Desde 1976 se habían sucedido los brotes con terribles consecuencias para los afectados, pero muchos lo consideraban un problema africano. Por suerte, no todos: gracias a que el gobierno canadiense trabajaba en ello en 2003, cuando casi nadie más lo hacía, hoy tenemos una vacuna que ya se ha administrado a más de 90.000 personas, y sin la cual el brote iniciado en agosto de 2018 en la República Democrática del Congo, aún activo, podría haber sido mucho peor. Las vacunas no se crean de la noche a la mañana cuando el público las pide.

Uno de los interrogantes sobre el ébola era su reservorio animal, es decir, la especie en la que se oculta sin provocar graves síntomas cuando no está matando simios o humanos. Conocer el reservorio de los virus es clave de cara a su control, y en el caso del ébola aún era un misterio.

En Gabón y la República del Congo, un equipo internacional de científicos emprendió la laboriosa y arriesgada tarea de situar trampas en las zonas donde habían aparecido cadáveres de simios infectados por el ébola, con el fin de recoger los animales que podían actuar como reservorio y analizar la presencia del virus. Después de examinar más de 1.000 pequeños vertebrados, los científicos localizaron el reservorio del ébola en tres especies de mamíferos de la fruta, aportando un paso de gigante para poner cerco al virus letal.

Partícula del virus del Ébola fotografiada al microscopio electrónico y coloreada artificialmente. Imagen de NIH / dominio público.

Partícula del virus del Ébola fotografiada al microscopio electrónico y coloreada artificialmente. Imagen de NIH / dominio público.

Entre quienes leyeron aquel estudio se encontraba Antonio Tenorio, por entonces director del Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del CNM-ISCIII, donde se habían analizado los cadáveres de los murciélagos hallados en Cantabria y Asturias. Al desvelarse que estos mamíferos podían transmitir más enfermedades de las que hasta entonces se creía, Tenorio tuvo la idea de rescatar las muestras de aquellos animales y escrutarlas en busca de un posible material genético vírico que se pareciera a algo de lo ya conocido.

Pero Tenorio y su principal colaboradora, Anabel Negredo, jamás habrían sospechado lo que iban a encontrar en aquellos murciélagos: ébola. O eso parecía entonces: al comparar las secuencias parciales obtenidas con las bases de datos online de genomas virales, el resultado fue que eran idénticas a la del siniestro virus en un 75%; bastaba un 50% de semejanza genética para que un virus se considerara ébola. Sin embargo, aún era preciso secuenciar en su totalidad el virus de los murciélagos para establecer cuál era su grado de parecido general con el africano.

Aquello era mucho más que una alarmante rareza; era una auténtica bomba. Ni en Europa ni en ningún otro lugar fuera de África y Filipinas se había detectado en la naturaleza nada parecido al ébola (algunos virus de esta familia se descubrieron en Europa y EEUU, pero procedían de monos importados). Y sin embargo, aquel era también el momento en que el laboratorio español debía perder la exclusividad de su descubrimiento. El hallazgo de los científicos del CNM-ISCIII había dado un nuevo cariz a su investigación, pero ni su laboratorio ni ningún otro en este país estaba acreditado con el nivel de seguridad biológica 4, imprescindible para trabajar con patógenos tan peligrosos como el ébola. Así pues, Tenorio y Negredo se veían obligados a compartir su descubrimiento con otro centro en el extranjero que dispusiera de las instalaciones necesarias.

Gracias a la colaboración de los investigadores Ian Lipkin y Gustavo Palacios, entonces en la Escuela Mailman de Salud Pública de la Universidad de Columbia (EEUU), fue posible secuenciar casi en su totalidad el genoma de algo que finalmente resultaba ser diferente del ébola en solo una pizca más del 50%, lo suficiente para darle una identidad propia. Siguiendo la norma habitual en virología, el nuevo virus debía recibir el nombre del lugar donde fue descubierto; los cadáveres de murciélagos utilizados procedían de la cueva del Lloviu, en Asturias.

Por fin en octubre de 2011 un estudio encabezado por Negredo y Palacios como coautores principales, y codirigido por Lipkin y Tenorio, presentaba en sociedad el virus de Lloviu o LLOV, el primer filovirus –la familia del ébola– supuestamente originado fuera de África y Asia, el único en el nuevo género de los Cuevavirus, y más parecido al ébola que sus primos el marburgo y el ravn.

Desde entonces, tanto los descubridores originales del lloviu como otros investigadores han continuado avanzando hacia la conquista de los secretos de este intrigante patógeno, como he venido narrando en este blog con cada nuevo estudio que se publica. Pero la pregunta más acuciante aún sigue pendiente de respuesta: ¿es el lloviu una amenaza para los humanos?

