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Por qué a las autoridades les interesa hacerte un test de antígeno, pero a ti te interesa hacerte una PCR

Me consta que hay mucha gente confusa por lo que a todas luces es un flagrante paradojo (no, no es una errata): todos los medios ya han contado que los test de antígeno de la COVID-19 no están recomendados para personas asintomáticas, y sin embargo muchas autoridades, en España y otros países, están testando masivamente a la población asintomática con estas pruebas. ¿Qué está pasando?

Hay una explicación para ello, aunque no es tranquilizadora.

Por mi parte, opino que la razón de las autoridades para hacer lo que hacen es válida y defendible, pero solo siempre y cuando informen a los ciudadanos de dicha razón y del propósito de estos test. Cosa que no están haciendo. Y al no hacerlo, resulta que el ciudadano obtiene una idea errónea del resultado del test: esa persona piensa que está obteniendo un diagnóstico, si tiene o no tiene el virus, cuando lo cierto es que el test únicamente está determinando si puede ser un peligro de contagio para otros, sin importar si ella misma está enferma o no.

Para empezar, y brevemente, dado que esto ya lo he explicado en numerosas ocasiones, para este propósito debemos diferenciar entre dos tipos de test: moleculares y de antígeno. Ambos están dirigidos a detectar una infección activa, a diferencia de los de anticuerpos, que revelan una infección pasada (o la inmunidad adquirida por vacunación).

Los test moleculares analizan la presencia del ARN del virus, es decir, su material genético, y lo que generalmente hacen estas pruebas es producir muchas copias de ese material, si está presente, para poder detectarlo. El ejemplo más conocido de test molecular es la PCR, pero hay muchos otros; también lo es el TMA recientemente utilizado en España, que emplea un mecanismo distinto. En resumen, los test moleculares son como microscopios analíticos: amplifican mucho lo que hay para poder observarlo.

En cambio, los test de antígeno detectan una proteína del virus, normalmente la proteína Spike o espícula, el pincho que el SARS-CoV-2 emplea para adherirse a las células humanas e infectarlas. En este caso no hay multiplicación de copias, porque esto no puede hacerse con una proteína. Por lo tanto, un test de antígeno no amplifica nada; detecta lo que hay. Y por ello, es mucho menos sensible que un test molecular, normalmente entre 100 y 10.000 veces menos.

Con esto se entiende que los test de antígeno son mucho más propensos a dar falsos negativos que los moleculares: personas que realmente están infectadas, pero que tienen el virus en baja cantidad. Una PCR daría un resultado positivo, pero quizá un test de antígeno no alcance a detectar su baja carga viral.

Así, pretender equiparar de cara al público el uso y los resultados de los test de PCR con los de los test de antígeno es erróneo y engañoso. Tomemos como ejemplo el test adquirido por varias comunidades autónomas, el Panbio de Abbott.

Test rápido de antígeno Panbio. Imagen de Abbott.

Test rápido de antígeno Panbio. Imagen de Abbott.

El prospecto de uso de esta prueba dice:

Panbio™ COVID-19 Ag Rapid Test Device es una prueba rápida de diagnóstico in vitro para la detección cualitativa del antígeno (Ag) del SARS-CoV-2 en muestras de hisopado nasofaríngeos humanos de individuos que cumplen con los criterios clínicos y/o epidemiológicos de COVID-19.

Panbio™ COVID-19 Ag Rapid Test Device es solo para uso profesional y está destinado a ser utilizado como ayuda en el diagnóstico de la infección por SARS-CoV-2.

La prueba proporciona resultados preliminares de la prueba (sic). Los resultados negativos no excluyen la infección por SARS-CoV-2 y no pueden usarse como la única base para el tratamiento u otras decisiones de manejo.

Es decir, el test de antígeno de Abbott aclara que debe utilizarse en personas con claras sospechas de padecer COVID-19; y que es una ayuda al diagnóstico, pero que un resultado negativo no debe tomarse como una confirmación de ausencia de infección.

En la web del producto, la compañía precisa que el test está indicado para pacientes con sospecha de infección actual por COVID-19, y que “también puede ser útil para respaldar estrategias de salud pública, como el rastreo de contactos y pruebas a gran escala de personas con sospecha de tener infección activa“. En EEUU este mismo test de Abbott se vende bajo otro nombre, BinaxNOW, y en formato de tarjeta en lugar de cartucho. La web de Abbott para el BinaxNOW añade que el test “puede identificar estos antígenos, que típicamente se detectan después de que empiecen los síntomas“, y que la prueba detecta el virus en la parte temprana de la enfermedad, cuando la gente es más infecciosa“.

