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Por qué los efectos secundarios leves de las vacunas son buenos (y cuán rarísimos son los graves)

Cuando yo era niño, pensaba que la fiebre era una enfermedad, como supongo que nos ocurría a todos: tenías fiebre, no ibas al colegio. Conclusión, la enfermedad era la fiebre. Solo años después, al estudiar inmunología en la facultad, comprendí que en realidad es al contrario: la fiebre no son los malos, sino los buenos. Es un signo de que el cuerpo está luchando contra la enfermedad.

La fiebre, de hecho, no es un descontrol de la regulación térmica del organismo. No es un fallo en el termostato, sino al contrario, una subida programada del termostato (que se encuentra en el hipotálamo del cerebro) para que la temperatura normal del cuerpo aumente. Esta subida de la temperatura facilita la acción de distintos mecanismos inmunitarios destinados a combatir una infección. La inflamación actúa de manera parecida: se produce por la liberación de distintos mediadores moleculares que atraen a las células inmunitarias al lugar donde tienen que actuar. Del mismo modo que el dolor sirve para saber que algo no marcha bien y requiere nuestra atención, la fiebre y la inflamación también son mecanismos beneficiosos.

Es por esto que los síntomas leves de fiebre, inflamación y malestar posteriores a una vacunación, como la de la COVID-19, no deben interpretarse como un error, un defecto, una imperfección, algo que no debería ocurrir pero que ocurre porquelasvacunassehanhechoatodaprisaynosehanhechobien. En realidad, la vacuna está haciendo exactamente lo que tiene que hacer.

Una explicación. Imagino que más o menos todo el mundo está al tanto de que la función del sistema inmune –centrémonos en el adaptativo– es combatir al enemigo que se nos mete dentro (no protegernos de él; no es un EPI), y que esto se basa en la capacidad de diferenciar entre lo propio y lo no propio. Pero probablemente no sean tantos quienes hayan dedicado un momento a pasmarse con ello. Piénsenlo un momento: nuestro cuerpo está formado por ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos y lípidos. Un microbio patógeno está formado por ácidos nucleicos, proteínas, carbohidratos y lípidos. ¿Cómo sabe el sistema inmune contra qué debe actuar y contra qué no? De hecho, y dado que el sistema inmune está programado para matar, ¿por qué no nos mata a nosotros mismos?

Imagen de pexels.com.

Imagen de pexels.com.

No, no es una pregunta estúpida. La respuesta no es trivial. Se dice entre los inmunólogos que la mitad del sistema inmune sirve para apagar la otra mitad. Para que podamos sobrevivir, nuestro sistema inmune debe tolerarnos a nosotros mismos. Aprende a hacerlo durante su desarrollo, pero a veces falla, lo que puede resultar en enfermedades autoinmunes como el lupus, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la celiaquía y muchas otras. En estos casos, el sistema inmune ataca a alguno de nuestros propios antígenos. No ha aprendido a tolerarnos del todo, o aprendió pero después lo ha olvidado.

Pero esta discriminación entre lo propio y lo no propio es solo una parte de la historia, no la historia completa. Piénsenlo otro momento: si el sistema inmune se limita a respetar lo propio y a actuar contra lo extraño, y teniendo en cuenta que nuestro cuerpo contiene al menos el mismo número de células de bacterias –el microbioma– que propias nuestras (así es: somos medio humanos, medio bacterias), ¿por qué el sistema inmune no elimina este Mr. Hyde bacteriano que todos llevamos dentro? Y ¿por qué no somos todos alérgicos a todo, dado que cualquier alimento, polen, ácaro del polvo o eau de pelo de gato es para nuestro sistema inmune algo extraño, no propio?

En 1989 un ilustre inmunólogo llamado Charles Janeway pronunció una conferencia en el Cold Spring Harbor Laboratory de Nueva York, en la cual lanzó una bomba nuclear sobre la inmunología. Esto dijo Janeway: “Sostengo que el sistema inmune ha evolucionado específicamente para reconocer y responder a microorganismos infecciosos, y que esto implica no solo el reconocimiento de antígenos, sino también de ciertas características o patrones comunes en los agentes infecciosos pero ausentes del hospedador“.

Es decir, Janeway decía que había mucho más, más allá de lo propio/no propio. Que los microbios peligrosos tienen algo que nuestro sistema inmune reconoce como peligroso, y que en cambio no se encuentra en los microbios inofensivos o en el polen. Pero Janeway no tenía ninguna prueba de tal cosa; era una pura especulación teórica para intentar explicar las observaciones de la naturaleza. Y dado que por entonces no se conocía nada parecido a lo que Janeway sugería, decir lo que dijo podía ser, o bien una genialidad, o bien un disparate. O el logro científico de una vida, o la defenestración.

Y fue lo primero. Dos años después se descubrió que una molécula clave del sistema inmune ya conocida, llamada receptor de interleukina-1 (por cierto y no por casualidad, la IL-1 es una molécula proinflamatoria y pirógena, o sea, que produce fiebre), era muy parecida a una proteína de la mosca llamada Toll, a la que hasta entonces se le suponía solo una función en el desarrollo embrionario. Después se descubrió que el Toll de la mosca tenía también una función inmunitaria. En 1997, el propio Janeway y su becario Ruslan Medzhitov descubrieron en los humanos una molécula similar a Toll que reconocía ciertos patrones presentes en microbios patógenos, y que participan en la activación de la respuesta inmune. Desde entonces y hasta hoy se han descubierto en los humanos al menos 11 de estos Toll-Like Receptors (TLR), moléculas que actúan como sensores para reconocer patrones que identifican a los microbios peligrosos. No todo lo extraño es peligroso, y los TLR distinguen lo que sí lo es de lo que no.

Volvamos a la vacuna. Una vacuna no es algo peligroso para nosotros, ya que es solo un trozo inofensivo de un microbio, o un microbio muerto o inactivado. Y sin embargo, se trata de que el sistema inmune no lo sepa; tenemos que hacerle creer que sí lo es, con el fin de que dispare una respuesta como la que montaría contra el propio microbio, y nos deje así preparados para combatirlo en caso de que nos invada. Esta es una de las claves en el diseño de las vacunas: conseguir engañar al sistema inmune para que crea que va en serio.

Y aquí es donde llegan los efectos secundarios: si después de una vacuna tenemos fiebre, dolor, inflamación o malestar, podemos estar seguros de que la vacuna está funcionando dentro de nosotros como debe. Le hemos hecho creer al sistema inmune que estamos sufriendo una infección, y él está reaccionando con toda su artillería. Repetimos: todos esos síntomas no los provoca el invasor, sino nuestro propio cuerpo luchando contra él.

Esto tampoco significa que la vacuna no esté funcionando en las personas que no notan ningún síntoma después de la vacunación. Como los propios virus, también las vacunas producen distintos grados de afección en diferentes personas. Alguien que no desarrolle ningún efecto secundario puede perfectamente estar respondiendo como debe a la vacuna. Pero para quienes después de la vacunación se sientan enfermos, debería ser reconfortante saber que su sistema inmune está trabajando para protegerles.

Por supuesto, todo lo anterior no tiene nada que ver con el VIPIT, o Trombocitopenia Inmune Protrombótica Inducida por Vacuna. Los famosos trombos. En este caso, si realmente se trata de un efecto adverso de la vacuna y no de una simple correlación, se trataría de un síndrome rarísimo, tanto por su prevalencia como por el –todavía– desconocimiento de los mecanismos implicados. Hasta ahora los científicos saben que se parece mucho a casos igualmente extraños observados antes en reacción a la administración de heparina (paradójicamente, un anticoagulante), ciertas infecciones o incluso cirugías.

Por supuesto que la ciencia está ya trabajando en el VIPIT; algo así no puede ignorarse. Por el momento, parece que el tratamiento con anticoagulantes no heparínicos o con inmunoglobulinas (digamos, anticuerpos de marca blanca) puede ser beneficioso.

Pero no quisiera terminar sin insistir en que el VIPIT es algo rarísimo. Y para ello, algo de contexto: la comparación de su prevalencia, que se cuenta en unidades de casos (entre 1 y 6) por cada millón de vacunados, con el aproximadamente 1% de muertes por cóvid, ya es bien conocida. Pero quisiera dejar aquí otros ejemplos para ponerlo más en un contexto. Y para ello, copio y actualizo una tabla que ya publiqué aquí hace cinco años a propósito de las posibilidades de ganar el bote del Euromillones, y que se basa en datos de EEUU recopilados por el experto en desastres naturales Stephen Nelson, de la Universidad Tulane, a los que he añadido otros relevantes (solo a modo de curiosidad; por supuesto que las fuentes son dispares, y el riesgo de morir por un tornado no es el mismo en Kansas que en Tenerife).

Las posibilidades de…

Morir en accidente de tráfico 1 entre 90
Morir por COVID-19 una vez infectado 1 entre 100 (aprox.)
Morir por asesinato 1 entre 185
Morir en un incendio 1 entre 250
Padecer una enfermedad rara en general 1 entre 1.500-2.000
Morir por accidente con arma de fuego 1 entre 2.500
Nacer con distrofia muscular 1 entre 3.500
Morir por ahogamiento 1 entre 9.000
Nacer con enfermedad de los huesos de cristal (osteogénesis imperfecta) 1 entre 10.000-20.000
Morir por inundación 1 entre 27.000
Morir en accidente de avión 1 entre 30.000
Padecer esclerosis lateral amiotrófica (ELA) 1 entre 50.000
Morir por un tornado 1 entre 60.000
Morir por el impacto global de un asteroide o cometa 1 entre 75.000
Morir por un terremoto 1 entre 130.000
Morir por un rayo 1 entre 135.000
Morir por la vacuna de AstraZeneca 1 a 6 entre 1.000.000
Morir por el impacto local de un asteroide o cometa
1 entre 1.600.000
Morir de envenenamiento por botulismo 1 entre 3.000.000
Morir por ataque de tiburón 1 entre 8.000.000
Ganar el bote del Euromillones 1 entre 139.838.160

 

La ciencia se acerca cada vez más a los embriones de laboratorio

En plena pandemia, el panorama no es el más propicio para que se abran paso hasta los medios otros avances científicos no relacionados con la crisis que nos ha cambiado la vida. Pero mientras, la ciencia sigue. En algunos casos surgen hallazgos que perdurarán entre los grandes hitos científicos del año. Y cuando coinciden en el tiempo varios estudios que alcanzan metas importantes en paralelo hacia un mismo terreno inexplorado, es algo más: es un síntoma de que un campo científico está llegando a su madurez productiva. Es como cuando los cerezos del Jerte estallan en flor todos a la vez; es la anticipación de que meses después habrá una cosecha abundante.