La dificultad para responder a esta y otras innumerables preguntas sobre el lloviu estriba en que el camino de estas investigaciones es enormemente anfractuoso. Para estudiar un virus es indispensable poder manejarlo, pero los científicos estadounidenses no lograron aislarlo, y apenas queda algo de las muestras originales. Hace ahora un año, científicos húngaros describieron la reaparición del lloviu en el otro extremo de Europa, en cadáveres de murciélagos hallados en cavernas de Hungría en 2016. Pero una vez más, el virus asturiano se resistió a su aislamiento.

Así las cosas, los investigadores deben limitarse a reconstruir sus piezas moleculares a partir de la secuencia genómica conocida para después disfrazar con ellas a otros virus disponibles, como el ébola o incluso el VIH. El problema es que estos métodos no suelen ser suficientes para resolver incógnitas como la posible peligrosidad del virus para nuestra especie; no basta con fijarse en qué grado de parecido tienen esas diversas partes para predecir cómo se comportará un filovirus en los humanos o en otros animales. Para entender lo difícil que resulta responder a esta pregunta, conviene detenerse un momento en el complicado rompecabezas de los filovirus.

En los últimos años, esta familia se ha ampliado ya a seis géneros: a los Ebolavirus (ébola, sudán, taï forest, bundibugyo y reston), Marburgvirus (marburgo y ravn) y Cuevavirus (lloviu) han venido a añadirse los Striavirus (xilang) y Thamnovirus (huangjiao), que parecen infectar a los peces, y los Dianlovirus, representados hasta ahora solo por el virus de Mengla, descubierto en murciélagos chinos. Por otra parte, a los cinco Ebolavirus mencionados se ha sumado uno nuevo, el virus de Bombali, hallado en murciélagos de Sierra Leona.

Árbol evolutivo (filogenético) de la familia de los filovirus. Imagen de ICTV.

Árbol evolutivo (filogenético) de la familia de los filovirus. Imagen de ICTV.

Naturalmente, los distintos grupos representan un mayor o menor parecido genético: dos Ebolavirus se parecen más entre sí que un Ebolavirus y un Marburgvirus. Pero en cambio, estos grados de similitud no se aplican a los efectos o las enfermedades que provocan. Por ejemplo, los Ebolavirus son potencialmente letales para humanos y monos, pero no todos: el reston parece inofensivo para nosotros, no así para otros primates ni para los cerdos. Por otro lado, los Marburgvirus, más diferentes del ébola que el reston, son incluso más mortales para nosotros y los monos que el propio ébola.

En lo que respecta a los murciélagos, distintas especies parecen servir de reservorios tanto para los Ebolavirus como para los Marburgvirus. Los recientemente descubiertos mengla y bombali se han detectado en murciélagos vivos, lo que sugiere que estos virus pueden tener también su reservorio en estos animales. De modo que esto parecería una norma general para los filovirus… si no fuera porque el lloviu se encontró en murciélagos muertos, tanto en Asturias como en Hungría.

Pero ¿significa esto que el lloviu mata a los murciélagos, y que los animales hallados en las diferentes cuevas europeas murieron a causa del virus? ¿Significa que el lloviu es una rareza dentro de su familia al no utilizar estos animales como reservorio? ¿Significa que su reservorio debe buscarse en otras especies como los insectos o las garrapatas, una hipótesis que han manejado los investigadores del CNM-ISCIII? Y sobre todo, ¿qué significa todo esto de cara a los posibles efectos del lloviu en humanos?

Más preguntas que respuestas. El próximo día comentaré un par de nuevos estudios que no llegan a esclarecer las muchas incógnitas pendientes, pero que al menos apuntan nuevos datos sobre este virus aún tan desconocido, pero tan cercano a nosotros.

Qué significa el nuevo hallazgo de Barbacid contra el cáncer

Imaginemos que un grupo de climatólogos construye un modelo de simulación computacional del cambio climático. Los científicos ponen su modelo a trabajar e imponen una condición: mañana, a las 9 en punto, cesan todas las emisiones antropogénicas de gases de efecto invernadero en la Tierra. Después de ejecutar la simulación, el resultado es que pasado el tiempo no solo se revierten los efectos del cambio climático hasta ahora, sino que desaparece la amenaza del calentamiento en las décadas venideras (es solo un ejemplo hipotético).