A todo esto hay que añadir una salvedad: una carta reciente a la revista The Lancet alerta de proclamas infladas de sensibilidad para los test rápidos de COVID-19“. Los autores, de la Universidad de Yale, escriben: “Los fabricantes han presentado la sensibilidad y especificidad de estos test de un modo que infla estas características de su validez“. En concreto, mencionan el BinaxNOW de Abbott al que la compañía adjudica un 97,1% de sensibilidad. Pero en realidad esta no es una medida de la sensibilidad real, sino una comparación con un test de PCR, los cuales a su vez tienen diferentes sensibilidades en función de lo mejores o peores que sean. Ajustando este parámetro, dicen los autores, la sensibilidad real del test de Abbott se quedaría en un 89,4%; es decir, más de diez falsos negativos de cada cien infectados. “Las organizaciones que confían en el BinaxNOW están ignorando el triple de infecciones de lo que creían“, alerta el estudio.

Pero los investigadores de Yale añaden: “El uso de estos antígenos en el mundo real se ha extendido más allá de la autorización de emergencia para el diagnóstico con síntomas, al cribado de rutina. El cribado es fundamental para el control de la COVID-19, particularmente porque las infecciones silenciosas (es decir, asintomáticas y presintomáticas) son los principales motores de la transmisión. Sin embargo, no se ha evaluado la utilidad de los test rápidos de antígenos para la detección de infecciones asintomáticas o durante el periodo de incubación. El riesgo de ignorar o malentender las imperfecciones de la sensibilidad de los test se pone de manifiesto por el brote en la Casa Blanca, donde se confió exclusivamente en un cribado rápido de antígenos como medida suficiente para prevenir la transmisión“.

Esto último se refiere al brote que afectó a la sede presidencial de EEUU –incluyendo al propio Donald Trump–, donde se celebraron numerosos eventos multitudinarios confiando solo en el test de Abbott; según contaron varios expertos al diario The New York Times, el error fue que estos test “se usaron incorrectamente, para testar a personas que no tenían ningún síntoma“.

Pero incluso este 89,4% de sensibilidad del test de Abbott puede ser una sobreestimación: un estudio reciente con datos reales en Países Bajos y Aruba encontró que la sensibilidad del Panbio se sitúa entre el 72,6% y el 81,0%. Es decir, que hasta más de 27 infectados de cada 100 pueden marcharse a casa con un test de antígeno negativo, pensando que no tienen el virus.

Todo lo cual nos devuelve a la pregunta inicial: si estos test de antígeno son tan falibles, ¿por qué las autoridades los están utilizando en cribados masivos?

La respuesta es esta: porque a nivel epidemiológico, las autoridades consideran que un cribado masivo de la población con test de antígenos va a interceptar muchos de los posibles casos de personas que podrían transmitir el virus a otras. La facilidad y la rapidez de estos test hace que compense el dejar escapar un cierto número de infectados si con ello se logra identificar un número comparativamente mucho mayor.

Un estudio del Panbio de Abbott dirigido por Oriol Mitjà en el Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona concluyó que la utilidad diagnóstica del test es particularmente buena en muestras con cargas virales asociadas con un alto riesgo de transmisión viral“, en realidad con independencia de la presencia de síntomas (los datos actuales muestran que la carga viral no necesariamente tiene por qué ser diferente en personas sintomáticas y asintomáticas, pero también que, aunque los asintomáticos infectan, posiblemente infecten menos que los sintomáticos).

Es decir, que el test de Abbott no trata de identificar quiénes están infectados, sino quiénes pueden contagiar a otros. El Panbio, según la propia compañía, “identifica pacientes potencialmente contagiosos en 15 minutos“. Y a esto se agarran las autoridades, con la idea de que el cribado masivo va a reducir los contagios. Pero en los lugares donde esto se hace bien, los test de antígeno se repiten de forma periódica, para capturar un posible momento en la evolución de la infección de una persona en que su carga viral salte en el test. Por ejemplo, en Singapur todos los trabajadores de varios sectores industriales reciben un test una vez a la semana o cada quince días, lo mismo que los contactos estrechos de los positivos. Si se hace un test y ya, como está ocurriendo en España, solo se obtiene una foto fija. Pero esa foto fija puede cambiar de hoy a mañana.

El problema principal, claro, es que la persona que va a hacerse un test de antígeno porque las autoridades la han convocado para ello piensa inocentemente que va a recibir un diagnóstico; que va a saber si tiene el virus o no. Y no es así. Es por ello que uno de los máximos responsables de Sanidad de Reino Unido, James Bethell, ha publicado una carta advirtiendo de queel testado de muestras de personas sin síntomas no es una manera precisa de cribar a la población general, y hay un riesgo real de dar una falsa sensación de seguridad […] Solo debería testarse a las personas con síntomas de COVID-19“. Los comentarios de Bethell responden a un estudio en Liverpool en el que un cribado masivo con un test de antígeno (otro diferente al de Abbott) detectó menos de la mitad de las infecciones asintomáticas, el 48,89%.

En resumen, sí, el cribado masivo de la población con test de antígeno tiene una indudable utilidad epidemiológica, ya que puede cortar muchas posibles cadenas de contagios que de otro modo se iniciarían a partir de personas que están infectadas y no lo saben.

