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Los anticuerpos contra el coronavirus podrían durar semanas, pero esto no implica que la inmunidad dure semanas

En la corriente de disparates anticientíficos que se están difundiendo durante la pandemia, en estos últimos meses algún medio ha informado sobre ofertas de empleo que piden a los candidatos el requisito de ser “inmunes al coronavirus”. Dado que no tengo la menor idea sobre leyes, ignoro si este intento de discriminación puede hacerse con todas las de la ley. Que hablen los juristas.

Pero digo “intento” por una razón: ¿quién va a certificarle al candidato que es “inmune al coronavirus”? Desde luego no serán Stanley Perlman, Daniel Altmann ni Benjamin Neuman, por citar solo tres de los expertos que están investigando la inmunidad al coronavirus y más saben sobre ello. Porque Stanley Perlman, Daniel Altmann y Benjamin Neuman no saben quién es inmune al coronavirus y quién no.

Certificar ahora que alguien es inmune al coronavirus es como adivinar qué número va a salir en el dado antes de tirarlo. Si pudiéramos conocer y dominar a la perfección absolutamente todas las variables que afectan al movimiento del dado desde que sale de la mano hasta que aterriza y se detiene, sería posible hacer una predicción exacta y certera para cada nueva tirada, y las mesas de juego tendrían que cerrar.

Pero como en el dado, no conocemos ni dominamos a la perfección todas las variables que afectan a la respuesta inmunitaria al coronavirus. Durante toda la vida, quienes viajamos a países tropicales hemos estado revacunándonos contra la fiebre amarilla cada diez años, con una vacuna que existe desde 1937, porque se creía que esto era necesario para mantener la protección. Tuvieron que transcurrir 76 años para que la revisión de todos los estudios acumulados llegara a la firme conclusión de que una sola dosis protege de por vida. En 2013, la Organización Mundial de la Salud cambió una recomendación que llevaba décadas grabada en mármol.

Y solo seis meses después de que el SARS-CoV-2 de la COVID-19 comenzara a circular por el mundo, ¿alguien pretende que se conozca con detalle cómo es la imunidad al virus, quién está protegido, en qué grado y por cuánto tiempo? Desgraciadamente, no hay manera humana de conocer esto hasta que el tiempo transcurra y se hagan estudios, estudios y estudios. No existe un correlato de la protección contra el virus, es decir, un indicador o panel de indicadores que pueda mirarse para decir: “sí, esta persona es inmune”.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

Test de anticuerpos del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de Texas Military Department.

La primera idea que es esencial desmontar es que un test serológico (de anticuerpos) sirve para decir quién es inmune al virus. Un test de anticuerpos sirve para descubrir quién ha estado infectado. Pero ni necesariamente una persona con anticuerpos es inmune, ni necesariamente una persona sin anticuerpos no lo es.

En la última semana ha circulado un preprint (un estudio aún sin publicar, por lo que sus resultados aún no han sido revisados por otros expertos) que ha suscitado un titular alarmante en los medios: la inmunidad al coronavirus dura solo unas semanas. El estudio en cuestión, dirigido por el King’s College de Londres, ha seguido los niveles de anticuerpos capaces de neutralizar el virus en la sangre de 65 personas infectadas durante 94 días.

Los resultados muestran que las personas con enfermedad más grave producen mayores cantidades de estos anticuerpos neutralizantes, algo que ya se había observado antes. Pero ya con varios meses de pandemia por detrás, los investigadores han podido contar con un periodo de seguimiento más amplio sobre cómo evolucionan los niveles de estos anticuerpos a lo largo del tiempo. Y aquí es donde ha surgido la sorpresa: en la mayoría de las personas analizadas, estos niveles descienden rápidamente un mes después de la aparición de los síntomas, hasta casi desaparecer por completo. Los autores advierten de las posibles implicaciones de cara a las vacunas en desarrollo, ya que en principio no hay motivos para pensar que una vacuna pueda provocar una respuesta de anticuerpos más fuerte y eficaz que la infección natural.

Por cierto, y aunque los resultados de este estudio son sorprendentes, tampoco describen un fenómeno nunca observado antes. De hecho, el gran estudio de seroprevalencia ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III en España, ampliamente elogiado por su ejemplaridad en los medios científicos internacionales, ya descubrió que entre la primera y la tercera rondas hubo un 14% de personas que pasaron de ser seropositivas a seronegativas; es decir, que perdieron los anticuerpos que habían desarrollado, y esto ocurría sobre todo en los asintomáticos.