Naturalmente, los científicos estimaban que los resultados podían ser favorables, ya que están actuando sobre la causa raíz, pero resultan ser más espectaculares incluso de lo que sospechaban. Sin embargo, es solo una simulación; no existe manera humana de que mañana a las 9 cesen las emisiones de gases de efecto invernadero. Y aunque de alguna manera fuera posible, los daños colaterales superarían a los beneficios: no tendríamos transporte, energía, comunicaciones, comercio, industria, agricultura… Los centros de trabajo se vaciarían, las fábricas pararían, no habría alimentos en las tiendas, ni tendríamos electricidad, telefonía, internet. Sería un apocalipsis, un colapso de la civilización.

Este caso imaginario sirve como ejemplo para ilustrar lo que ha logrado el equipo del investigador Mariano Barbacid, y que ayer se presentó en rueda de prensa en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Barbacid y sus colaboradores han creado un modelo de simulación del cáncer de páncreas, solo que en lugar de tratarse de un algoritmo, es un modelo biológico en ratones. A continuación han impuesto a su modelo una condición drástica, la anulación de ciertos genes implicados en el cáncer y cuya inactivación, esperaban los investigadores, podía revertir el proceso canceroso. Los resultados han superado sus expectativas, logrando en varios casos una curación total.

Pero es solo una simulación. Incluso en el caso de que fuera posible anular dichos genes en los pacientes con cáncer, que hoy por hoy no lo es, los efectos secundarios serían peores que la propia enfermedad, ya que se trata de genes que desempeñan funciones esenciales en el organismo.

Imagen de archivo del investigador Mariano Barbacid. Imagen de Chema Moya / EFE.

Imagen de archivo del investigador Mariano Barbacid. Imagen de Chema Moya / EFE.

Durante la rueda de prensa, Barbacid insistió en que sus nuevos resultados, publicados en Cancer Cell, no deben despertar falsas esperanzas entre los enfermos de cáncer, y así lo han reflejado los medios. Pero también se ha dicho que el tratamiento podría estar disponible para humanos en unos cinco años. Solo que en este caso no existe ningún tratamiento.

En los centros de investigación del cáncer no es raro recibir llamadas de familiares de pacientes, amargamente rotos y deseando agarrarse al menor resquicio de esperanza, dispuestos a abrazar cualquier posible terapia, por experimental y peligrosa que sea. Pero en este caso no hay ninguna terapia que deba demorarse unos años por el proceso de ensayos clínicos. No existe ningún fármaco nuevo, sino solo una posible estrategia, un indicio de enfoque, que es y será por mucho tiempo totalmente inaplicable en humanos.

Con todo, por supuesto que la investigación de Barbacid aporta novedades enormemente valiosas. La principal, la regresión total de este tipo de cáncer en algunos casos, algo que se ha conseguido por primera vez en un modelo experimental; hasta ahora, en los modelos de cáncer de páncreas solo se habían logrado remisiones temporales. Es especialmente destacable que se haya obtenido una paralización del proceso canceroso en los ratones trasplantados con tumores humanos, ya que el cáncer de páncreas en nuestra especie es más complejo que los modelos genéticamente modificados en ratones.

De hecho, este es el dato más intrigante del estudio de Barbacid; los investigadores aún no están seguros de por qué las células tumorales humanas resultan ser tan sensibles en los ratones a esta modificación genética, ni de por qué los efectos tóxicos son mucho más leves de lo esperado.

Curiosamente, esto último parece deberse a que la supresión de uno de los genes (c-Raf) no ha anulado la función que esta enzima desempeña en los sistemas esenciales para la supervivencia celular, algo que sí sucede cuando se emplea un fármaco que inhibe dicha enzima. Lo cual sugiere que el efecto beneficioso observado en los ratones cuando se suprime este gen no está mediado por esa actividad enzimática, sino por alguna otra función de c-Raf que aún es un misterio, y que delata lo mucho que queda por conocer sobre los mecanismos moleculares del cáncer.

Si fuera posible reproducir este último efecto en humanos, se abriría una nueva vía hacia futuros tratamientos. Pero aún quedaría por superar el escollo de cómo conseguir esta inhibición selectiva, inocua para el funcionamiento de las células normales. Esto implica obtener no solo los agentes o fármacos adecuados, sino diseñar una estrategia para su acción específica en los tumores.

Actualmente se ensayan enfoques como la inmunoterapia o la optogenética (controlar funciones de los genes con luz) que pueden lograr esta acción específica. Estudios como el de Barbacid pueden dibujar la equis sobre los genes en los que sería necesario aplicar estas nuevas técnicas para aplacar la furia proliferativa de los tumores. Aún queda mucho camino por recorrer, pero al menos ya se está recorriendo.