Pero un test de antígeno no es un diagnóstico. Y si las autoridades que disponen estos cribados no explican claramente a los ciudadanos que el test no va a decirles si están infectados o no, sino solo si en el momento del test existe un riesgo evidente y extremo de que contagien a otros, entonces no solamente se está engañando a la población, sino que se menoscaba la propia utilidad del cribado masivo: una persona que se marcha con un falso negativo se lanzará alegremente al mundo –y a las reuniones navideñas– pensando que está libre del virus, cuando en realidad posteriormente podría convertirse en un peligro para otros si su carga viral asciende.

Naturalmente, muchos se preguntarán: entonces, ¿de qué me sirve un test de antígeno? A efectos de lo que buscan quienes quieren reunirse con sus familiares sabiendo con certeza que no llevarán el virus con ellos, un test de antígeno no es una buena opción. Para este fin, solo una PCR sirve.

Por qué las medidas de Madrid han funcionado. Y por qué son un error

Hace unos días comenté aquí algo que me han pedido que explique mejor, y hoy vengo a hacerlo. Se trata de las medidas excepcionales de restricción de la movilidad adoptadas en la Comunidad de Madrid. Resumo lo que todo el mundo sabe: en la capital del país y su provincia la epidemia de COVID-19 estaba desbocada después del verano. El gobierno conservador de la Comunidad de Madrid optó por un modelo peculiar y heterodoxo de medidas restringidas a determinadas zonas, algo que se aparta de la corriente mayoritaria en todo el mundo.

Estas decisiones fueron muy criticadas por sectores de la izquierda, alegando que no iban a servir para reducir los contagios. Pero sí, las medidas de Madrid sirvieron para reducir los contagios. A lo que esos mismos sectores de la izquierda han respondido culpando a Madrid de falsear sus datos al cambiar la estrategia de testado.

Vayamos por partes; y como siempre en este blog, ateniéndonos a lo que dice la ciencia.

Con respecto a lo último, es cierto que Madrid reemplazó a finales de septiembre su estrategia anterior de testado por otra que iba a tener como consecuencia previsible un descenso en el número oficial de contagios. El mero hecho de cambiar los test moleculares de PCR por test de antígenos supone probablemente detectar muchos menos casos de los reales.

La explicación es que la PCR y el test de antígenos no son equivalentes ni intercambiables: no detectan la misma cosa, ni su sensibilidad es parecida, ni están indicados para los mismos usos. La PCR es la regla de oro: amplifica la señal de la presencia del material genético del virus a lo largo de varios ciclos, de modo que es difícil que incluso una mínima presencia del virus escape al test. De hecho, el error de la PCR puede tender hacia los falsos positivos si el número de ciclos aumenta por encima de los valores recomendados. En muchos casos, la PCR puede también arrojar un positivo cuando el paciente que ha superado la enfermedad realmente ya no es infeccioso.

Por el contrario, un test de antígenos no amplifica nada; simplemente detecta. Por ello, generalmente estos test son entre 100 y 10.000 veces menos sensibles que una PCR. Y por lo tanto, su problema principal son los falsos negativos. Los test de antígenos solo están recomendados en personas sintomáticas durante la primera semana después del comienzo de los síntomas; es decir, durante el periodo supuesto en el que la carga viral es mayor. Por lo tanto, no están recomendados para el cribado masivo de la población asintomática, a pesar de que se estén utilizando para este fin. Hacer un cribado masivo de la población asintomática con test de antígenos es un buen modo de presentar una buena hoja de resultados, sobre todo cuando estas unidades se detraen del testado de los contactos de los casos confirmados positivos por PCR.

Dicho esto, y pese a todo, sí, las medidas de Madrid han logrado doblegar la curva de contagios. Pero es que nadie que conozca la ciencia implicada podía esperar otra cosa; quienes atribuyen el efecto en Madrid exclusivamente al cambio en los test sencillamente no conocen la ciencia relevante.

Como ya expliqué aquí, si hay una conclusión general que pueda extraerse de los muchos estudios epidemiológicos ya publicados desde que comenzó esta pandemia, es que cualquier medida de restricción de la movilidad tiene un efecto beneficioso en la curva de contagios. Uno de los últimos grandes estudios relevantes al respecto, publicado en The Lancet Infectious Diseases por la Usher Network for COVID-19 Evidence Reviews (UNCOVER) de la Universidad de Edimburgo, ha recopilado los datos sobre las medidas adoptadas en 131 países a lo largo de la pandemia y su efecto en el ritmo de contagios.

La conclusión: Las medidas no farmacéuticas individuales, incluyendo cierre de escuelas, cierre de centros de trabajo, prohibición de eventos públicos, prohibición de reuniones de más de diez personas, requerimentos de permanecer en casa y límites de movimientos internos se asocian con una reducción en la transmisión del SARS-CoV-2“. Es decir, cualquier medida de limitación y restricción de la movilidad funciona, lo cual por otra parte no resulta nada sorprendente.

