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Por qué vacunas como la de Pfizer-BioNTech son el futuro de la inmunidad

El anuncio de los primeros resultados de la fase 3 de la vacuna contra el coronavirus SARS-CoV-2 de Pfizer y BioNTech, que habla de más de un 90% de eficacia, ha sido acogido con enorme optimismo. Por supuesto que aún son datos preliminares y que deberán pasar por el filtro de la publicación científica, pero hay al menos dos razones para creer que los resultados anunciados son legítimos.

Primera, ambas compañías han declarado que los datos fueron revisados por un panel de expertos independientes antes del anuncio, lo que ya aporta una primera revisión por pares. Y segunda, con todos los ojos del mundo pendientes de las vacunas del coronavirus, y aunque las startups biotecnológicas como BioNTech –la compañía alemana creadora de la vacuna– no siempre se distinguen por ceñirse a expectativas realistas sobre sus productos en desarrollo, en cambio parece poco razonable que una gran empresa cotizada en bolsa como Pfizer –desarrolladora de la vacuna– y que se juega tanto en esta operación se arriesgue a crear falsas esperanzas para luego ver desplomarse sus valores (aunque algunos de sus directivos ya han hecho caja con el subidón bursátil posterior al anuncio). Dada la excepcionalidad de este caso, además, las compañías han hecho público el protocolo de los ensayos, que suele ser confidencial.

Por el momento, aún es muy poco lo que sabemos. Según divulgaron ambas empresas en una nota de prensa conjunta, de los más de 43.000 participantes en la fase 3, casi 39.000 han recibido las dos dosis de la vacuna desde el comienzo de esta fase a finales de julio. Entre todos ellos, los investigadores han encontrado 94 casos de COVID-19. Aunque no han detallado cuántos de estos correspondían al grupo del placebo y cuántos habían recibido la vacuna real, de los datos concluyen que la eficacia de la vacuna es superior al 90%. Todo ello, sin efectos secundarios de importancia. El análisis se completará cuando se hayan contabilizado 164 casos de cóvid.

Ilustración del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM / Wikipedia.

Ilustración del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM / Wikipedia.

Aún faltan importantes dudas por aclarar:

  • La eficacia superior al 90% según estos datos no implica necesariamente que, en la práctica, la vacuna vaya a proteger a 9 de cada 10 personas. El análisis completo de los resultados podría rebajar esta cifra, a lo que hay que añadir, por un lado, que la eficiencia (porcentaje de protección en el mundo real, fuera de los ensayos) probablemente será menor, y que las personas de más edad tienen una respuesta más débil, según se comprobó en las primeras fases de las pruebas de esta vacuna. En cualquier caso, teniendo en cuenta que las vacunas de la gripe suelen rondar una eficiencia del 60%, y que en EEUU se exige una eficacia mínima del 50%, se diría que la vacuna de Pfizer y BioNTech tiene un margen sobrado para demostrar su utilidad.
  • Habrá que esperar a la publicación del estudio para comprobar el grado de gravedad de los casos de cóvid detectados en las personas vacunadas, lo cual podría ser importante de cara a la aprobación de la vacuna.
  • Otra incógnita será si las personas vacunadas y que puedan contraer el virus (con independencia de que enfermen o no) pueden o no transmitirlo a otros. Esto no debería ser en principio un impedimento para una posible aprobación si las personas vacunadas quedan protegidas de la enfermedad.
  • Tampoco se sabe aún qué eficacia podría tener la vacuna en personas previamente expuestas al virus, un dato que también debería aparecer en el análisis final del ensayo.
  • Por último, la gran incógnita es la duración de la inmunidad, algo que solo podrá comprobarse a largo plazo. Esta foto fija del estudio se ha hecho 28 días después de la primera dosis y 7 después de la segunda, pero aún persiste la cuestión de si la protección podrá prolongarse más allá de unos meses. El seguimiento se mantendrá durante dos años.

En cualquier caso, los datos invitan a pensar que la protección a corto plazo está conseguida superando con creces las expectativas. Y es especialmente relevante que esto se haya logrado con la vacuna de Pfizer y BioNTech, por lo siguiente.