El campo en cuestión es el del desarrollo embrionario del ser humano. Dominar este conocimiento significa saber cómo y por qué se producen errores en la fertilización, la implantación y el crecimiento del embrión; errores que no solo pueden resultar en infertilidad, abortos espontáneos o enfermedades genéticas graves o letales (como las llamadas enfermedades raras), sino también en alteraciones capaces de afectar a la salud de las personas a lo largo de toda su vida. Y obviamente, saber qué es lo que funciona mal es el camino para lograr evitarlo. Otra línea en la cual estas investigaciones son esenciales es para comprobar la seguridad de los fármacos en los embriones en gestación, lo que evitaría casos trágicos como los provocados por la talidomida, que causaba malformaciones en los fetos.

El problema con la investigación del desarrollo embrionario es que se mueve en un terreno éticamente muy delicado. Necesitamos esa ciencia, pero debemos encontrar el modo de obtenerla sin quebrantar ciertas barreras éticas mayoritariamente aceptadas. Que, sean cuales sean, en cualquier caso nunca serán aceptables para todos los sectores de la sociedad. Por ejemplo, la Iglesia católica se opone a la fertilización in vitro por varias razones, una de ellas que el procedimiento genera embriones que van a congelarse para después, en muchos casos, acabar destruyéndose.

Algunos de estos embriones, previa donación voluntaria, se destinan a la investigación, y es difícil pensar en algún campo de avances en la salud humana que no se haya beneficiado de estas investigaciones, del cáncer a las enfermedades neurodegenerativas, de los trasplantes a las vacunas contra múltiples enfermedades infecciosas, incluyendo la COVID-19 (para la cual se han empleado también líneas celulares inmortalizadas de uso común en los laboratorios, obtenidas hace décadas originalmente a partir de células embrionarias). Pero por motivos religiosos, algunos países ponen trabas a la investigación con células embrionarias.

El estándar ético internacional recomienda no dejar progresar los embriones más allá de los 14 días, cuando empieza a producirse la gastrulación. Sin embargo, para muchos investigadores este límite es excesivamente corto, ya que impide estudiar infinidad de procesos clave del desarrollo embrionario. En mayo se espera una actualización por parte de la Sociedad Internacional de Investigación en Células Madre. No olvidemos que estos 14 días suponen un límite enormemente más restrictivo que el de varias semanas que en muchos países se aplica a la interrupción voluntaria del embarazo.

Como posible futura alternativa al uso de células de origen embrionario, en las últimas décadas ha progresado la obtención de células madre a partir de células adultas –no de personas adultas, que no necesariamente es lo mismo–, normalmente células de la piel (de forma más general, células somáticas). Se trata de desprogramarlas para devolverlas a su estado pluripotencial; algo así como borrar toda la memoria de un ordenador para restaurar la configuración de fábrica y obtener de nuevo un ordenador virgen.

Los sectores que se oponen al uso de células embrionarias aplaudieron el desarrollo de este tipo de células, cuyo nombre completo es células madre pluripotentes inducidas (iPSC), basándose en dos ideas: que suponen una alternativa al uso de embriones y que en todo caso no pueden obtenerse a partir de ellas verdaderos embriones viables.

Solo que esto no es exactamente así. Con respecto a lo primero, y al menos en el estado actual de la ciencia, debe aclararse que las iPSC son más bien una vía adicional que alternativa. Y se entiende fácilmente con un ejemplo sencillo: si uno pretende fabricar una cerveza a imitación de la Mahou, se necesita constantemente consumir mucha Mahou para determinar hasta qué punto lo que uno está fabricando se parece, desde su composición química hasta sus propiedades al paladar.

Y en cuanto a lo segundo, llegamos ahora a lo nuevo. La semana pasada, la revista Nature publicaba dos estudios, dirigidos respectivamente por la Universidad de Texas y la Universidad Monash de Australia, en los que se describe la obtención de algo muy parecido a blastocistos, o embriones tempranos, a partir de iPSC humanas.

Blastoides obtenidos por los investigadores de la Universidad Monash. Imagen de Monash University.

Blastoides obtenidos por los investigadores de la Universidad Monash. Imagen de Monash University.

Unos breves antecedentes: esas iPSC, las células desprogramadas, pueden entonces reprogramarse de nuevo para obtener, por ejemplo, células de músculo, de hígado o de cerebro. Pero si se alcanza una desprogramación aún mayor, es posible obtener células capaces de originar cualquier tipo de tejido, tal como lo hacen las embrionarias. Llevado esto al extremo, a partir de esas iPSC tal vez podrían llegar a obtenerse todos los tejidos de un organismo, y por tanto ese organismo completo. Esto supondría convertir las iPSC en un verdadero embrión.

Anteriormente se había logrado en ratones obtener blastoides, estructuras muy parecidas a los blastocistos pero que no llegan a poder generar embriones viables. Pero si los ratones sirven en el laboratorio como versiones simplificadas de los humanos, en muchos casos la diferencia de complejidad entre ellos y nosotros es tan grande que es muy complicado saltar ese abismo.

En la investigación con células humanas, hasta ahora se había conseguido generar alguna de las capas embrionarias (los distintos tipos de células del embrión más temprano que luego darán lugar a distintos sistemas del organismo), o estructuras completas cada vez más parecidas a embriones. En 2017, investigadores de la Universidad de Michigan obtuvieron modelos pseudoembrionarios de la fase posterior a la implantación en el útero, empleando tanto iPSC como células embrionarias. Dos años después el mismo grupo presentó un procedimiento mejorado que generaba estructuras un poco más parecidas a los embriones reales.

En 2020 un estudio en Nature codirigido por el español Alfonso Martínez-Arias, de la Universidad de Cambridge, describió el uso de células madre embrionarias humanas para obtener gastruloides, estructuras que simulan los procesos que tienen lugar en los embriones humanos a partir de las tres semanas de gestación. Conviene aclarar que estos gastruloides (al igual que los pseudoembriones de Michigan) no son embriones viables: desarrollan ciertos componentes primitivos de tejido cardiaco y nervioso, pero no pueden generar un organismo completo ni un cerebro. En el laboratorio estos gastruloides se forman solo en 72 horas, y no sobreviven más de cuatro días.

Estos estudios anteriores conseguían reproducir ciertas características de fases algo más avanzadas del desarrollo embrionario, en la gastrulación y la implantación. Pero la mayor caja negra de estos procesos se encuentra en las etapas anteriores, las más iniciales, desde la fecundación a la formación del blastocisto. Esto es lo que aportan los dos nuevos estudios: a partir de iPSC obtenidas de células de la piel (el estudio australiano, por cierto dirigido por el argentino José María Polo) o empleando tanto iPSC de la piel como células embrionarias (el de Texas), los investigadores han obtenido el modelo más completo hasta ahora en fase más temprana del desarrollo embrionario humano, equivalente a la primera semana de gestación, antes de la implantación en el útero.

Pero al comienzo hablaba de una explosión de este campo científico, y es que los dos estudios publicados ahora en Nature no son los únicos: también este mes, otros dos grupos (uno y dos) han colgado resultados similares en el servidor de prepublicaciones bioRxiv. Estos estudios aún están a la espera de revisión y publicación, pero dan idea de cómo numerosos equipos de investigadores están conquistando hitos similares que ponen ahora el listón del progreso actual de la ciencia en la obtención de blastoides humanos.

Como en los casos anteriores, tampoco en estos estudios se obtienen embriones viables capaces de originar un ser humano completo. Pero aquí viene la aclaración que conviene tener en cuenta: cuanto más se asemejen estos blastoides a los blastocistos reales, más provechosa será la ciencia que pueda obtenerse de ellos, y por tanto el objetivo de los investigadores es lograr lo más parecido a un embrión. Si los blastoides no son blastocistos, no es porque se actúe sobre ellos para impedirlo, sino simplemente porque aún no se conoce lo suficiente qué les falta para serlo. Dicho de otro modo, el hecho de que estos blastoides no sean embriones no es algo deliberado, sino un defecto; una barrera científica que aún no se ha superado.

Aquí es donde se entra en un terreno ético espinoso: frente a la visión simplista (poco informada) de los sectores de inspiración religiosa, que condenan el uso de células embrionarias y aplauden el de las iPSC, en cambio el verdadero escollo ético no se encuentra en el origen de estas células, sino en su destino. Los nuevos estudios ofrecen los modelos más tempranos y completos hasta ahora del desarrollo embrionario, pero aún tienen limitaciones: la eficiencia de su obtención es muy baja, y los blastoides poseen algunos tipos celulares que no se corresponden con los de un blastocisto. Sin embargo, estos defectos van a ir limándose con futuras investigaciones, y es probable que en algún momento futuro se logre obtener embriones viables a partir de células madre, sin importar si son embrionarias o iPSC.

Esto no quiere decir que el objetivo de los investigadores sea obtener embriones viables en el laboratorio; quiere decir que intentan obtener algo lo más parecido posible para progresar en el conocimiento científico y obtener el máximo rendimiento de su aplicación a la salud humana. Y que, en ese camino, es posible que en algún momento un blastoide y un blastocisto sean prácticamente indistinguibles.

Y será entonces cuando haya que resolver este difícil dilema: no avanzar ni un paso más allá de lo que permitan los estándares éticos mayoritariamente aceptados, pero ni un paso menos de lo que permita exprimir toda esa ciencia para conseguir el mayor beneficio de la humanidad.

Hoy puede parecernos casi imposible que toda la sociedad llegue a un acuerdo sobre dónde está ese límite. Pero, en realidad, ya hemos pasado antes por todo esto: durante siglos el examen interno de los cadáveres humanos se consideraba inmoral. Es bien conocido que también hubo objeciones en sus inicios (y todavía hoy por parte de ciertas confesiones religiosas) a los trasplantes de órganos y las transfusiones de sangre, pero quizá no tanto que lo mismo sucedió con la anestesia: cuando esta comenzó a utilizarse en las operaciones quirúrgicas a mediados del siglo XIX, hubo oposición por motivos religiosos. El presidente de la Asociación Dental de EEUU, William Henry Atkinson, escribió: ¡Ojalá no existiera la anestesia! Pienso que a los hombres no se les debería privar de pasar por lo que Dios les ha destinado a soportar!“.

Otro tanto ocurrió con las vacunas: cuando a comienzos del siglo XVIII comenzó a variolizarse a la población de Boston –un procedimiento anterior a la vacunación–, la mentalidad puritana de Nueva Inglaterra condenó el procedimiento como una interferencia en la voluntad de Dios de decidir quién debía enfermar o morir.

Es más: tampoco la investigación sobre el desarrollo embrionario es la única que en el futuro próximo va a desafiar nuestros límites éticos. Otro campo de investigación en pleno crecimiento es el de los organoides, minúsculas simulaciones de órganos reales obtenidas a partir de células madre. Los progresos son cada vez más impresionantes: este mes, investigadores de la Universidad de Utrecht (Países Bajos) han descrito en la revista Cell Stem Cell la creación de organoides de glándulas lacrimales, y han conseguido literalmente hacer que lloren.