Por lo tanto, si las medidas de cierre por zonas introducidas en Madrid no hubieran tenido efectos positivos, realmente habría sido difícil explicar por qué, dado que cualquier restricción –por ejemplo, si se confinara a la población por apellidos o por números de DNI– debería resultar positiva, de acuerdo a los estudios. Como también es evidente que allí donde apenas hay contagios el efecto de las medidas será menor; en Madrid la epidemia era tan rampante después del verano que forzosamente cualquier medida restrictiva debía tener un mayor impacto que la misma medida en zonas de menor transmisión.

Un control policial en una zona confinada de Madrid. Imagen de 20Minutos.es / Víctor Lerena / Efe.

Un control policial en una zona confinada de Madrid. Imagen de 20Minutos.es / Víctor Lerena / Efe.

Ahora bien, frente a lo anterior hay dos peros. El primero: sí, las medidas funcionan. Pero ¿son las que mejor funcionan? Y a este respecto la ciencia deja pocas dudas: la respuesta es no. Tanto el estudio citado como otros muchos publicados durante la pandemia, varios de ellos ya comentados aquí durante estos meses, concluyen que lo más efectivo son las medidas generales aplicadas a toda la población (y sobre todo, el confinamiento total).

Un nuevo estudio recién publicado en PNAS viene a corroborar esta idea. Los investigadores han modelizado la evolución de la epidemia en dos poblaciones teóricas separadas, cuando las medidas son las mismas en las dos y cuando son diferentes. Y la conclusión es que el descenso de los contagios es mayor cuando las medidas en las dos poblaciones están sincronizadas que cuando son diferentes.Estos hallazgos subrayan la necesidad de una política integrada y holística“, escriben los autores.

Según explica en una nota de prensa el coautor del estudio Gregory Glass, “cuanta más gente se mueve entre poblaciones y cuanto más descoordinadas están las respuestas en estas poblaciones, sin importar lo bueno que sea el control local, peor va la enfermedad“. Y respecto al movimiento, no olvidemos que los confinamientos perimetrales son enormemente porosos, dado que trabajar en el propio barrio donde uno vive (o incluso en la población donde uno vive) es casi un privilegio inaccesible para muchos.

Curiosamente, con su estudio los autores dirigen su crítica a la descoordinación entre estados de EEUU a la hora de tomar medidas; es decir, a la falta de sincronía entre gobiernos diferentes. Ni siquiera contemplan el hecho de que un mismo gobierno esté adoptando medidas distintas para diferentes zonas bajo su autoridad, como se ha hecho en Madrid (en EEUU muchos condados están actuando con autonomía, pero aplican sus medidas a todos los residentes del condado).

Por lo tanto, y aunque políticamente sea rentable presentar unas cifras en descenso, científicamente las medidas parciales no son defendibles frente a las medidas totales; cuántos contagios o cuántas muertes pueden resultar aceptables es una discusión política, pero científicamente no hay debate.

El segundo pero no es menos importante. Si las medidas de Madrid han funcionado, ¿por qué no se han adoptado en todas partes? ¿Por qué la corriente mayoritaria en todo el mundo ha sido aplicar las medidas a todas las personas afectadas por el gobierno de un ámbito geográfico concreto (ya sea local, regional o nacional) y no aplicar esas medidas a unas zonas sí y a otras no, a unas personas sí y a otras no, dentro del área de competencia de dicho gobierno, como ha hecho la Comunidad de Madrid?

La respuesta es muy sencilla: porque los científicos recomiendan tomar medidas no discriminatorias. Y lo que la Comunidad de Madrid ha venido presentando una y otra vez bajo el eufemismo de “medidas quirúrgicas” son sencillamente medidas discriminatorias.

A mediados del mes pasado, una treintena de científicos de todo el mundo, incluyendo algunas de las voces más relevantes durante la pandemia, publicaba una carta en The Lancet bajo el título Consenso científico sobre la pandemia de COVID-19: debemos actuar ya. Como su título indica, y dado que han sido miles los estudios publicados desde el comienzo de la pandemia, a veces discrepantes o incluso contradictorios, los científicos decidieron recopilar todo aquello que ya puede considerarse consenso científico. Nótese que, si bien la carta está sujeta a una limitación en el número de autores, su contenido reflejaba el llamado Memorándum John Snow, una declaración de consenso científico redactada por casi 80 expertos y refrendada por casi 7.000 investigadores y profesionales de la salud. Es decir, que el Memorándum John Snow puede considerarse LA ciencia actual sobre la pandemia.

Y entre las diversas cosas que dice dicho memorándum, una de ellas es esta, que ya traje aquí en un artículo anterior:

El aislamiento prolongado de grandes porciones de la población es prácticamente imposible y altamente contrario a la ética. La evidencia empírica de muchos países muestra que no es viable restringir brotes incontrolados a secciones particulares de la sociedad. Esta estrategia además incurre en el riesgo de exacerbar aún más las desigualdades socioeconómicas y la discriminación estructural que la pandemia ya ha dejado de manifiesto. Los esfuerzos especiales para proteger a los más vulnerables son esenciales, pero deben ir de la mano de estrategias en varios frentes a nivel de toda la población.