Las muchas vacunas actualmente en desarrollo contra el coronavirus SARS-CoV-2 cubren todo el amplio espectro de tecnologías diferentes. Algunas de ellas se basan en propuestas más clásicas, como utilizar el virus atenuado o inactivado, y otras en sistemas más novedosos, como construir virus recombinantes o pseudotipados (es decir, utilizar como vehículo otro virus inofensivo al que se le colocan proteínas o material genético del virus contra el que se quiere inmunizar). Pero entre la gran diversidad de tecnologías distintas, la de BioNTech y Pfizer (un caso similar es la de Moderna) representa una solución que muchos ven como el gran futuro de las vacunas: plataformas de ARNm.

La idea consiste en fabricar un gen del virus en forma de ARN mensajero (ARNm), la copia del ADN que se utiliza para producir las proteínas codificadas en el genoma. Este fragmento de ARN se elige de modo que corresponda a una proteína del virus (antígeno) cuya neutralización lo impida infectar; por ejemplo, la proteína que el virus emplea para invadir las células (en este caso, la proteína S, Spike o Espícula). De este modo, cuando el sistema inmune neutralice dicho antígeno, la infección quedará abortada.

Este fragmento de ARNm se dispone en una estructura adecuada para cumplir su función; en el caso de las vacunas de Moderna y BioNTech, se encapsula en forma de nanopartícula de lípidos. Dado que la membrana de las células también está formada por lípidos, esto facilita la fusión de las nanopartículas con las células, las cuales incorporarán ese ARNm del virus y lo utilizarán como si fuera de un gen propio, produciendo así la proteína vírica que estimulará la respuesta inmune.

La ventaja de este sistema no es solo que prescinda del uso del virus completo, lo cual puede implicar cierto riesgo de desarrollar la infección; sino que, sobre todo, esta plataforma puede adaptarse fácilmente para crear nuevas vacunas contra otros virus futuros, solo cambiando el fragmento de ARNm por el del virus correspondiente. Las vacunas de ARNm son tan novedosas que todavía no existe ninguna aprobada contra otros virus. Pero la tecnología tiene un altísimo perfil de seguridad, y el hecho de que en solo unos meses haya podido desarrollarse una formulación con tan aparente éxito contra este nuevo virus –el tiempo medio de desarrollo de una vacuna suele ser de 10 a 15 años– augura un gran futuro para esta tecnología en la lucha contra nuevas epidemias emergentes.

A esto se suma que, además, las vacunas de ARN son buenas candidatas a disparar una buena respuesta inmunitaria de células T. Recordemos que la inmunidad adaptativa, que así se llama a la dirigida específicamente contra un patógeno concreto, se divide en dos ramas, una basada en los anticuerpos (producidos por los linfocitos B) y otra en los linfocitos T. Mientras que los test serológicos del coronavirus solo miden los anticuerpos, en cambio existen sospechas, basadas en la experiencia con otros coronavirus, de que una buena parte de la inmunidad prolongada al virus de la cóvid pueda depender de las células T. En el caso de la vacuna de BioNTech-Pfizer, se ha optimizado la fórmula para que el ARN sea deglutido por las llamadas células dendríticas, un tipo de células del organismo que están especializadas en capturar antígenos y presentarlos al sistema inmune para estimular tanto la producción de anticuerpos como la respuesta de las células T.

Hay una pega de la vacuna de BioNTech-Pfizer que ya se ha señalado, y es el hecho de que necesita congelación a -70 °C; en nevera solo es estable durante 24 horas. Pero en realidad esto debería ser más una pega para las compañías fabricantes que para quienes estamos esperando una vacuna. Explico. Moderna ha conseguido que su vacuna, aun siendo de formulación general similar a la de Pfizer-BioNTech, en cambio sea estable a -20 °C, la temperatura de un congelador de cocina, y aguante hasta una semana en nevera.

Esto significa que, si las vacunas de Moderna y de BioNTech deben competir, la primera tendrá más posibilidades de imponerse, dado que su conservación es más sencilla (y más aún la de otros tipos de vacunas que se conservan en nevera o a temperatura ambiente). Pfizer, por su propio interés de cara a esa posible competencia, está trabajando en mejorar la estabilidad de su vacuna. Por el momento, esta compañía ha diseñado un refrigerador especial para transportar las vacunas con sensores térmicos y localización GPS. En un futuro próximo, quizá otros métodos de conservación en estudio puedan aumentar la estabilidad de las vacunas de ARN a temperaturas menos exigentes.