Quizá este caso no parezca conflictivo. Pero cuando se trata de organoides cerebrales, minicerebros del tamaño de la punta de un bolígrafo, las cosas cambian: según el investigador Thomas Hartung, que trabaja en estas tecnologías, la actividad neuronal de estos minicerebros equivale a “una forma primitiva de pensamiento”. Por el momento se trata de algo puramente mecánico. Pero ¿en qué momento dejaría de serlo para convertirse en algo más? Aunque estas sean fronteras científicas aún lejanas, si en algún momento hemos de llegar a ellas, convendría hacerlo con nuestros deberes hechos como sociedad.

Por qué conviene moderar las esperanzas en los antivirales como la plitidepsina de PharmaMar

En este momento hay en torno a medio millar de fármacos en desarrollo o pruebas contra la COVID-19. Son tantos que es difícil llevar la cuenta: una de las webs que trata de seguir el rastro a estas investigaciones enumera un total de 478 compuestos, 391 de ellos ya en ensayos clínicos, mientras que otra eleva la cifra a 663. La lista incluye medicamentos de todo tipo, desde los anticuerpos destinados a bloquear la infección, o los antivirales que tratan de inhibir el desarrollo del virus, hasta los que intentan paliar la catástrofe provocada en el organismo, pasando por algunos compuestos más exóticos.

Esta semana hemos tenido novedades sobre un viejo conocido, la plitidepsina (nombre comercial Aplidin) de la española PharmaMar. Esta compañía, originalmente una filial de la gallega Zeltia que después absorbió a su matriz, se dedica desde 1986 a la búsqueda de compuestos químicos de origen marino que puedan mostrar algún beneficio terapéutico contra ciertas enfermedades, sobre todo cáncer y alzhéimer. La idea tiene su precedente más ilustre y conocido en el descubrimiento de los primeros antibióticos, compuestos antibacterianos producidos por los hongos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En concreto, la plitidepsina se describió por primera vez en 1996 como un compuesto (dehidrodidemnina B, DDB) aislado de la ascidia Aplidium albicans, un tipo de tunicado de las aguas de Baleares. Los primeros estudios mostraron que tenía actividad citostática, es decir, inhibición de la proliferación celular, lo que sugería un posible uso como quimioterapia contra el cáncer. Los ensayos en ratones descubrieron que los tumores se reducían en un 70-90% y que se duplicaba la longevidad de los animales.

Desde entonces, la plitidepsina ha recorrido un largo y accidentado camino orientado a su aprobación como quimioterapéutico antitumoral. En 2017 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) denegó su uso para el tratamiento del mieloma múltiple por considerar que sus riesgos superaban al beneficio obtenido. PharmaMar recurrió el dictamen, pero este fue ratificado por el organismo europeo en 2018. Una vez más, la compañía apeló, y en 2020 el Tribunal de Justicia de la UE anuló la decisión de la EMA, con lo que la solicitud de aprobación vuelve a estar encima de la mesa. En Australia la plitidepsina se autorizó en 2019 como tratamiento de último recurso contra el mieloma múltiple, en combinación con el antiinflamatorio dexametasona.

La entrada de la plitidepsina en la arena de la lucha contra el coronavirus de la COVID-19 se basa en el hecho de que los virus son parásitos obligados de las células, a las cuales hackean piezas de su maquinaria para reproducirse. Por lo tanto, bloqueando esas piezas se consigue impedir la multiplicación del virus. Así, en realidad el compuesto no actúa contra el propio virus, sino contra la célula infectada. El hecho de que los quimioterapéuticos actúen sobre partes esenciales de la maquinaria celular, sin poder distinguir entre células enfermas y sanas, es el origen de los típicos efectos secundarios de la quimioterapia antitumoral como la caída del pelo, ya que se impide también la proliferación de las células necesarias para mantener el crecimiento activo de los tejidos sanos.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Pero naturalmente, no todos los quimioterapéuticos tienen por qué servir como antivirales; es necesario encontrar aquellos que actúen de forma precisa sobre partes de la célula que un virus necesita para replicarse. En 2020 y con la crisis del coronavirus, un equipo de más de un centenar de investigadores, dirigido por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí de Nueva York y el Instituto Pasteur de Francia, elaboró un gran mapa de las interacciones entre las proteínas del coronavirus SARS-CoV-2 y las proteínas de las células humanas. De este modo, sabiendo qué piezas de la maquinaria celular son las que el virus secuestra, podía buscarse en el arsenal de fármacos ya disponibles para encontrar compuestos que inhiban esas piezas de la célula.

En este estudio, los científicos identificaron 332 de esas interacciones, que incluían 66 proteínas celulares humanas contra las cuales existían 69 posibles fármacos, 29 de ellos aprobados en EEUU. Algunos de esos compuestos tenían algo en común: bloquean la traducción del ARN a proteínas, es decir, la fabricación de proteínas a partir de las instrucciones genéticas, ya sean de la propia célula o de un virus que la infecta. Los investigadores probaron 47 de esos fármacos, encontrando actividad antiviral contra el virus de la cóvid en cultivos celulares para varios de ellos, sobre todo dos llamados zotatafina y ternatina-4, ambos inhibidores de la traducción.

Aquí es donde entra la plitidepsina: el compuesto de PharmaMar también es un inhibidor de la traducción; actúa en la célula inhibiendo una proteína llamada eEF1A, o factor eucariótico de elongación de la traducción 1 alfa, una de esas piezas que intervienen en la traducción del ARN a proteínas. Por lo tanto, bloqueando la síntesis de proteínas en la célula infectada, se impide que se fabriquen nuevas partículas virales.

Y por fin, llegamos a lo nuevo. Los investigadores de la UCSF, el Monte Sinaí y el Pasteur han probado la plitidepsina de PharmaMar como posible antiviral contra la cóvid en cultivos celulares y en dos modelos de ratones modificados para ser susceptibles al virus (los ratones normales no lo son). Y los resultados son muy alentadores: en cultivos de células humanas, la plitidepsina es 27,5 veces más potente que el remdesivir, el único antiviral aprobado contra la cóvid, y con baja toxicidad. En células de mono es 9 veces más potente que la ternatina-4 y 87,5 veces más que la zotatafina, los dos compuestos que los autores del estudio habían seleccionado como los más prometedores contra la cóvid. En los ratones, el fármaco consigue frenar la replicación del virus en los pulmones hasta un 99%, un efecto similar al observado con el remdesivir.

Nuestros resultados indican que la plitidepsina es un candidato terapéutico prometedor contra la COVID-19“, escriben los científicos en el estudio, publicado en Science. Los resultados sugieren además que la plitidepsina podría emplearse en combinación con el remdesivir para potenciar el efecto antiviral, o incluso con la dexametasona para paliar la catástrofe inflamatoria del organismo.

Aunque el estudio solo incluye resultados in vitro y preclínicos (en animales), la plitidepsina ha completado ya también un ensayo clínico con humanos en fase I/II. Aún no se han publicado los resultados, pero los investigadores apuntan que son positivos y que la toxicidad es baja. Actualmente PharmaMar está tramitando la autorización para un ensayo en fase II/III, la definitiva que debería determinar si este compuesto puede ser un tratamiento eficaz.

Un argumento a favor de los antivirales como la plitidepsina es que, en caso de actuar, lo harían contra cualquiera de las variantes del coronavirus que están circulando, ya que lo hacen sobre las proteínas de la célula y no sobre las del virus, que pueden cambiar ligeramente con mutaciones como las originadas en Reino Unido o Sudáfrica.

Ahora bien, y dicho todo lo anterior, toca hablar de los contras. El primero es el más evidente: el cementerio de los fármacos olvidados está lleno de compuestos que fueron enormemente prometedores en ensayos in vitro y con animales, pero que fracasaron en humanos, ya sea porque se revelaron ineficaces o porque su toxicidad los hizo inutilizables. Hay esperanzas de que este no sea el caso de la plitidepsina, según lo que sugieren los investigadores y la propia PharmaMar, pero habrá que esperar a los resultados de los ensayos clínicos.

Pero en realidad, esta no es la principal pega de la plitidepsina. La principal es que, si lo que el público espera es un fármaco que pueda administrarse a las personas hospitalizadas en riesgo de muerte por cóvid para que superen la enfermedad y se recuperen, la plitidepsina no va a servir para esto.

Traigo de nuevo aquí una frase que ya cité anteriormente, de la inmunóloga del Instituto Salk Janelle Ayres: “Los antivirales probablemente serán eficaces para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos leves de COVID-19 […] Pero para los pacientes que desarrollan enfermedad grave o crítica, y que requieren hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no cuadra con lo que se necesita en la primera línea, donde médicos y pacientes pelean por la vida“.

Los antivirales como la plitidepsina actúan en los primeros días de la infección, cuando el virus se está replicando activamente en el sistema respiratorio. En estos primeros días los pacientes son asintomáticos y ni siquiera saben que están infectados, o bien aún tienen síntomas leves, por lo que no están hospitalizados. Por lo tanto, la plitidepsina estaría orientada a la atención primaria, no la hospitalaria. El problema es que no es oral, sino inyectable, algo que dificulta su uso en la atención primaria; no es una pastilla que pueda recetarse a los pacientes externos para que la tomen en casa. Y teniendo en cuenta que solo uno de cada cien enfermos de cóvid muere, pero a priori es difícil saber cuál de ellos morirá, ¿qué pacientes de esos cien deberían recibir el tratamiento? ¿Los que pertenecen a grupos de riesgo? Como tristemente sabemos, también fallecen personas jóvenes y sin patologías previas.

En cuanto a los pacientes graves, los que ya están hospitalizados y luchan por su vida, un antiviral como la plitidepsina no les va a ayudar; lo que necesitan las personas en ese estado son fármacos no contra el virus, que ya ha terminado su ataque, sino dirigidos a salvar el cuerpo de la catástrofe orgánica que el virus ha provocado. Aquí es donde los antiinflamatorios como la dexametasona pueden ser eficaces. En estos casos no se trata de combatir la infección, sino de sobrevivir a los efectos de la infección. En lo que se refiere a salvar vidas, el principal objetivo en la lucha contra la cóvid, por desgracia aún falta mucho por avanzar.

Los estudios ultraprocesados pueden dañar la salud informativa

Si yo les dijera aquí que una causa de mortalidad concreta duplicó su número de víctimas en todo el mundo en solo un año, de modo que en 2015 hubo un 100% más de muertes por ese motivo que el año anterior, ¿se sentirían alarmados? ¿Necesitarían con urgencia conocer cuál es esa amenaza mortal emergente y qué pueden hacer para prevenirla?