Pero que nadie se alarme: del mismo modo que a priori no puede asegurarse al cien por cien que las personas con anticuerpos neutralizantes estén completamente inmunizadas hasta que esto se compruebe en la práctica y se establezca un correlato de protección, tampoco puede asegurarse que las personas que pierden esos niveles de anticuerpos dejen de estar inmunizadas a las pocas semanas. Y esto, al menos por cuatro razones.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Esquema de la estructura molecular de un anticuerpo. Imagen de NIAID.

Primera: aún no se sabe cuál es el nivel de anticuerpos neutralizantes necesario para proteger de la infección o incluso de la enfermedad a una persona que contrae el virus. Es normal que la concentración de anticuerpos en sangre disminuya con el tiempo una vez que los efectos inmediatos sobre el sistema inmunitario van quedando atrás. Pero incluso un bajo nivel de anticuerpos prolongado en el tiempo podría ser suficiente, o bien para impedir la reinfección, o bien al menos para ofrecer una inmunidad parcial que convierta una segunda infección en una enfermedad generalmente mucho más leve, como ocurre con los coronavirus del resfriado.

Segunda: no todos los anticuerpos que el organismo produce contra un patógeno invasor son neutralizantes. Se llama así a aquellos que se unen a las llaves moleculares que el virus emplea para invadir las células a las que infecta. Los anticuerpos neutralizantes son como un chorro de silicona en la llave; la inutiliza por completo. Pero el sistema inmune produce también otros anticuerpos que se unen a otras zonas distintas del virus. Y que, aunque no puedan bloquear su entrada en la célula, cumplen otras funciones importantes; por ejemplo, marcan el virus para su eliminación por ciertas células especializadas que patrullan el organismo, lo que también podría impedir la infección o al menos atenuar su virulencia. Aunque muchos de los estudios sobre la inmunidad al SARS-CoV-2 se han centrado solo en los anticuerpos neutralizantes, aún es una incógnita hasta qué punto otros no neutralizantes podrían conferir protección.

Tercera: los anticuerpos son proteínas. Ninguna proteína es eterna; el organismo las destruye constantemente para reciclar sus componentes –aminoácidos– y fabricar proteínas nuevas. Pero lo verdaderamente importante para la inmunidad es que se conserven a largo plazo las células que fabrican esos anticuerpos, llamadas linfocitos B. Una vez superada una infección, queda en el organismo una memoria inmunológica, basada en la permanencia de una población de esas células B capaz de activarse y multiplicarse si el mismo virus vuelve a entrar en el organismo por segunda vez. En este fenómeno se basa la acción de las vacunas. Pero así como medir anticuerpos en sangre es muy sencillo, en cambio es más complicado saber si la población de células B de memoria que persiste a largo plazo es suficiente para ofrecer protección; por eso en casos como el de la fiebre amarilla se han necesitado años y años de estudios para llegar a la conclusión de que la vacuna funciona de por vida.

Cuarta: hablar de anticuerpos y de células B es hablar solo de la mitad de la respuesta inmune adaptativa o adquirida (la que reacciona específicamente contra cada nuevo invasor). La otra mitad está formada por un segundo tipo de linfocitos, los T. Las células T no producen anticuerpos, pero llevan pegadas a su superficie ciertas moléculas que, como los anticuerpos, reconocen y se unen a partes concretas del virus. Algunas de ellas destruyen las células infectadas, mientras que otras activan ciertos componentes del sistema inmune. La respuesta de células T contra cada patógeno concreto suele ser más desconocida que la de anticuerpos, porque, como ocurre con las células B, es más difícil medirla. Pero algunos expertos, como Daniel Altmann, piensan que la clave de la inmunidad a largo plazo contra el nuevo coronavirus podría estar más en las células T que en las B y sus anticuerpos; de hecho, con otros coronavirus anteriores se ha comprobado que los anticuerpos casi desaparecen con el tiempo, y que en cambio las células T específicas siguen presentes y en buena forma. Existen indicios de que lo mismo podría ocurrir con el SARS-CoV-2.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

Una célula T humana coloreada, vista al microscopio electrónico de barrido. Imagen de NIAID.