Pero, sinceramente, a estas alturas y al menos en los países desarrollados, no debería ser un gran problema desplegar las infraestructuras necesarias para almacenar y distribuir masivamente un producto conservado a -70 °C. En los laboratorios son de uso común los congeladores de -80 °C, y para el transporte existen el nitrógeno líquido (-196 °C), que ahora se usa hasta en cocina, y la nieve carbónica o hielo seco (-70 °C). Si en los últimos meses no ha habido problema para que surjan de debajo de las piedras infinidad de empresas dedicadas a fabricar mascarillas desechables —la próxima gran lacra medioambiental— o productos desinfectantes tan exóticos como innecesarios, ¿no podríamos esperar algo de inversión en cadenas de frío que quizá realmente sí vayamos a necesitar?

Por su parte, Rusia ha anunciado también esta semana que su vacuna Gam-COVID-Vac, conocida como Sputnik V (una vacuna de adenovirus recombinante), también arroja más de un 90% de eficacia en datos de fase III que solo incluyen 20 casos de cóvid. Esperemos que sea cierto y que la cifra se mantenga al ampliar la muestra a niveles más significativos, pero debemos recordar que en este caso se trata de propaganda oficial del gobierno ruso, cuyas proclamas anteriores han sido consideradas prematuras y cuestionables; no en vano el Instituto Gamaleya, creador de la vacuna Sputnik V, se autodefine como “la institución de investigación líder en el mundo”.

Queda una última reflexión respecto a algo que se ha comentado en los medios en días pasados, y es la aparente resistencia de una parte de la población a vacunarse contra la cóvid una vez que la inmunización esté ampliamente disponible. Conviene recordar que, si bien las personas que se vacunen no estarán menos protegidas por el hecho de que sus vecinos no lo hagan, la vacunación NO es un problema de elección personal, como he subrayado repetidamente aquí: quienes pudiendo vacunarse elijan no hacerlo serán responsables de poner en peligro a las personas que no puedan vacunarse o no desarrollen inmunidad a pesar de hacerlo. Y estarán impidiendo la inmunidad de grupo necesaria para acabar con la pandemia.

Llama poderosamente la atención que ciertos medios, los mismos que insisten sin descanso en medidas como el uso de la mascarilla y en la reprobación de las fiestas y otras actividades contrarias a la normativa, estén transmitiendo la visión equidistante de que el rechazo a las vacunas pueda ser éticamente comparable a su aceptación, solo por el hecho de ser legal (creo que no hacen falta ejemplos de que no todo lo legal es ético). Es necesario insistir en la advertencia del director de la revista The Lancet, Richard Horton, en un reciente editorial: “Los periodistas deberían evitar la difusión involuntaria de desinformación. Jamás deberían dar ningún tipo de plataforma a los escépticos de las vacunas […] La desinformación sobre las vacunas de la COVID-19 no se está tomando tan en serio como se debería. Esa complacencia debe acabar”.

Siete meses después, ¿sigue habiendo esperanza en la inmunidad de grupo?

El pasado 1 de abril publicaba aquí un artículo en el que traía los datos de un estudio del Imperial College de Londres (ICL), el cual estimaba la proporción de la población que por entonces ya se habría contagiado de coronavirus en 11 países de Europa. En plena primera ola de la pandemia, en nuestro estricto confinamiento y con las cifras de muertes disparándose día a día, parecía que había un motivo para la esperanza: mientras que en Alemania se calculaba un 0,7% de población contagiada, en España la cifra subía hasta el 15%. Siempre según la estimación del modelo epidemiológico del ICL (no con datos serológicos reales), el nuestro era el país del estudio con un mayor porcentaje de infección, por delante de Italia con casi un 10%.

Y esto, lejos de ser una razón para el desánimo, parecía justamente lo contrario, por lo siguiente: muchos creyeron entonces que el objetivo del confinamiento era parar el virus (incluso un desafortunado mensaje del gobierno español propagaba esta falsa idea), y que un par de meses de reclusión domiciliaria bastarían para extinguir la epidemia y volver a la vida de antes. La propaganda de personajes como Donald Trump sostenía esta ficción de que el virus se iría por sí solo, e incluso la máxima responsable de la política madrileña dijo en una conversación de pasillo con el presidente del gobierno que había creído en esta idea.

Pero no. Desde el comienzo de la pandemia, infinidad de expertos se habían desgañitado explicando, para quien quisiese escuchar, que los confinamientos no podían parar ni eliminar el virus. Que su propósito era aplanar la curva; o sea, repartir los contagios a lo largo del tiempo para que el sistema de salud pudiese absorber el flujo de enfermos y así proporcionarles la mejor atención posible. Y con ello, de paso, comprar tiempo a la espera de que llegasen mejores tratamientos o, quizá, la vacuna. Pero que nada podía impedir que el virus siguiera avanzando. Nada, excepto la inmunidad. Una inmunidad lo suficientemente extendida entre la población como para minimizar la probabilidad de contacto entre una persona infectada y una persona susceptible, de modo que la primera se recupere de la infección sin llegar a encontrarse con la segunda.