Pues si la respuesta es sí, aquí están los datos: en 2015 murieron en todo el mundo 6 personas por ataques de tiburón. Justo el doble que el año anterior.

Claro que, así contado, se entiende de otra manera. Y no es por el hecho de que los ataques de tiburón sean infrecuentes porque solo son un riesgo en aguas tropicales, como erróneamente se cree a veces. De hecho, el responsable del mayor número de ataques no provocados, el archifamoso y temido tiburón blanco, es un merodeador habitual de nuestras costas; el mayor ejemplar jamás descrito en los papeles científicos –aunque su longitud real se ha cuestionado– se capturó en aguas de Mallorca.

No, no es que los tiburones sean inofensivos (aunque, por desgracia, sí cada vez más escasos). Pero con los datos reales en la mano, y dado que raro es quien no se da algún chapuzón en el mar a lo largo del año, se comprende rápidamente que el riesgo real de morir entre los dientes de un escualo es ínfimo. Por eso son precisamente los científicos que estudian los tiburones quienes se encargan de recoger y divulgar estas estadísticas, para mostrarnos que los selfis matan a más gente que los tiburones, y para tratar de borrar de nuestras mentes ese –de acuerdo a los datos– injustificado temor a estos animales.

El mensaje de lo anterior es que una cosa son los datos y, otra, la manera de interpretarlos y presentarlos. Lo segundo, más que lo primero, es lo que tiene el poder de crear en el público un efecto profundo y duradero. Y estas interpretaciones y presentaciones pueden venir revestidas de intereses por quien los interpreta y presenta.

Vayamos ahora a otro ejemplo que nos acerca más al objetivo de hoy. Recordarán que hace cuatro años la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó una bomba que abrió periódicos y titulares. El titular-resumen con el que el público se quedó fue este: comer carne roja o carne procesada provoca cáncer.

Turrones. Imagen de Lablascovegmenu / Flickr / CC.

Turrones. Imagen de Lablascovegmenu / Flickr / CC.

Entonces ya expliqué aquí que, con todo el respeto que pueda merecer la OMS, la manera de interpretar y presentar aquellos datos a los medios y al público fue más propia de un Cuarto Milenio que de un organismo con el respeto que pueda merecer la OMS. Que aquella afirmación destacada en la nota de prensa de que “los expertos concluyeron que cada porción de 50 gramos de carne procesada consumida diariamente aumenta el riesgo de cáncer colorrectal en un 18%” creaba un alarmismo completamente injustificado al arrinconar la letra pequeña de que “para un individuo, el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal por su consumo de carne procesada sigue siendo pequeño”. El año pasado, y volviendo sobre el tema, conté también aquí lo que suponía este riesgo. Cito de entonces:

Pongámoslo en números para que se entienda mejor; números que publicaron varias entidades de lucha contra el cáncer y que transmitían un mensaje infinitamente más claro que la inmensamente torpe nota de prensa de la OMS: según la Sociedad contra el Cáncer de EEUU, el riesgo de una persona cualquiera de sufrir cáncer de colon es del 5%; si come carne, el riesgo aumenta a menos del 6%. Por su parte, la Unión Internacional de Control del Cáncer comparó las cifras con las del tabaco: fumar multiplica el riesgo de cáncer por 20, o lo aumenta en un 1.900%; comer carne multiplica el riesgo de cáncer por 1,18, o lo aumenta en un 18%. Creo que estas cifras dan una idea bastante clara de la magnitud del problemón que supone comer carne.

En resumen: cuando un riesgo absoluto es ínfimo, un aumento porcentual grande de un riesgo ínfimo continúa representando un riesgo ínfimo en términos absolutos, pero presentar y destacar solo el aumento relativo del riesgo crea la falsa impresión de que estamos en peligro mortal. Ante las acusaciones de alarmismo que le llegaron a la OMS, este venerable organismo se defendió acusando a los medios de “quedarse solo con el titular”. Y mira tú, esto sí es original: matar al mensajero. No se le había ocurrido a nadie.

Y así llegamos finalmente al ejemplo concreto que quería traer hoy aquí, muy relacionado con el anterior y con las fechas de polvorones, turrones y mazapanes en las que entramos hoy de lleno. Hace unos días, la revista JAMA Internal Medicine publicó un amplio estudio clínico observacional franco-brasileño que vinculaba el consumo de lo que ahora se llama alimentos ultraprocesados (UPF, en inglés) con el riesgo de desarrollar diabetes de tipo 2. “Una mayor proporción de UPF en la dieta se asocia con un mayor riesgo de diabetes de tipo 2”, concluían los investigadores, subrayando que sus resultados “aportan pruebas para apoyar los esfuerzos de las autoridades de salud pública de recomendar una limitación en el consumo de UPF”.

Una noticia publicada por Reuters a propósito del trabajo mencionaba algunos datos bajo una introducción que no dejaba ninguna duda sobre la tesis del artículo: “Consumir muchos de estos alimentos se ha vinculado largamente a un aumento del riesgo en una amplia variedad de problemas de salud, incluyendo enfermedades del corazón, hipertensión, colesterol elevado, obesidad y ciertos cánceres”.

Es decir, algo así como informar sobre las estadísticas de ataques de tiburón que mencionaba más arriba y comenzar el artículo explicando que, como bien se sabe, estos terribles animales, con su feroz impulso depredador y sus poderosos mordiscos de dientes afilados como cuchillas, han provocado largamente infinidad de muertes entre los humanos. Lo cual es innegablemente cierto. De hecho, más demostradamente cierto que lo anterior.

En Twitter, el científico y divulgador Guillermo Peris se encargó de explicar someramente los datos. La diferencia entre los 166 casos de diabetes en el grupo de más ultraprocesados contra los 113 en el grupo de menos ultraprocesados, un 47% más, puede parecer alarmante si se presenta solo el aumento relativo. Pero cuando se considera el riesgo absoluto de padecer la enfermedad en el contexto de la población total de 100.000 personas, el aumento de enfermos en el grupo de más ultraprocesados es del 0,053%. El riesgo es bajo, y aunque el aumento es estadísticamente significativo con un mayor consumo de alimentos ultraprocesados, el efecto es pequeño.

Esta diferencia entre el tamaño de un efecto y su significación estadística es la que a menudo queda oscurecida y deformada cuando se ultraprocesan los estudios a través de los medios para presentarlos al público. Lo cierto es que todos los datos son necesarios para ver la realidad con los dos ojos, en todo su esplendor estereoscópico y tridimensional. El problema es que los estudios científicos deben presentar los datos crudos limitando el procesamiento a lo estrictamente necesario, mientras que el público necesita alimentarse de informaciones ultraprocesadas. Y este ultraprocesamiento, que a menudo no se regala, sino que se vende, puede dañar la salud informativa.

Los bebés CRISPR, un año después: confusión, mala ciencia e incoherencia

Nada es ciencia de verdad hasta que sale en los papeles. El experimento de los bebés CRISPR al que ayer me refería, anunciado hace ya casi un año por el investigador chino He Jiankui, no ha salido en los papeles, ni parece que vaya a salir, dado que las revistas científicas rechazan publicarlo por motivos éticos. Quizá por primera vez en la historia de la ciencia moderna, o al menos de la biología, una primicia mundial en un campo científico de gran relevancia (objetivamente es así, con independencia de todo lo demás) no va a publicarse, como si jamás hubiera ocurrido.

El problema es que sí ha ocurrido. El nacimiento de los bebés fue confirmado por las propias autoridades chinas. Y aunque no estemos hablando precisamente de una fuente de transparencia modélica, lo cierto es que nadie con un cierto conocimiento del asunto y de la ciencia implicada duda de que los experimentos de He sean reales, aunque sin una publicación sea imposible valorar hasta qué punto los resultados son tal como los ha contado.

El experto en leyes y ética de la biociencia Henry Greely, al que citaba ayer, escribe en su reciente artículo: “La escasez de las fuentes no significa que las proclamas de He sean falsas. De hecho, sospecho que la mayoría de ellas son ciertas, aunque solo sea porque, si se hubiera inventado los resultados, los habría inventado mejores”.

Y por lo tanto, dado que esto realmente sí ha ocurrido, ¿qué es preferible: que todos los detalles, los métodos y los resultados estén a disposición de la comunidad científica para que otros investigadores puedan evaluarlos y criticarlos, o que todo ello quede encerrado para siempre bajo siete llaves?

El investigador chino He Jiankui en la Segunda Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano, en noviembre de 2018. Imagen de VOA - Iris Tong / Wikipedia.

El investigador chino He Jiankui en la Segunda Cumbre Internacional de Edición del Genoma Humano, en noviembre de 2018. Imagen de VOA – Iris Tong / Wikipedia.

Quizá alguien podría pensar que es preferible lo segundo para evitar que otros científicos puedan repetirlo. Pero no, no es así. He no ha descubierto nada nuevo. No ha inventado la poción mágica ni la rueda; simplemente, ha traspasado una barrera que otros muchos investigadores conocedores de las mismas técnicas también podrían traspasar, pero que no lo han hecho por motivos éticos. No es necesario que el trabajo de He se publique para que otros investigadores puedan repetirlo. Y de hecho, en cambio no se suscitaron escándalos ni remotamente similares cuando se publicaron otros estudios cuya información sí podrían emplear otros con fines muy peligrosos: por ejemplo, las secuencias genéticas del virus de la viruela y de la gripe de 1918.

Otra muestra de los curiosos criterios con los que se está manejando el asunto de He la hemos conocido recientemente. El pasado junio, la revista Nature Medicine, que no es cualquier cosa, publicó un estudio en el que dos investigadores afirmaban que la mutación introducida en las niñas podía hacerlas enfermar y morir jóvenes. Los autores se basaban en un banco de datos de ADN de casi medio millón de personas de Reino Unido, en el que habían descubierto menos personas con esta mutación de las que se esperarían por azar.

De inmediato, hubo otros investigadores que repitieron el análisis y no encontraron los mismos resultados. Finalmente los propios autores han retractado su estudio, reconociendo que cometieron un error garrafal: el sistema utilizado para el genotipado en la base de datos produce un número muy elevado de falsos negativos; es decir, gente que tiene la mutación sin que esta aparezca en sus datos de ADN, porque al método utilizado se le ha escapado.

¿Cómo es posible que una revista como Nature Medicine publicara un estudio fallido, con un error que cualquier estudiante de primero de doctorado habría detectado si hubiera tenido acceso a la misma información que tenían los autores y los revisores del trabajo? ¿Es que cualquier estudio que incite a sacar las antorchas y los tridentes contra He va a aceptarse solo por este motivo, aunque sea mala ciencia?