En resumen, ni anticuerpos = inmunidad, ni inmunidad = anticuerpos. Por lo tanto, la afirmación de que el descenso observado en los niveles de anticuerpos descarta la idea de conseguir una inmunidad grupal no es cierta; por sí sola, esta observación ni la avala, ni la descarta. Mientras la ciencia sigue avanzando en el conocimiento de esta lacra que nos ha tocado, es importante no caer en el efecto del teléfono roto, cuando un mensaje va deformándose al pasar de oído en oído: que los anticuerpos neutralizantes descienden drásticamente a las pocas semanas, es cierto; que la inmunidad desaparece a las pocas semanas no lo es, o al menos no existe ninguna prueba de ello.

Así es como un test de anticuerpos de COVID-19 fiable al 98% puede dar más de una cuarta parte de falsos positivos

En esta pandemia, pocas son las voces que públicamente se han acordado de lanzar alguna palabra de agradecimiento y de ánimo a los únicos que nos sacarán de esto, y que también han trabajado sin descanso durante jornadas interminables, semanas de confinamiento y meses de epidemia: los científicos.

Desde antes incluso de que la cóvid comenzara a extenderse por el mundo, infectólogos, virólogos, microbiólogos, epidemiólogos, inmunólogos, farmacólogos, bioinformáticos y otros especialistas dejaron lo que estaban haciendo hasta entonces para dedicarse en cuerpo y alma al SARS-CoV-2 y sus misterios. Pero cuando el brote se convirtió en un problema global, incluso innumerables investigadores en áreas no relacionadas pusieron sus conocimientos al servicio del problema que nos ha tocado vivir: entre otros que ahora probablemente me dejo fuera, neurobiólogos, matemáticos, científicos computacionales, físicos, psicólogos, sociólogos, economistas académicos y otros científicos sociales. Los dos cofundadores españoles de una red internacional de científicos que prestan su apoyo desinteresado a numerosos proyectos de investigación contra la pandemia son expertos en conducta animal; nada que ver con los virus.

Vaya esta introducción para resaltar que, cuando hasta ahora hemos visto, y cuando a partir de ahora veamos, un nuevo avance contra el virus o su enfermedad, nada de ello será producto de un “eureka” que a alguien le sobrevino ayer por la noche durante un sueño de borrachera, sino de meses de trabajo, trabajo, trabajo y trabajo de científicos, durante noches, fines de semana y festivos, no solo sin recibir ningún tipo de aplauso de nadie, sino además a menudo siendo el objeto de ese gran mantra del cuñadismo universal según el cual los científicos “no tienen ni idea”.

Uno de esos productos del intenso y callado trabajo en la sombra de muchos científicos lo hemos conocido en estos días: el CSIC ha desarrollado un test serológico para detectar anticuerpos contra el SARS-CoV-2, que podrá adaptarse tanto para un ensayo de laboratorio más preciso –lo que se conoce como un ELISA o EIA, una prueba que comenzó a utilizarse en los años 70 y se popularizó en los 80 por su aplicación al VIH/sida– o en los test directos al consumidor que la prensa ha dado en llamar test rápidos, esos que vienen en cartuchos de plástico como los de embarazo.

Es una magnífica noticia, tanto para el mundo en general, que ahora dispondrá de una alternativa más y de calidad para el diagnóstico serológico, como para la ciencia española. Pero creo que merece la pena puntualizar aquí un aspecto de la información tal y como se ha difundido. El CSIC ha explicado que el test tiene al menos “un 98% de fiabilidad”, y esto es estupendo, ya que supera a algunos de los test disponibles que se han venido utilizando en ciertos países.

Pero en algunos medios se ha dicho que la fiabilidad del test es casi del 100%. Y esto no es cierto. Si se dijera (dato que me invento como ejemplo) que al 98% de las personas les gusta el chocolate, podríamos decir que casi al 100% de las personas les gusta el chocolate. Pero en el caso que nos ocupa, no puede decirse que la fiabilidad del test es casi del 100%, ya que entre el 98% y el 100% hay una diferencia mucho mayor de lo que podría parecer; como paso a explicar, un test fiable al 98% puede dar más de una cuarta parte de falsos positivos.

Imagen de pixabay.

Imagen de pixabay.

Los test como estos se rigen por dos parámetros: especificidad y sensibilidad. La primera consiste en que detecte lo que debe detectar y no otra cosa; es decir, que no dé falsos positivos. La segunda significa que detecte lo que debe detectar siempre que esto esté presente; es decir, que no dé falsos negativos.