Es decir: la ciencia no apoya las medidas discriminatorias que se aplican a una parte de la población y a otras no. El consenso científico está recomendando aplicar las medidas a toda la población sin distinciones, dado que lo contrario incurre en el riesgo de provocar o aumentar las desigualdades sociales.

Esto mismo ha sido puesto de manifiesto por otros expertos a lo largo de la pandemia. En septiembre el director de The Lancet, Richard Horton, escribía un editorial en su revista en el que advertía de que la de COVID-19 no es una pandemia, sino una sindemia. Este término, introducido en los años 90 y generalizado recientemente, se refiere a cómo una pandemia puede actuar en sinergia con otros factores socioeconómicos de modo que sus efectos sean mucho más profundos y nocivos para sectores de población marginados o desfavorecidos.

En países como Reino Unido, EEUU o Francia, donde abundan los guetos de minorías étnicas, varios estudios ya han desvelado cómo la pandemia se está cebando especialmente con estos sectores de población. En dichos países no se han aplicado medidas discriminatorias –“quirúrgicas”– restringidas a esos distritos o barrios. En España tenemos la fortuna de no tener guetos étnicos, al menos al mismo nivel de segregación que en otros países. Pero ya en septiembre, cuando se decretaron los primeros confinamientos por zonas en Madrid, la edición estadounidense de Reuters titulaba: “La región de Madrid ordena un confinamiento parcial en las áreas más pobres golpeadas por la COVID-19“. Lo cierto es que aplicar medidas solo a una parte de la población implica un concepto discriminatorio de la política guiado por intereses ajenos a lo que dicta el consenso científico.

En resumen, sí, las medidas de Madrid funcionan, como era de esperar. Pero no, no son las que mejor funcionan. Y sobre todo, no, no se está haciendo nada similar en otras regiones del mundo porque, al menos en los lugares donde se siguen las recomendaciones científicas, se consideraría éticamente inaceptable imponer medidas discriminatorias a solo una parte de la población.

Evidentemente, el ejemplo de Madrid podría cundir. Existe el riesgo de que gobernantes de todo el mundo puedan sentirse tentados al ver que es posible aplacar la pandemia tomando medidas más estrictas solo contra una parte de la población, generalmente más pobre –Vallecas ha estado confinado dos meses, Majadahonda solo uno–, manteniendo abiertos los distritos más comerciales y turísticos y los barrios de mayor poder adquisitivo.

Un ejemplo son las aglomeraciones en las calles peatonales céntricas de Madrid el pasado fin de semana (que, por cierto, de por sí no suponen el menor riesgo añadido de contagio, pero otro cantar muy diferente es cuando esas muchedumbres invaden los locales cerrados, sobre todo aquellos en los que se consume). Pero muchos madrileños ni siquiera pudieron salir de sus barrios o poblaciones el fin de semana. Los científicos han insistido repetidamente en que este es un problema de todos, y que todos debemos aportar por igual. Contra los gobernantes que tratan a sus gobernados por distintos raseros, la ciencia no tiene soluciones.

Los anticuerpos contra el coronavirus podrían durar semanas, pero esto no implica que la inmunidad dure semanas

En la corriente de disparates anticientíficos que se están difundiendo durante la pandemia, en estos últimos meses algún medio ha informado sobre ofertas de empleo que piden a los candidatos el requisito de ser “inmunes al coronavirus”. Dado que no tengo la menor idea sobre leyes, ignoro si este intento de discriminación puede hacerse con todas las de la ley. Que hablen los juristas.

Pero digo “intento” por una razón: ¿quién va a certificarle al candidato que es “inmune al coronavirus”? Desde luego no serán Stanley Perlman, Daniel Altmann ni Benjamin Neuman, por citar solo tres de los expertos que están investigando la inmunidad al coronavirus y más saben sobre ello. Porque Stanley Perlman, Daniel Altmann y Benjamin Neuman no saben quién es inmune al coronavirus y quién no.

Certificar ahora que alguien es inmune al coronavirus es como adivinar qué número va a salir en el dado antes de tirarlo. Si pudiéramos conocer y dominar a la perfección absolutamente todas las variables que afectan al movimiento del dado desde que sale de la mano hasta que aterriza y se detiene, sería posible hacer una predicción exacta y certera para cada nueva tirada, y las mesas de juego tendrían que cerrar.

Pero como en el dado, no conocemos ni dominamos a la perfección todas las variables que afectan a la respuesta inmunitaria al coronavirus. Durante toda la vida, quienes viajamos a países tropicales hemos estado revacunándonos contra la fiebre amarilla cada diez años, con una vacuna que existe desde 1937, porque se creía que esto era necesario para mantener la protección. Tuvieron que transcurrir 76 años para que la revisión de todos los estudios acumulados llegara a la firme conclusión de que una sola dosis protege de por vida. En 2013, la Organización Mundial de la Salud cambió una recomendación que llevaba décadas grabada en mármol.