Por supuesto, es importante aclarar que nadie en la comunidad científica ha defendido las posturas de He, porque son indefendibles. Pero frente a lo que parece una mayoría de voces relevantes que han condenado por entero la edición genómica de la línea germinal humana (embriones y células reproductoras), casi podrían contarse con los dedos los científicos que se han atrevido a defender públicamente que el problema del trabajo de He no es lo que ha hecho, sino que lo haya hecho sin las garantías, la supervisión, la aprobación ética y la transparencia que estos experimentos requieren.

La voz más prominente en este sentido ha sido la del genetista de Harvard George Church, uno de los expertos más prestigiosos y respetados en su campo. Casi podría decirse que fue la única voz relevante que después del anuncio de He se alzó defendiendo, no a este investigador ni sus experimentos, pero sí la edición genómica de la línea germinal humana. Y ello a pesar de que en 2017 un informe de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EEUU abría la puerta a estos procedimientos siempre que se apliquen criterios estrictos.

Un último dato sobre la forma tan curiosa, por decirlo de forma neutra, con que la sociedad y los medios han tratado este tema. La semana pasada, todos los medios hacían la ola a un nuevo método desarrollado por David Liu, uno de los creadores de la herramienta de edición genética CRISPR. El prime editing, como ha llamado Liu a su nuevo sistema, es más limpio y preciso que la técnica original de CRISPR y más apto para un gran número de modificaciones genéticas que otras variantes obtenidas anteriormente. Según el propio Liu, podría corregir hasta un 89% de las más de 75.000 variantes genéticas patogénicas conocidas en humanos (el resto afectan a secuencias de ADN demasiado largas para el alcance de este método).

Naturalmente, no hubo medio que no elogiara lo que el trabajo de Liu supone de cara a la posible erradicación futura de muchas enfermedades genéticas de las denominadas raras. Y aunque desde luego la edición genómica en la línea somática (las células digamos normales del cuerpo) alberga también un gran potencial terapéutico para ciertas patologías, lo que ninguno de esos medios aclaraba es que la erradicación de las enfermedades raras por estas técnicas pasa por la edición genómica de la línea germinal.

Por decirlo aún más claro: la erradicación de las enfermedades raras por métodos genéticos como el creado por Liu pasa por hacer lo que He ha hecho, y que una mayoría ha condenado no por cómo lo ha hecho, sino simplemente por haberlo hecho.

En definitiva, parece lógico que He sea tratado como cualquier practicante de cualquier procedimiento clínico que no cuente con los permisos y la aprobación que son necesarios para ejercerlo. Pero cerrar la puerta a la edición genómica de la línea germinal humana es cerrar la puerta al futuro de la prevención de terribles enfermedades genéticas para las que no existe cura ni tratamiento.

Una barrera ética a superar, si es que se quieren aprovechar los inmensos beneficios que estas técnicas pueden aportar, es el hecho de que ninguno de los bebés, ni los de He ni ningún otro, podrá jamás aprobar o rechazar el procedimiento. Y otra barrera ética a superar es que el riesgo cero jamás existirá; no existe en ningún proceso, natural o creado por el ser humano. Si esta “cirugía genética” llega a aplicarse, habrá errores. Para los afectados, esos errores serán trágicos. Pero negar a una inmensa mayoría los beneficios que pueden obtenerse de estas técnicas sería como suprimir el transporte aéreo por el hecho de que algunos aviones se estrellan.

Los bebés CRISPR, un año después: ¿hacemos como si no hubiera ocurrido?

Pronto va a cumplirse un año desde que el investigador chino He Jiankui anunció al mundo el nacimiento de Lulu y Nana, dos bebés que supuestamente llevaban sus genomas modificados para eliminar la versión funcional de un receptor crítico en la infección por VIH. La mutación introducida por el científico en los genes utilizando la herramienta de edición genética CRISPR convertía a las dos niñas en las primeras personas con genomas editados. Y presuntamente, esta manipulación de sus genes debería hacerlas resistentes al virus del sida.

Todo ello, siempre y solo según He. Porque un año después, aún no existe ninguna confirmación de que todo lo anterior haya ocurrido en realidad, y no solo en la imaginación del investigador. Para que lo afirmado por He pueda considerarse real, esos resultados deben aparecer en una publicación científica. Hasta ahora, esto no ha sucedido. Y es posible que nunca suceda.

El investigador chino He Jiankui en su laboratorio. Imagen de The He Lab / Wikipedia.

El investigador chino He Jiankui en su laboratorio. Imagen de The He Lab / Wikipedia.

El motivo es que las revistas científicas se rigen por ciertos estándares éticos que debe respetar todo estudio admisible para publicación. Y en su momento quedó bien claro que los experimentos de He no solo se saltaron el consenso ético internacional con respecto a la manipulación genética en humanos, sino que además se ha acusado al investigador de falsificar los documentos de certificación ética de su proyecto.

De hecho, sabemos que si los resultados de He aún no se han publicado, no es el propio investigador quien lo ha evitado. Según informaciones publicadas el pasado enero por STAT, en noviembre de 2018 He y nueve coautores enviaron a Nature un estudio titulado “Birth of twins after genome editing for HIV resistance”, que describía los experimentos clínicos con los embriones llevados a término. El estudio fue rechazado sin pasar revisión por motivos éticos. He y sus colaboradores enviaron además otros dos estudios preclínicos –in vitro y en animales– a Nature y a Science Translational Medicine, que fueron también rechazados.

Más aún: poco antes de su anuncio, He y sus colaboradores publicaron en la revista The CRISPR Journal un artículo de opinión titulado “Draft Ethical Principles for Therapeutic Assisted Reproductive Technologies“, o “Borrador de principios éticos para las tecnologías terapéuticas de reproducción asistida”. En cuanto saltó el escándalo, la revista decidió retractar el artículo bajo la justificación de que los experimentos de He “violan las regulaciones locales y las normas bioéticas aceptadas internacionalmente. Este trabajo era directamente relevante a las opiniones expuestas en esta Perspectiva; el hecho de que los autores no hayan desvelado este trabajo clínico influye de forma manifiesta en la consideración editorial del manuscrito”.

En otras palabras: el artículo de He fue retractado porque el autor realmente había hecho aquello que en su artículo, previamente aceptado, defendía como admisible.

En resumen, un año después, esta es la situación respecto al trabajo de He, según lo cuenta el experto en ética y leyes de la biociencia de la Universidad de Stanford Henry Greely, en un artículo publicado ahora en la revista Journal of Law and the Biosciences:

No tenemos confirmación de lo que He hizo, de nadie externo al grupo de He y salvo por la breve nota de prensa de Guangdong [la provincia china donde se hizo el trabajo] sobre la investigación, incluyendo si se hizo edición genómica de los bebés o si estos realmente existen. No tenemos un análisis independiente de ADN de los bebés. No tenemos información externa sobre los padres de los que se dice que aceptaron la edición genómica de sus embriones, ni de lo que se les dijo. No tenemos información clara (excepto la de He) sobre el papel que ha desempeñado la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur de Shenzen [la institución de He], o el hospital en cuyo departamento de fertilidad presuntamente se hizo la edición, y cuyo comité ético supuestamente aprobó el experimento.

Y pese a que no tengamos nada de esto, Greely no aboga por que debamos tenerlo. De hecho, escribe respecto a He que “sus colegas deberían rehuirle, las revistas deberían rehusar los estudios donde figure como autor, los organismos financiadores deberían abandonarle. Se le debe incluir en las listas negras, como mínimo para las revistas y financiadores. Y los líderes de la ciencia deben pronunciarse en este sentido, alentando a otros a hacer lo mismo”.

De hecho, lo que pide Greely ya está ocurriendo: ninguna revista acepta los trabajos de He, su Universidad le ha expulsado y actualmente el investigador ha desaparecido del mapa, a todos los efectos.

Así pues, ¿caso cerrado? ¿Olvidamos a He, su anuncio y sus supuestos experimentos? ¿Hacemos como que no ha pasado nada y que todo esto nunca ocurrió?

La respuesta, mañana…

No, Pfizer no ha ocultado al mundo un fármaco que cura o previene el alzhéimer (II)

Como comencé a explicar ayer, desde hace años los investigadores han planteado la posibilidad de que los inhibidores de citoquinas proinflamatorias (moléculas que produce el cuerpo y que promueven la respuesta de inflamación contra las agresiones al organismo) podrían ser útiles en la lucha contra el alzhéimer, ya que la inflamación es uno de los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, y como también conté ayer, en realidad el proceso patológico del alzhéimer aún es desconocido, por lo que la inflamación podría no ser una causa, sino un efecto. De ser así, atacar la inflamación contra el alzhéimer sería como luchar contra un terremoto protegiendo la cristalería: se evitará que se rompan las copas y los vasos, pero nada más.

Es más, hasta tal punto se desconoce la patogénesis del alzhéimer que ni siquiera puede descartarse del todo que esta inflamación sea en realidad beneficiosa. Aunque la inflamación crónica suele tener efectos nocivos, en su origen es una respuesta del organismo contra una agresión. En el caso del alzhéimer, se ha propuesto incluso que la activación de la microglía (el sistema inmune propio del cerebro) podría ayudar a eliminar las placas de proteína beta-amiloide que tradicionalmente se han asociado con la muerte neuronal en los pacientes de alzhéimer.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

El primer estudio piloto que evaluó el uso del etanercept de Amgen y Pfizer contra el alzhéimer se publicó en 2006, cuando el fármaco llevaba ya utilizándose contra la artritis reumatoide durante ocho años en EEUU, seis en Europa. En aquella ocasión, investigadores de la Universidad de California dirigidos por Edward Tobinick trataron a 15 pacientes de alzhéimer durante seis meses mediante inyecciones de etanercept en la médula espinal.

Al término del pequeño estudio, los investigadores observaron mejoras en los resultados de los test cognitivos de los pacientes. Esta fue su conclusión: “Un creciente volumen de ciencia básica y evidencias clínicas implica a los procesos inflamatorios y la resultante activación glial en la patogénesis del alzhéimer. Este pequeño estudio piloto sugiere que la inhibición de la citoquina inflamatoria TNF-α puede ser prometedora como enfoque potencial para el tratamiento del alzhéimer. Merece la pena emprender mayores ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo”.

Es decir, que ya en 2006 la comunidad científica conocía la posible utilidad del etanercept en el tratamiento del alzhéimer. El estudio mereció un editorial en la revista que lo publicó, Medscape General Medicine, que subrayaba su carácter “altamente preliminar” y sus limitaciones, como la ausencia de controles con placebo y de un estudio farmacodinámico, pero que concluía: “No todos los días (o todos los años) se ven datos tan prometedores en el tratamiento del alzhéimer como los que se presentan en este artículo, y claramente se necesitan más estudios”.

En años posteriores, Tobinick continuaba publicando nuevos datos favorables, como un seguimiento de los pacientes y nuevos casos, también con resultados de mejoras cognitivas. A finales de la década pasada, los antiinflamatorios no esteroideos y en concreto los inhibidores de TNF-α, como el etanercept o el infliximab, ya estaban en el punto de mira de muchos investigadores del alzhéimer.