Banco de Sangre del Hospital de Sant Pau, en Barcelona. Imagen de Jordi Play / Wikipedia.

Banco de Sangre del Hospital de Sant Pau, en Barcelona. Imagen de Jordi Play / Wikipedia.

Esto es lo que se llama inmunidad de grupo (originalmente, de rebaño, por traducción literal del inglés herd). En principio, puede alcanzarse por dos vías: por infección natural o por vacunación. Dado que las vacunas contra el SARS-CoV-2 aún tardarán –en abril se veían mucho más lejanas que ahora–, había un intenso debate en torno a la posibilidad de alcanzar la inmunidad de grupo por infección natural.

Algunos científicos han defendido expresamente esta estrategia, y dirigentes como Boris Johnson o el propio Trump han coqueteado con esa idea, aunque el primero después renunció a ella. Suecia ha seguido implícitamente este camino, si bien con una evidente contradicción, ya que sus tasas de infección eran relativamente moderadas; cuando han comenzado a dispararse, han llegado las restricciones.

Por el contrario, muchos científicos han advertido de que dejar al virus correr libremente para perseguir la inmunidad grupal costaría infinidad de vidas y un enorme sufrimiento. A veces el debate científico ha llegado a teñirse de cierto radicalismo moral, olvidando que la gripe estacional causa más de medio millón de muertes al año y la sociedad siempre ha vuelto la espalda a este problema sin el menor reparo. En cualquier caso, debe quedar claro que la inmunidad de grupo es un concepto habitual en las estrategias de vacunación, pero que jamás antes se ha planteado explícitamente como objetivo a lograr para detener una epidemia.

Sin embargo, una cosa es que defender la inmunidad de grupo por infección natural como objetivo a procurar sea algo indudablemente peligroso y éticamente objetable, y otra cosa diferente es que, incluso luchando con todas nuestras armas contra el virus, podamos alcanzarla sin pretenderlo y beneficiarnos de ella. Esta era la razón para la esperanza en la España del mes de abril: suponiendo un umbral de inmunidad de grupo del 60% de la población, un 15% ya infectado significaba que habíamos recorrido ya la cuarta parte de ese doloroso camino, mientras que Alemania, con solo un 0,7%, aún estaba infinitamente más lejos que nosotros.

Pues bien, siete meses después de aquello, en plena nueva oleada de contagios, es un buen momento para regresar a aquellas ideas, actualizar los datos y ver qué quedó de todo ello.

Y la conclusión general puede resultar chocante. Porque con todo el conocimiento científico acumulado a lo largo de estos meses sobre el virus y la pandemia, teniendo en cuenta todo lo que ahora sabemos que antes desconocíamos, hay más incertidumbres que entonces sobre la inmunidad de grupo. Hoy lo único que puede afirmarse es que aún no sabemos lo cerca o lejos que estamos de esta inmunidad colectiva, que por otra parte puede no ser como la habíamos imaginado, y que quizá ni siquiera llegue a existir. Resumo los puntos principales:

Primero: hay menos población contagiada de la que se pensaba

El 15% de población contagiada estimado por el ICL era una predicción elaborada por un modelo matemático proyectando los datos disponibles, pero por entonces aún no había estudios reales sobre la extensión de la pandemia en España. Posteriormente el Instituto de Salud Carlos III emprendió un gran estudio de seroprevalencia llamado ENE-COVID-19 –por cierto, publicado en la revista The Lancet y ampliamente elogiado por otros estudios como un modelo a seguir, y del cual acaba de presentarse el próximo inicio de una cuarta ronda– que rebajaba la cifra de contagiados a poco más de un 5%, lo que nos aleja más de una posible inmunidad de grupo. Sin embargo, hay notables diferencias por provincias: Madrid supera el 10%.

Segundo: se desconoce la duración de la inmunidad

Para que exista inmunidad de grupo, tiene que haber una inmunidad individual eficaz y duradera. El problema es que aún no se sabe hasta qué punto esto es así en todas las personas que han superado la infección; es mucho lo que falta por conocer sobre la inmunidad al coronavirus. Distintos estudios han llegado a diferentes resultados sobre la presencia de anticuerpos neutralizantes y su duración en distintos tipos de pacientes (asintomáticos, leves, moderados o graves).