Y solo seis meses después de que el SARS-CoV-2 de la COVID-19 comenzara a circular por el mundo, ¿alguien pretende que se conozca con detalle cómo es la imunidad al virus, quién está protegido, en qué grado y por cuánto tiempo? Desgraciadamente, no hay manera humana de conocer esto hasta que el tiempo transcurra y se hagan estudios, estudios y estudios. No existe un correlato de la protección contra el virus, es decir, un indicador o panel de indicadores que pueda mirarse para decir: “sí, esta persona es inmune”.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

La primera idea que es esencial desmontar es que un test serológico (de anticuerpos) sirve para decir quién es inmune al virus. Un test de anticuerpos sirve para descubrir quién ha estado infectado. Pero ni necesariamente una persona con anticuerpos es inmune, ni necesariamente una persona sin anticuerpos no lo es.

En la última semana ha circulado un preprint (un estudio aún sin publicar, por lo que sus resultados aún no han sido revisados por otros expertos) que ha suscitado un titular alarmante en los medios: la inmunidad al coronavirus dura solo unas semanas. El estudio en cuestión, dirigido por el King’s College de Londres, ha seguido los niveles de anticuerpos capaces de neutralizar el virus en la sangre de 65 personas infectadas durante 94 días.

Los resultados muestran que las personas con enfermedad más grave producen mayores cantidades de estos anticuerpos neutralizantes, algo que ya se había observado antes. Pero ya con varios meses de pandemia por detrás, los investigadores han podido contar con un periodo de seguimiento más amplio sobre cómo evolucionan los niveles de estos anticuerpos a lo largo del tiempo. Y aquí es donde ha surgido la sorpresa: en la mayoría de las personas analizadas, estos niveles descienden rápidamente un mes después de la aparición de los síntomas, hasta casi desaparecer por completo. Los autores advierten de las posibles implicaciones de cara a las vacunas en desarrollo, ya que en principio no hay motivos para pensar que una vacuna pueda provocar una respuesta de anticuerpos más fuerte y eficaz que la infección natural.

Por cierto, y aunque los resultados de este estudio son sorprendentes, tampoco describen un fenómeno nunca observado antes. De hecho, el gran estudio de seroprevalencia ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III en España, ampliamente elogiado por su ejemplaridad en los medios científicos internacionales, ya descubrió que entre la primera y la tercera rondas hubo un 14% de personas que pasaron de ser seropositivas a seronegativas; es decir, que perdieron los anticuerpos que habían desarrollado, y esto ocurría sobre todo en los asintomáticos.

Pero que nadie se alarme: del mismo modo que a priori no puede asegurarse al cien por cien que las personas con anticuerpos neutralizantes estén completamente inmunizadas hasta que esto se compruebe en la práctica y se establezca un correlato de protección, tampoco puede asegurarse que las personas que pierden esos niveles de anticuerpos dejen de estar inmunizadas a las pocas semanas. Y esto, al menos por cuatro razones.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Primera: aún no se sabe cuál es el nivel de anticuerpos neutralizantes necesario para proteger de la infección o incluso de la enfermedad a una persona que contrae el virus. Es normal que la concentración de anticuerpos en sangre disminuya con el tiempo una vez que los efectos inmediatos sobre el sistema inmunitario van quedando atrás. Pero incluso un bajo nivel de anticuerpos prolongado en el tiempo podría ser suficiente, o bien para impedir la reinfección, o bien al menos para ofrecer una inmunidad parcial que convierta una segunda infección en una enfermedad generalmente mucho más leve, como ocurre con los coronavirus del resfriado.

Segunda: no todos los anticuerpos que el organismo produce contra un patógeno invasor son neutralizantes. Se llama así a aquellos que se unen a las llaves moleculares que el virus emplea para invadir las células a las que infecta. Los anticuerpos neutralizantes son como un chorro de silicona en la llave; la inutiliza por completo. Pero el sistema inmune produce también otros anticuerpos que se unen a otras zonas distintas del virus. Y que, aunque no puedan bloquear su entrada en la célula, cumplen otras funciones importantes; por ejemplo, marcan el virus para su eliminación por ciertas células especializadas que patrullan el organismo, lo que también podría impedir la infección o al menos atenuar su virulencia. Aunque muchos de los estudios sobre la inmunidad al SARS-CoV-2 se han centrado solo en los anticuerpos neutralizantes, aún es una incógnita hasta qué punto otros no neutralizantes podrían conferir protección.

Tercera: los anticuerpos son proteínas. Ninguna proteína es eterna; el organismo las destruye constantemente para reciclar sus componentes –aminoácidos– y fabricar proteínas nuevas. Pero lo verdaderamente importante para la inmunidad es que se conserven a largo plazo las células que fabrican esos anticuerpos, llamadas linfocitos B. Una vez superada una infección, queda en el organismo una memoria inmunológica, basada en la permanencia de una población de esas células B capaz de activarse y multiplicarse si el mismo virus vuelve a entrar en el organismo por segunda vez. En este fenómeno se basa la acción de las vacunas. Pero así como medir anticuerpos en sangre es muy sencillo, en cambio es más complicado saber si la población de células B de memoria que persiste a largo plazo es suficiente para ofrecer protección; por eso en casos como el de la fiebre amarilla se han necesitado años y años de estudios para llegar a la conclusión de que la vacuna funciona de por vida.