Conviene aclarar aquí algo que también se ha propagado estos días y que no es cierto. Algunos comentarios han aventurado que el etanercept no puede ser útil contra el alzhéimer porque no atraviesa la barrera hematoencefálica, el muro que separa el sistema nervioso central del resto del organismo. Pero algunos expertos piensan que el hecho de que el fármaco no atraviese esta barrera no tiene por qué impedir una posible acción beneficiosa: existen indicios de que un efecto antiinflamatorio en el sistema nervioso periférico puede reducir la inflamación en el cerebro. En el caso del TNF-α, la neutralización de esta citoquina fuera del cerebro podría reducir la cantidad de esta molécula que llega al propio cerebro.

Sin embargo, todo ello había que tomarlo con extrema cautela: además de que los datos de Tobinick no dejaban de ser anecdóticos (sin ensayos clínicos rigurosos), si por algo se distingue la investigación del alzhéimer es por la inmensa cantidad de cadáveres de fármacos prometedores que ha dejado en el camino. En ratones y ratas se ha logrado curar la enfermedad infinidad de veces. Pero en realidad los ratones y las ratas no padecen alzhéimer, por lo que se trata de modelos creados por los propios investigadores. Y dado que en realidad aún no se conoce cuál es la patogénesis del alzhéimer, los modelos animales no son réplicas verdaderas de la enfermedad, sino de algunos de sus síntomas. Se han creado empresas motivadas exclusivamente por un fármaco que curaba este falso alzhéimer en ratones. Y han cerrado empresas cuando se comprobaba que este fármaco no hacía absolutamente nada contra el alzhéimer real.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

En el caso de los antiinflamatorios no esteroideos, muchos de ellos han curado el alzhéimer en ratones; ninguno de ellos ha funcionado en pacientes. También el etanercept y moléculas similares han mostrado eficacia en modelos animales, pero esto no es ni muchísimo menos una garantía de que servirán como fármaco.

Así las cosas, al mismo tiempo comenzaban a llegar otros datos no tan positivos. Dado que el etanercept por su propia naturaleza es un inmunosupresor, se reportaban casos de pacientes afectados por infecciones graves e incluso mortales por el uso de este medicamento contra la artritis reumatoide, lo que obligaba a la Agencia de Fármacos de EEUU a publicar una advertencia.

Esto tiene una implicación trascendental: el etanercept jamás será un fármaco para prevenir el alzhéimer. Sencillamente, tratar a personas sanas con un inmunosupresor durante largos periodos de su vida es algo que está fuera de toda discusión.

Por fin en 2015, el año en que la patente del etanercept expiró en Europa (no en EEUU), investigadores británicos emprendieron el primer ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebos para evaluar el uso del fármaco contra el alzhéimer. Se trataba de un estudio aún muy pequeño, con 41 pacientes de alzhéimer, y en fase 2. La fase 1 de un ensayo clínico se centra en la seguridad del fármaco, mientras que la fase 2 confirma estos datos de tolerabilidad y empieza a valorar sus posibles efectos. Por cierto, y aunque en EEUU Amgen se había mostrado reticente a los ensayos clínicos del etanercept para otras indicaciones, este estudio fue financiado a través de una ayuda de Pfizer al investigador principal, Clive Holmes.

Los resultados de tolerabilidad fueron positivos. Sin embargo, los de eficacia fueron decepcionantes: “No hubo cambios estadísticamente significativos en cognición, comportamiento o función global”, escribían los autores del estudio. No había diferencias entre el etanercept y el placebo. Lo cual suscitó una evidente pregunta: ¿y si los resultados reportados por Tobinick solo eran un efecto placebo?

Aquí es donde las cosas empiezan a complicarse aún más. Por un lado, el ensayo británico empleó etanercept por vía subcutánea, no espinal como en los estudios de Tobinick. Pero los investigadores concluían: “El presente estudio no debería verse como un apoyo al uso subcutáneo no aprobado de etanercept para el tratamiento del alzhéimer. El etanercept tiene reconocidos efectos adversos potencialmente serios en la población”.

Al mismo tiempo, los resultados del estadounidense comenzaban a cuestionarse seriamente. Tras ser amonestado por el Consejo Médico de California por conducta no profesional, Tobinick se mudó a Florida, un estado permisivo, donde montó una clínica en la que aseguraba tratar todo tipo de enfermedades neurológicas –incluidas las no autoinmunes– mediante sus inyecciones. Sin ensayos clínicos relevantes, Tobinick comenzaba a cargar a sus pacientes altas sumas por tratamientos con etanercept. Se revelaba además que el investigador no era un neurólogo, sino un internista que antes se dedicaba a la depilación por láser. Al parecer, y después de que sus tratamientos contra el alzhéimer fracasaran, Tobinick se centró en otras enfermedades.

Y en todo esto, ¿dónde entra el lío con Pfizer que ha hecho correr tanta tinta física y digital en los últimos días? El pasado martes, el diario The Washington Post publicaba una exclusiva según la cual, decía el titular, “Pfizer tenía pistas de que su fármaco superventas podía prevenir el alzhéimer” y las ocultó al mundo. En el texto, el periodista contaba que a sus manos había llegado un Power Point en el que se mostraban datos de cientos de miles de reclamaciones de seguros médicos que algunos investigadores de la compañía habían cruzado en 2015, y que se presentaron a la dirección en 2018. Según estos datos, de dos grupos iguales de 127.000 pacientes con alzhéimer y otros tantos sin esta enfermedad, todos ellos afectados por artritis reumatoide o dolencias similares, en el primer grupo (alzhéimer) 110 personas habían recibido etanercept, mientras que en el segundo (no alzhéimer) eran 302.

La crítica a Pfizer se basa en que no hizo públicos estos datos. Lo cual no implica que se mantuvieran en secreto: Holmes dispuso de ellos para su ensayo clínico. Pero si la pregunta es si la comunidad científica debería disponer de este tipo de datos, no creo que nadie objete que la respuesta es sí; la comunidad científica siempre tiene y debe tener hambre de datos, por lo que ningún indicio sobra, ninguno está de más. Ahora bien, si la pregunta es si los datos de Pfizer eran realmente relevantes…

En primer lugar, los datos de Pfizer no son novedosos. En 2016 se publicó un estudio similar: investigadores estadounidenses cruzaron datos de pacientes con artritis reumatoide, con o sin alzhéimer, con o sin tratamiento con etanercept, y concluyeron que “hay un riesgo mayor de alzhéimer en la población de artritis reumatoide estudiada”, y que “el riesgo relativo de alzhéimer entre los sujetos con artritis reumatoide era menor en los expuestos a etanercept”.

En segundo lugar, ¿qué revelan en realidad estos datos? Exactamente lo que dicen: que entre los enfermos de artritis reumatoide hay menos casos de alzhéimer entre los tratados con etanercept. No hay en absoluto una relación causa-efecto demostrada, y correlación nunca significa causalidad; nada descarta la posibilidad, por ejemplo, de que el etanercept, una medicación con efectos adversos serios, se administre con más frecuencia a los pacientes con un cuadro general menos grave. Para discernir entre las posibles hipótesis alternativas y relacionar causas y efectos con base científica son imprescindibles los ensayos clínicos rigurosos.

Por último, y dado que los datos se refieren exclusivamente a enfermos de artritis reumatoide, no hay absolutamente nada en ellos que sugiera una utilidad del etanercept contra el alzhéimer en personas sin artritis reumatoide. El único estudio riguroso que ha abordado esta cuestión hasta ahora, el pequeño ensayo de Holmes, fue negativo.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

En resumen, ¿cuáles son las perspectivas de que se obtenga algo válido del etanercept contra el alzhéimer? Desde luego, nada invita a sospechar que este fármaco vaya a ser jamás la bala mágica contra el alzhéimer. Como ya he dicho arriba, es impensable que se plantee su uso como medicamento preventivo. Si acaso los enfermos de artritis reumatoide tratados con el fármaco pudieran beneficiarse de un posible efecto secundario en este sentido, bienvenido sea. Pero esto no aporta nada al resto de la población general, ni siquiera a la población de riesgo por su perfil genético.

El propio artículo del Washington Post, excelentemente trabajado a pesar de su desafortunado titular click-bait, dice: “Ninguno de los expertos entrevistados para esta historia dijo que tal indicación fuera de etiqueta del Enbrel [etanercept] contra el alzhéimer sería apropiada, dada la naturaleza muy limitada de los datos hasta ahora. Ni creen que esta prescripción vaya a producirse de manera significativa”.

En definitiva, si del etanercept, ya en el dominio público, o de sus muchos fármacos biosimilares ya existentes, podrá obtenerse algo positivo en el futuro contra el alzhéimer, solo el tiempo lo dirá; siempre, naturalmente, que este tiempo se dedique a emprender múltiples ensayos clínicos rigurosos. Que Amgen y Pfizer decidieran no abordar estos ensayos forma parte de su libre derecho como empresas. Que no publicaran un conjunto de datos que no aporta nada novedoso y cuya relevancia científica es relativamente escasa puede ser todo lo criticable que a cada uno le parezca, por supuesto.

Pero tirar de esta anécdota para apoyar una causa general contra estas compañías o contra la Big Pharma solo viene a demostrar una vez más que los pilares más fuertes en los que se sostiene dicha causa general suelen ser el odio irracional y el pensamiento conspiranoico. Que se alimentan solo de titulares, no de las noticias que van debajo. Y que por cierto, también son una industria muy rentable.

¿Y si el virus de Lloviu no mató a los murciélagos?

En mi entrada anterior resumí la historia del virus de Lloviu, ese pariente próximo del ébola que se describió en 2011 en cadáveres de murciélagos de una cueva asturiana, aunque aún no se conoce dónde pudo originarse –tal vez en Francia, han propuesto los científicos–. Como ya conté, ocho años después aún son muchas las preguntas pendientes sobre este virus; la de interés más general, si supone una amenaza para nosotros.

Pero antes de continuar, uno debe reconocer sus propios errores u omisiones. En mis artículos anteriores sobre el virus he mencionado a Anabel Negredo y Antonio Tenorio, investigadores del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM-ISCIII) que han llevado gran parte del protagonismo en la detección del virus. Pero pasé por alto otra referencia esencial de esta historia, o más bien su raíz: el proyecto VIROBAT.