Aunque un estudio reciente apunta que la producción de anticuerpos contra el virus puede permanecer elevada hasta cinco meses después de pasar la enfermedad, la experiencia con otros coronavirus sugiere que la inmunidad efectiva quizá no dure más de un año, lo que podría dificultar la posibilidad de alcanzar una inmunidad de grupo si muchas personas recuperadas acaban siendo de nuevo susceptibles a la infección. De hecho, el estudio ENE-COVID-19 encontró que el 14% de quienes tenían anticuerpos en la primera ronda de análisis los habían perdido menos de dos meses después, sobre todo personas asintomáticas.

Tercero: no se sabe cuál es el umbral de la inmunidad de grupo

El porcentaje de población inmune que se necesita para alcanzar la inmunidad de grupo se conoce como HIT, siglas en inglés de Umbral de Inmunidad de Grupo. Los epidemiólogos calculan este HIT por una sencilla fórmula que depende de un solo parámetro, la R, tasa de reproducción del virus, o a cuántas personas como media contagia cada persona infectada.

El problema es que no existe un valor de R único y definitivo, ni por tanto del HIT. Algunos expertos manejan valores del 60-70%, pero hay un posible rango muy amplio; tanto que hay quienes sitúan el HIT en valores mucho más bajos, del 40% o incluso del 10-20%. La razón de estas discrepancias es que todo se complica cuando se introduce otra variable, y es que la susceptibilidad de la población al virus va cambiando a lo largo del tiempo, ya que primero se infectan las personas más expuestas y más susceptibles, por lo que las personas que van quedando sin infectar son cada vez las menos susceptibles. Como ya conté aquí, la directora de un estudio aún sin publicar que rebajaba el HIT al 10-20% decía que Madrid podría estar cerca de la inmunidad de grupo, si bien otros expertos han cuestionado estos resultados.

Cuarto: la inmunidad de grupo no detendría en seco los contagios

Por último, conviene subrayar que parece haber calado una idea errónea sobre la inmunidad de grupo, y es que, si pudiera alcanzarse esa situación, de repente los contagios cesarían de la noche a la mañana. No es así. Lo que la inmunidad de grupo consigue es reducir la R por debajo de 1, de modo que generalmente las posibles cadenas de contagios iniciadas se cortan y no llegan a prosperar. Así, la curva va descendiendo hasta que finalmente puede llegar a extinguirse, pero lentamente; los contagios continuarían durante un tiempo. ¿Durante cuánto tiempo, y cuánta gente más resultaría infectada hasta que la epidemia se extinguiera? Estas preguntas aún no tienen respuesta, pero un estudio aún sin publicar arrojaba un cálculo escalofriante: con un HIT del 66%, la pandemia solo se acabaría por completo una vez se hubiera infectado un 94% de la población.

Todo lo anterior nos lleva a una misma conclusión, y es que la inmunidad de grupo por infección natural no es algo en lo que debamos depositar demasiadas esperanzas. Ciertos estudios han aventurado que lugares como la ciudad brasileña de Manaos o algunas regiones de India podrían haber alcanzado la inmunidad grupal, pero estas afirmaciones han sido cuestionadas por otros expertos. Incluso si la del SARS-CoV-2 es ya la epidemia más estudiada de la historia, que quizá lo sea, la ciencia no sabe y reconoce que no sabe, y a pesar de ello es la única fuente fiable, mucho más que aquellas que tampoco saben sin reconocer que no saben.

Y si algo sabemos, es esto: un gráfico que el ICL publicó en primavera y que también traje aquí el 1 de abril. Este era entonces, y a grandes rasgos continúa siendo ahora, la predicción del panorama que nos espera al menos en el próximo año, salvo vacuna: un paisaje de picos de sierra, de confinamientos y desconfinamientos (en azul) con las subidas y bajadas de la epidemia (en naranja, casos de UCI). Por suerte, ya hemos superado aquellos meses del verano en que los medios hablaban erróneamente de la pandemia en pasado, como creyendo entonces que todo había acabado. Y reconocer el problema es el primer paso hacia la solución.

Gráfico del ICL de las oleadas previstas de casos de UCI de la COVID-19 con ciclos de intervenciones.

Gráfico del ICL de las oleadas previstas de casos de UCI de la COVID-19 con ciclos de intervenciones.