Cuarta: hablar de anticuerpos y de células B es hablar solo de la mitad de la respuesta inmune adaptativa o adquirida (la que reacciona específicamente contra cada nuevo invasor). La otra mitad está formada por un segundo tipo de linfocitos, los T. Las células T no producen anticuerpos, pero llevan pegadas a su superficie ciertas moléculas que, como los anticuerpos, reconocen y se unen a partes concretas del virus. Algunas de ellas destruyen las células infectadas, mientras que otras activan ciertos componentes del sistema inmune. La respuesta de células T contra cada patógeno concreto suele ser más desconocida que la de anticuerpos, porque, como ocurre con las células B, es más difícil medirla. Pero algunos expertos, como Daniel Altmann, piensan que la clave de la inmunidad a largo plazo contra el nuevo coronavirus podría estar más en las células T que en las B y sus anticuerpos; de hecho, con otros coronavirus anteriores se ha comprobado que los anticuerpos casi desaparecen con el tiempo, y que en cambio las células T específicas siguen presentes y en buena forma. Existen indicios de que lo mismo podría ocurrir con el SARS-CoV-2.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

En resumen, ni anticuerpos = inmunidad, ni inmunidad = anticuerpos. Por lo tanto, la afirmación de que el descenso observado en los niveles de anticuerpos descarta la idea de conseguir una inmunidad grupal no es cierta; por sí sola, esta observación ni la avala, ni la descarta. Mientras la ciencia sigue avanzando en el conocimiento de esta lacra que nos ha tocado, es importante no caer en el efecto del teléfono roto, cuando un mensaje va deformándose al pasar de oído en oído: que los anticuerpos neutralizantes descienden drásticamente a las pocas semanas, es cierto; que la inmunidad desaparece a las pocas semanas no lo es, o al menos no existe ninguna prueba de ello.

Así es como un test de anticuerpos de COVID-19 fiable al 98% puede dar más de una cuarta parte de falsos positivos

En esta pandemia, pocas son las voces que públicamente se han acordado de lanzar alguna palabra de agradecimiento y de ánimo a los únicos que nos sacarán de esto, y que también han trabajado sin descanso durante jornadas interminables, semanas de confinamiento y meses de epidemia: los científicos.

Desde antes incluso de que la cóvid comenzara a extenderse por el mundo, infectólogos, virólogos, microbiólogos, epidemiólogos, inmunólogos, farmacólogos, bioinformáticos y otros especialistas dejaron lo que estaban haciendo hasta entonces para dedicarse en cuerpo y alma al SARS-CoV-2 y sus misterios. Pero cuando el brote se convirtió en un problema global, incluso innumerables investigadores en áreas no relacionadas pusieron sus conocimientos al servicio del problema que nos ha tocado vivir: entre otros que ahora probablemente me dejo fuera, neurobiólogos, matemáticos, científicos computacionales, físicos, psicólogos, sociólogos, economistas académicos y otros científicos sociales. Los dos cofundadores españoles de una red internacional de científicos que prestan su apoyo desinteresado a numerosos proyectos de investigación contra la pandemia son expertos en conducta animal; nada que ver con los virus.

Vaya esta introducción para resaltar que, cuando hasta ahora hemos visto, y cuando a partir de ahora veamos, un nuevo avance contra el virus o su enfermedad, nada de ello será producto de un “eureka” que a alguien le sobrevino ayer por la noche durante un sueño de borrachera, sino de meses de trabajo, trabajo, trabajo y trabajo de científicos, durante noches, fines de semana y festivos, no solo sin recibir ningún tipo de aplauso de nadie, sino además a menudo siendo el objeto de ese gran mantra del cuñadismo universal según el cual los científicos “no tienen ni idea”.

Uno de esos productos del intenso y callado trabajo en la sombra de muchos científicos lo hemos conocido en estos días: el CSIC ha desarrollado un test serológico para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2, que podrá adaptarse tanto para un ensayo de laboratorio más preciso –lo que se conoce como un ELISA o EIA, una prueba que comenzó a utilizarse en los años 70 y se popularizó en los 80 por su aplicación al VIH/sida– o en los test directos al consumidor que la prensa ha dado en llamar test rápidos, esos que vienen en cartuchos de plástico como los de embarazo.

Es una magnífica noticia, tanto para el mundo en general, que ahora dispondrá de una alternativa más y de calidad para el diagnóstico serológico, como para la ciencia española. Pero creo que merece la pena puntualizar aquí un aspecto de la información tal y como se ha difundido. El CSIC ha explicado que el test tiene al menos “un 98% de fiabilidad”, y esto es estupendo, ya que supera a algunos de los test disponibles que se han venido utilizando en ciertos países.