O, mejor dicho, proyectos, ya que son cuatro los que hasta ahora se han encadenado desde 2007 bajo la dirección del virólogo Juan Emilio Echevarría, responsable del Laboratorio de Rabia del CNM-ISCIII. VIROBAT es un programa multidisciplinar de identificación de virus en murciélagos ibéricos que ha implicado a diversos laboratorios en sus distintas líneas. El propio laboratorio de Echevarría identificó en 2013 el lyssavirus de Lleida, una variante de la rabia, mientras que la línea que llevó a la detección del lloviu gracias a las muestras de VIROBAT fue desarrollada en el Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del CNM-ISCIII, dirigido entonces por Tenorio y posteriormente por Mari Paz Sánchez-Seco. No solo debemos reconocer públicamente el trabajo científico que se hace en este país, sino también los nombres de quienes lo hacen posible.

Un murciélago de cueva Miniopterus schreibersii, la especie en la que se encontró el virus de Lloviu. Imagen de Steve Bourne / Wikipedia.

Un murciélago de cueva Miniopterus schreibersii, la especie en la que se encontró el virus de Lloviu. Imagen de Steve Bourne / Wikipedia.

El penúltimo trabajo sobre el lloviu hasta la fecha nos llega también del ISCIII, en colaboración con los investigadores estadounidenses que participaron en la identificación inicial del virus. Y sus conclusiones son interesantes, aunque aún continúan dejando preguntas en el aire que deberán esperar a nuevos estudios.

Como expliqué anteriormente, varios de los filovirus –la familia del ébola y el lloviu– que son letales para los humanos se han encontrado en murciélagos vivos y sin síntomas de enfermedad, lo que ha permitido despejar una incógnita clave sobre estos virus: su reservorio, o los animales que mantienen los virus en circulación y de los que ocasionalmente surgen los brotes que afectan a nuestra especie.

En cambio, el lloviu se encontró en murciélagos muertos. Lo cual no implica necesariamente que el virus matara a estos animales, algo de lo que no existen pruebas. Pero si fuera así y el lloviu fuese letal para los murciélagos, este virus se convertiría en una rareza dentro de su familia, y su reservorio debería buscarse entonces en otras especies, tal vez insectos o garrapatas. Aclarar estas dudas seguiría sin aportar nada sobre los posibles efectos del lloviu en los humanos, pero sería un paso relevante para ir desvelando el ciclo vital del virus (si “vital” puede aplicarse a algo que muchos científicos no consideran realmente un ser vivo).

Para explorar estos interrogantes, en los últimos años los investigadores han tratado de encontrar rastros de la presencia del virus tanto en murciélagos vivos como en otras especies que están en contacto con ellos, desde los insectos hasta nosotros mismos. Sin embargo, el virus no ha vuelto a detectarse de forma directa en otros animales, ni vivos ni muertos, salvo en una única ocasión: en 2016 se localizó en cadáveres de murciélagos hallados en el otro extremo de Europa, en Hungría.

Pero existe otra posibilidad, y es la detección del rastro que el virus haya podido dejar en el sistema inmunitario de los animales que en algún momento han estado infectados. Utilizando esta vía, un nuevo estudio en la revista Viruses, encabezado por Eva Ramírez de Arellano y dirigido por Negredo, ofrece una respuesta: el virus está circulando en los murciélagos de cueva, pero no en otras especies de murciélagos ni en los humanos.

Los científicos han analizado la sangre de hasta 60 ejemplares vivos de la especie Miniopterus schrebersii, el murciélago de cueva en el que se encontró el virus. Para aumentar la probabilidad de que estos animales hubieran estado expuestos al virus, los ejemplares fueron recogidos en 2015 en las mismas cuevas de Asturias y Cantabria donde se descubrió el lloviu. Al mismo tiempo, han examinado la sangre de un grupo de personas que también han estado en contacto con estos murciélagos, se supone que científicos dedicados al estudio de estos animales. Como control negativo, se han añadido muestras de murciélagos de otra especie diferente capturados en Huelva, lejos del brote original de lloviu.

Los resultados muestran que uno de cada tres murciélagos de cueva analizados, el 36,5%, lleva anticuerpos contra el lloviu, lo que confirma que estos animales contrajeron la infección en algún momento y, sin embargo, continúan vivos. Por el contrario, esta respuesta inmunitaria contra el virus no se ha encontrado en los humanos ni en los murciélagos de Huelva.

Estos datos indican que el brote original del lloviu no fue una rareza, sino que el virus está circulando de forma habitual entre los murciélagos de cueva. Sin embargo, no puede afirmarse que la presencia de los anticuerpos en animales vivos demuestre la no letalidad del virus para los murciélagos; del mismo modo que las personas que han contraído el ébola y han vivido para contarlo llevan anticuerpos en su sangre, podría ser que los murciélagos analizados sean los afortunados supervivientes de una epidemia mortal de lloviu.

Así, los investigadores escriben en su estudio que los resultados “disocian la circulación del lloviu como la causa de las muertes previamente reportadas”, pero es ahí hasta donde pueden llegar con los datos actuales. No obstante, encuentran un sospechoso parecido entre la proporción de animales seropositivos en su población y los niveles en las especies de murciélagos que sirven como reservorios del ébola y el marburgo, por lo que dejan entrever la idea de que quizá la dinámica del lloviu sea similar a la de estos virus; es decir, que infecte a los murciélagos sin matarlos.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Por último, el hecho de que no se hayan encontrado anticuerpos contra el lloviu en las personas que están en contacto con los murciélagos nos ha dejado sin la respuesta a la principal pregunta sobre este virus. En 1989 se detectó en Reston, Virginia (EEUU), una enfermedad mortal que afectaba a unos monos importados de Filipinas. Los investigadores descubrieron que el culpable era un filovirus muy similar al ébola, pero pronto se descubrió que era inofensivo para los humanos. Se encontraron anticuerpos en algunas personas que habían manejado los animales y que obviamente habían contraído el virus sin padecer síntomas.

Si el nuevo estudio sobre el lloviu hubiera detectado anticuerpos en algunas de las personas analizadas, probablemente podría concluirse que es un caso similar al virus de Reston: un patógeno para otras especies que no entraña riesgo para los humanos. Pero dado que no ha sido así, aún seguimos a oscuras sobre la peligrosidad del virus. Estudios anteriores sugieren que aparentemente el lloviu sería capaz de infectar células humanas por un mecanismo similar al ébola, por lo que hasta ahora no hay motivos para pensar que pueda ser un virus de contagio más difícil que su primo africano.

A falta de aislar el virus para poder trabajar directamente con él y responder a las preguntas pendientes, por el momento la única vía posible es fabricar sus trocitos a partir de su secuencia genética y estudiar qué hacen y cómo funcionan en sistemas in vitro. Decía más arriba que el nuevo estudio del ISCIII es el penúltimo, no el último; en días recientes se ha publicado además otro trabajo que ahonda un poco más en este prisma molecular del virus de Lloviu, y que aporta también una novedad sugerente. Próximamente, en este mismo canal.

Virus de Lloviu, el ‘primo europeo’ del ébola: aún más preguntas que respuestas

En 2002 comenzó una auténtica saga científica que todavía hoy tiene más preguntas que respuestas. El 17 de junio de aquel año, el biólogo Isidoro Fombellida informaba a sus compañeros de la Sociedad Española para la Conservación y el Estudio de los Murciélagos (Secemu) del hallazgo de numerosos cadáveres de estos animales en una cueva de Cantabria. De inmediato, a este primer informe se unían otros similares de Asturias, Portugal y Francia, en lo que parecía una enigmática y devastadora epidemia que afectaba específicamente a la especie Miniopterus schreibersii, el murciélago de cueva.

Unos meses después, en enero de 2003, el suceso quedaba reflejado en la revista Quercus. Los autores de aquel artículo, los miembros de la Secemu Juan Quetglas. Félix González y Óscar de Paz, contaban que la reunión entre los expertos y las autoridades estatales había resuelto dejar el caso en manos del laboratorio de referencia en enfermedades animales transmisibles a los humanos, el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM-ISCIII), en Majadahonda.

En un primer momento los científicos del CNM-ISCIII sospecharon de un brote de rabia, pero los resultados de los análisis fueron negativos. Sin otra pista que olfatear, la misteriosa enfermedad de los murciélagos quedó en suspenso.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un par de años después, el 30 de noviembre de 2005, la revista Nature publicaba un breve estudio dando cuenta de importantes novedades sobre un temible virus, el ébola. Por entonces este patógeno aún era casi un desconocido para el público. Desde 1976 se habían sucedido los brotes con terribles consecuencias para los afectados, pero muchos lo consideraban un problema africano. Por suerte, no todos: gracias a que el gobierno canadiense trabajaba en ello en 2003, cuando casi nadie más lo hacía, hoy tenemos una vacuna que ya se ha administrado a más de 90.000 personas, y sin la cual el brote iniciado en agosto de 2018 en la República Democrática del Congo, aún activo, podría haber sido mucho peor. Las vacunas no se crean de la noche a la mañana cuando el público las pide.

Uno de los interrogantes sobre el ébola era su reservorio animal, es decir, la especie en la que se oculta sin provocar graves síntomas cuando no está matando simios o humanos. Conocer el reservorio de los virus es clave de cara a su control, y en el caso del ébola aún era un misterio.

En Gabón y la República del Congo, un equipo internacional de científicos emprendió la laboriosa y arriesgada tarea de situar trampas en las zonas donde habían aparecido cadáveres de simios infectados por el ébola, con el fin de recoger los animales que podían actuar como reservorio y analizar la presencia del virus. Después de examinar más de 1.000 pequeños vertebrados, los científicos localizaron el reservorio del ébola en tres especies de mamíferos de la fruta, aportando un paso de gigante para poner cerco al virus letal.

Partícula del virus del Ébola fotografiada al microscopio electrónico y coloreada artificialmente. Imagen de NIH / dominio público.

Partícula del virus del Ébola fotografiada al microscopio electrónico y coloreada artificialmente. Imagen de NIH / dominio público.

Entre quienes leyeron aquel estudio se encontraba Antonio Tenorio, por entonces director del Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del CNM-ISCIII, donde se habían analizado los cadáveres de los murciélagos hallados en Cantabria y Asturias. Al desvelarse que estos mamíferos podían transmitir más enfermedades de las que hasta entonces se creía, Tenorio tuvo la idea de rescatar las muestras de aquellos animales y escrutarlas en busca de un posible material genético vírico que se pareciera a algo de lo ya conocido.

Pero Tenorio y su principal colaboradora, Anabel Negredo, jamás habrían sospechado lo que iban a encontrar en aquellos murciélagos: ébola. O eso parecía entonces: al comparar las secuencias parciales obtenidas con las bases de datos online de genomas virales, el resultado fue que eran idénticas a la del siniestro virus en un 75%; bastaba un 50% de semejanza genética para que un virus se considerara ébola. Sin embargo, aún era preciso secuenciar en su totalidad el virus de los murciélagos para establecer cuál era su grado de parecido general con el africano.