El test ideal deberá tener una especificidad y una sensibilidad superiores al 99%, lo más próximas que sea posible al 100%. Y el motivo por el que esto es tan importante es algo que diversos expertos se han preocupado de explicar a lo largo de esta pandemia. Por ejemplo, tomo el esquema de esta explicación de lo expuesto por el biólogo matemático Christian Yates, autor del libro The Maths of Life and Death.

Hasta donde sé, el CSIC no ha explicado concretamente si el 98% de la fiabilidad de su test se aplica tanto a la especificidad como a la sensibilidad. Pero supongamos que es así (entiéndase bien que esto no trata de valorar el test del CSIC de otro modo que como el magnífico logro que es; trata sobre ese “casi 100%” que algunos medios se han tomado la libertad de interpretar por su cuenta). La clave de lo que sigue es que la inmensa mayoría de la población no ha sido infectada por el virus SARS-CoV-2, y son los falsos positivos (detección de otros anticuerpos diferentes, por ejemplo frente a otros coronavirus) en esta gran población que no ha pasado la enfermedad los que crean el problema.

Según el estudio de seroprevalencia en España ENE-COVID del Instituto de Salud Carlos III, que acaba de hacer pública su tercera oleada (y, por cierto, cuyo buen hacer ha merecido la publicación de su estudio en la revista The Lancet, el máximo nivel de la ciencia médica en el mundo), en España existe aproximadamente un 5% de población que ha pasado la infección por el SARS-CoV-2.

Tomemos este dato como punto de partida, es decir, como reflejo de la realidad (sin contar con que este propio testado viene afectado por el error que vamos a describir). Así, suponiendo una población de 10.000 personas, tendríamos 500 que han pasado la infección, y 9.500 que no lo habrían hecho. Pero veamos que nos diría un test: si a todas ellas les aplicáramos una prueba serológica con un 98% de especificidad y sensibilidad, obtendríamos un test positivo en 490 de los 500 (98%) que han pasado la infección; los 10 restantes darían un falso negativo. En cuanto a los 9.500 que no han pasado la infección, obtendríamos un test negativo en 9.310 casos; para los 190 restantes obtendríamos un falso positivo.

Es decir, que de un total de 490 + 190 = 680 test positivos, ¿qué proporción realmente serían positivos de verdad, es decir, que han pasado la enfermedad y han seroconvertido (tienen anticuerpos)? Respuesta: el 72%. O, al revés, ¿cuántos serían falsos positivos? Respuesta: el 28%. Es decir, que más de una de cada cuatro personas diagnosticadas como seroconvertidas en realidad jamás habría tenido el virus. Si la fiabilidad del test mejorara hasta al menos un 99%, el porcentaje de falsos positivos se reduciría al 16%; en este caso, solo un 1% de mejora supone una gran diferencia.

Naturalmente, un segundo test ayudaría a disminuir este voluminoso error, pero siempre que el segundo test fuera independiente y distinto; si el error estuviera en un falso positivo porque el antígeno del test detectara anticuerpos contra otros coronavirus distintos del SARS-CoV-2, el mismo error se arrastraría en un segundo test.

Este es uno de los varios motivos por los que numerosos expertos han venido criticando la nefasta idea de crear los llamados “pasaportes de inmunidad”, un papel que certifique a una persona como inmune al virus. Por supuesto, la primera objeción es que la inmunidad al virus aún no se conoce: no se sabe si las personas seroconvertidas tienen anticuerpos capaces de neutralizar el virus, cuánto ni por cuánto tiempo, ni si las personas con anticuerpos no neutralizantes podrían estar inmunizadas, cuánto ni por cuánto tiempo, ni si otros mecanismos inmunitarios no dependientes de anticuerpos podrían ofrecer inmunidad, cuánto y por cuánto tiempo; todavía no existe un correlato de protección inmunitaria para el SARS-CoV-2, un estándar que permita afirmar quiénes están inmunizados y quiénes no.

Pero es que, además, una de cada cuatro personas portadoras de ese papel en realidad sería tan susceptible a contraer la enfermedad como cualquier otra, y por lo tanto también una potencial fuente de contagio para los demás, sobre todo si su falsa creencia de ser inmune la llevara a abandonar las precauciones debidas para contener la infección, como la distancia social o el uso de mascarillas.