Pero en algunos medios se ha dicho que la fiabilidad del test es casi del 100%. Y esto no es cierto. Si se dijera (dato que me invento como ejemplo) que al 98% de las personas les gusta el chocolate, podríamos decir que casi al 100% de las personas les gusta el chocolate. Pero en el caso que nos ocupa, no puede decirse que la fiabilidad del test es casi del 100%, ya que entre el 98% y el 100% hay una diferencia mucho mayor de lo que podría parecer; como paso a explicar, un test fiable al 98% puede dar más de una cuarta parte de falsos positivos.

Imagen de pixabay.

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Los test como estos se rigen por dos parámetros: especificidad y sensibilidad. La primera consiste en que detecte lo que debe detectar y no otra cosa; es decir, que no dé falsos positivos. La segunda significa que detecte lo que debe detectar siempre que esto esté presente; es decir, que no dé falsos negativos.

El test ideal deberá tener una especificidad y una sensibilidad superiores al 99%, lo más próximas que sea posible al 100%. Y el motivo por el que esto es tan importante es algo que diversos expertos se han preocupado de explicar a lo largo de esta pandemia. Por ejemplo, tomo el esquema de esta explicación de lo expuesto por el biólogo matemático Christian Yates, autor del libro The Maths of Life and Death.

Hasta donde sé, el CSIC no ha explicado concretamente si el 98% de la fiabilidad de su test se aplica tanto a la especificidad como a la sensibilidad. Pero supongamos que es así (entiéndase bien que esto no trata de valorar el test del CSIC de otro modo que como el magnífico logro que es; trata sobre ese “casi 100%” que algunos medios se han tomado la libertad de interpretar por su cuenta). La clave de lo que sigue es que la inmensa mayoría de la población no ha sido infectada por el virus SARS-CoV-2, y son los falsos positivos (detección de otros anticuerpos diferentes, por ejemplo frente a otros coronavirus) en esta gran población que no ha pasado la enfermedad los que crean el problema.

Según el estudio de seroprevalencia en España ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III, que acaba de hacer pública su tercera oleada (y, por cierto, cuyo buen hacer ha merecido la publicación de su estudio en la revista The Lancet, el máximo nivel de la ciencia médica en el mundo), en España existe aproximadamente un 5% de población que ha pasado la infección por el SARS-CoV-2.

Tomemos este dato como punto de partida, es decir, como reflejo de la realidad (sin contar con que este propio testado viene afectado por el error que vamos a describir). Así, suponiendo una población de 10.000 personas, tendríamos 500 que han pasado la infección, y 9.500 que no lo habrían hecho. Pero veamos que nos diría un test: si a todas ellas les aplicáramos una prueba serológica con un 98% de especificidad y sensibilidad, obtendríamos un test positivo en 490 de los 500 (98%) que han pasado la infección; los 10 restantes darían un falso negativo. En cuanto a los 9.500 que no han pasado la infección, obtendríamos un test negativo en 9.310 casos; para los 190 restantes obtendríamos un falso positivo.

Es decir, que de un total de 490 + 190 = 680 test positivos, ¿qué proporción realmente serían positivos de verdad, es decir, que han pasado la enfermedad y han seroconvertido (tienen anticuerpos)? Respuesta: el 72%. O, al revés, ¿cuántos serían falsos positivos? Respuesta: el 28%. Es decir, que más de una de cada cuatro personas diagnosticadas como seroconvertidas en realidad jamás habría tenido el virus. Si la fiabilidad del test mejorara hasta al menos un 99%, el porcentaje de falsos positivos se reduciría al 16%; en este caso, solo un 1% de mejora supone una gran diferencia.

Naturalmente, un segundo test ayudaría a disminuir este voluminoso error, pero siempre que el segundo test fuera independiente y distinto; si el error estuviera en un falso positivo porque el antígeno del test detectara anticuerpos contra otros coronavirus distintos del SARS-CoV-2, el mismo error se arrastraría en un segundo test.

Este es uno de los varios motivos por los que numerosos expertos han venido criticando la nefasta idea de crear los llamados “pasaportes de inmunidad”, un papel que certifique a una persona como inmune al virus. Por supuesto, la primera objeción es que la inmunidad al virus aún no se conoce: no se sabe si las personas seroconvertidas tienen anticuerpos capaces de neutralizar el virus, cuánto ni por cuánto tiempo, ni si las personas con anticuerpos no neutralizantes podrían estar inmunizadas, cuánto ni por cuánto tiempo, ni si otros mecanismos inmunitarios no dependientes de anticuerpos podrían ofrecer inmunidad, cuánto y por cuánto tiempo; todavía no existe un correlato de protección inmunitaria para el SARS-CoV-2, un estándar que permita afirmar quiénes están inmunizados y quiénes no.

Pero es que, además, una de cada cuatro personas portadoras de ese papel en realidad sería tan susceptible a contraer la enfermedad como cualquier otra, y por lo tanto también una potencial fuente de contagio para los demás, sobre todo si su falsa creencia de ser inmune la llevara a abandonar las precauciones debidas para contener la infección, como la distancia social o el uso de mascarillas.