Aquello era mucho más que una alarmante rareza; era una auténtica bomba. Ni en Europa ni en ningún otro lugar fuera de África y Filipinas se había detectado en la naturaleza nada parecido al ébola (algunos virus de esta familia se descubrieron en Europa y EEUU, pero procedían de monos importados). Y sin embargo, aquel era también el momento en que el laboratorio español debía perder la exclusividad de su descubrimiento. El hallazgo de los científicos del CNM-ISCIII había dado un nuevo cariz a su investigación, pero ni su laboratorio ni ningún otro en este país estaba acreditado con el nivel de seguridad biológica 4, imprescindible para trabajar con patógenos tan peligrosos como el ébola. Así pues, Tenorio y Negredo se veían obligados a compartir su descubrimiento con otro centro en el extranjero que dispusiera de las instalaciones necesarias.

Gracias a la colaboración de los investigadores Ian Lipkin y Gustavo Palacios, entonces en la Escuela Mailman de Salud Pública de la Universidad de Columbia (EEUU), fue posible secuenciar casi en su totalidad el genoma de algo que finalmente resultaba ser diferente del ébola en solo una pizca más del 50%, lo suficiente para darle una identidad propia. Siguiendo la norma habitual en virología, el nuevo virus debía recibir el nombre del lugar donde fue descubierto; los cadáveres de murciélagos utilizados procedían de la cueva del Lloviu, en Asturias.

Por fin en octubre de 2011 un estudio encabezado por Negredo y Palacios como coautores principales, y codirigido por Lipkin y Tenorio, presentaba en sociedad el virus de Lloviu o LLOV, el primer filovirus –la familia del ébola– supuestamente originado fuera de África y Asia, el único en el nuevo género de los Cuevavirus, y más parecido al ébola que sus primos el marburgo y el ravn.

Desde entonces, tanto los descubridores originales del lloviu como otros investigadores han continuado avanzando hacia la conquista de los secretos de este intrigante patógeno, como he venido narrando en este blog con cada nuevo estudio que se publica. Pero la pregunta más acuciante aún sigue pendiente de respuesta: ¿es el lloviu una amenaza para los humanos?

La dificultad para responder a esta y otras innumerables preguntas sobre el lloviu estriba en que el camino de estas investigaciones es enormemente anfractuoso. Para estudiar un virus es indispensable poder manejarlo, pero los científicos estadounidenses no lograron aislarlo, y apenas queda algo de las muestras originales. Hace ahora un año, científicos húngaros describieron la reaparición del lloviu en el otro extremo de Europa, en cadáveres de murciélagos hallados en cavernas de Hungría en 2016. Pero una vez más, el virus asturiano se resistió a su aislamiento.

Así las cosas, los investigadores deben limitarse a reconstruir sus piezas moleculares a partir de la secuencia genómica conocida para después disfrazar con ellas a otros virus disponibles, como el ébola o incluso el VIH. El problema es que estos métodos no suelen ser suficientes para resolver incógnitas como la posible peligrosidad del virus para nuestra especie; no basta con fijarse en qué grado de parecido tienen esas diversas partes para predecir cómo se comportará un filovirus en los humanos o en otros animales. Para entender lo difícil que resulta responder a esta pregunta, conviene detenerse un momento en el complicado rompecabezas de los filovirus.

En los últimos años, esta familia se ha ampliado ya a seis géneros: a los Ebolavirus (ébola, sudán, taï forest, bundibugyo y reston), Marburgvirus (marburgo y ravn) y Cuevavirus (lloviu) han venido a añadirse los Striavirus (xilang) y Thamnovirus (huangjiao), que parecen infectar a los peces, y los Dianlovirus, representados hasta ahora solo por el virus de Mengla, descubierto en murciélagos chinos. Por otra parte, a los cinco Ebolavirus mencionados se ha sumado uno nuevo, el virus de Bombali, hallado en murciélagos de Sierra Leona.

Árbol evolutivo (filogenético) de la familia de los filovirus. Imagen de ICTV.

Árbol evolutivo (filogenético) de la familia de los filovirus. Imagen de ICTV.

Naturalmente, los distintos grupos representan un mayor o menor parecido genético: dos Ebolavirus se parecen más entre sí que un Ebolavirus y un Marburgvirus. Pero en cambio, estos grados de similitud no se aplican a los efectos o las enfermedades que provocan. Por ejemplo, los Ebolavirus son potencialmente letales para humanos y monos, pero no todos: el reston parece inofensivo para nosotros, no así para otros primates ni para los cerdos. Por otro lado, los Marburgvirus, más diferentes del ébola que el reston, son incluso más mortales para nosotros y los monos que el propio ébola.

En lo que respecta a los murciélagos, distintas especies parecen servir de reservorios tanto para los Ebolavirus como para los Marburgvirus. Los recientemente descubiertos mengla y bombali se han detectado en murciélagos vivos, lo que sugiere que estos virus pueden tener también su reservorio en estos animales. De modo que esto parecería una norma general para los filovirus… si no fuera porque el lloviu se encontró en murciélagos muertos, tanto en Asturias como en Hungría.

Pero ¿significa esto que el lloviu mata a los murciélagos, y que los animales hallados en las diferentes cuevas europeas murieron a causa del virus? ¿Significa que el lloviu es una rareza dentro de su familia al no utilizar estos animales como reservorio? ¿Significa que su reservorio debe buscarse en otras especies como los insectos o las garrapatas, una hipótesis que han manejado los investigadores del CNM-ISCIII? Y sobre todo, ¿qué significa todo esto de cara a los posibles efectos del lloviu en humanos?

Más preguntas que respuestas. El próximo día comentaré un par de nuevos estudios que no llegan a esclarecer las muchas incógnitas pendientes, pero que al menos apuntan nuevos datos sobre este virus aún tan desconocido, pero tan cercano a nosotros.

Qué significa el nuevo hallazgo de Barbacid contra el cáncer

Imaginemos que un grupo de climatólogos construye un modelo de simulación computacional del cambio climático. Los científicos ponen su modelo a trabajar e imponen una condición: mañana, a las 9 en punto, cesan todas las emisiones antropogénicas de gases de efecto invernadero en la Tierra. Después de ejecutar la simulación, el resultado es que pasado el tiempo no solo se revierten los efectos del cambio climático hasta ahora, sino que desaparece la amenaza del calentamiento en las décadas venideras (es solo un ejemplo hipotético).

Naturalmente, los científicos estimaban que los resultados podían ser favorables, ya que están actuando sobre la causa raíz, pero resultan ser más espectaculares incluso de lo que sospechaban. Sin embargo, es solo una simulación; no existe manera humana de que mañana a las 9 cesen las emisiones de gases de efecto invernadero. Y aunque de alguna manera fuera posible, los daños colaterales superarían a los beneficios: no tendríamos transporte, energía, comunicaciones, comercio, industria, agricultura… Los centros de trabajo se vaciarían, las fábricas pararían, no habría alimentos en las tiendas, ni tendríamos electricidad, telefonía, internet. Sería un apocalipsis, un colapso de la civilización.

Este caso imaginario sirve como ejemplo para ilustrar lo que ha logrado el equipo del investigador Mariano Barbacid, y que ayer se presentó en rueda de prensa en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Barbacid y sus colaboradores han creado un modelo de simulación del cáncer de páncreas, solo que en lugar de tratarse de un algoritmo, es un modelo biológico en ratones. A continuación han impuesto a su modelo una condición drástica, la anulación de ciertos genes implicados en el cáncer y cuya inactivación, esperaban los investigadores, podía revertir el proceso canceroso. Los resultados han superado sus expectativas, logrando en varios casos una curación total.

Pero es solo una simulación. Incluso en el caso de que fuera posible anular dichos genes en los pacientes con cáncer, que hoy por hoy no lo es, los efectos secundarios serían peores que la propia enfermedad, ya que se trata de genes que desempeñan funciones esenciales en el organismo.

Imagen de archivo del investigador Mariano Barbacid. Imagen de Chema Moya / EFE.

Imagen de archivo del investigador Mariano Barbacid. Imagen de Chema Moya / EFE.

Durante la rueda de prensa, Barbacid insistió en que sus nuevos resultados, publicados en Cancer Cell, no deben despertar falsas esperanzas entre los enfermos de cáncer, y así lo han reflejado los medios. Pero también se ha dicho que el tratamiento podría estar disponible para humanos en unos cinco años. Solo que en este caso no existe ningún tratamiento.

En los centros de investigación del cáncer no es raro recibir llamadas de familiares de pacientes, amargamente rotos y deseando agarrarse al menor resquicio de esperanza, dispuestos a abrazar cualquier posible terapia, por experimental y peligrosa que sea. Pero en este caso no hay ninguna terapia que deba demorarse unos años por el proceso de ensayos clínicos. No existe ningún fármaco nuevo, sino solo una posible estrategia, un indicio de enfoque, que es y será por mucho tiempo totalmente inaplicable en humanos.

Con todo, por supuesto que la investigación de Barbacid aporta novedades enormemente valiosas. La principal, la regresión total de este tipo de cáncer en algunos casos, algo que se ha conseguido por primera vez en un modelo experimental; hasta ahora, en los modelos de cáncer de páncreas solo se habían logrado remisiones temporales. Es especialmente destacable que se haya obtenido una paralización del proceso canceroso en los ratones trasplantados con tumores humanos, ya que el cáncer de páncreas en nuestra especie es más complejo que los modelos genéticamente modificados en ratones.

De hecho, este es el dato más intrigante del estudio de Barbacid; los investigadores aún no están seguros de por qué las células tumorales humanas resultan ser tan sensibles en los ratones a esta modificación genética, ni de por qué los efectos tóxicos son mucho más leves de lo esperado.

Curiosamente, esto último parece deberse a que la supresión de uno de los genes (c-Raf) no ha anulado la función que esta enzima desempeña en los sistemas esenciales para la supervivencia celular, algo que sí sucede cuando se emplea un fármaco que inhibe dicha enzima. Lo cual sugiere que el efecto beneficioso observado en los ratones cuando se suprime este gen no está mediado por esa actividad enzimática, sino por alguna otra función de c-Raf que aún es un misterio, y que delata lo mucho que queda por conocer sobre los mecanismos moleculares del cáncer.

Si fuera posible reproducir este último efecto en humanos, se abriría una nueva vía hacia futuros tratamientos. Pero aún quedaría por superar el escollo de cómo conseguir esta inhibición selectiva, inocua para el funcionamiento de las células normales. Esto implica obtener no solo los agentes o fármacos adecuados, sino diseñar una estrategia para su acción específica en los tumores.

Actualmente se ensayan enfoques como la inmunoterapia o la optogenética (controlar funciones de los genes con luz) que pueden lograr esta acción específica. Estudios como el de Barbacid pueden dibujar la equis sobre los genes en los que sería necesario aplicar estas nuevas técnicas para aplacar la furia proliferativa de los tumores. Aún queda mucho camino por recorrer, pero al menos ya se está recorriendo.