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Por qué conviene moderar las esperanzas en los antivirales como la plitidepsina de PharmaMar

En este momento hay en torno a medio millar de fármacos en desarrollo o pruebas contra la COVID-19. Son tantos que es difícil llevar la cuenta: una de las webs que trata de seguir el rastro a estas investigaciones enumera un total de 478 compuestos, 391 de ellos ya en ensayos clínicos, mientras que otra eleva la cifra a 663. La lista incluye medicamentos de todo tipo, desde los anticuerpos destinados a bloquear la infección, o los antivirales que tratan de inhibir el desarrollo del virus, hasta los que intentan paliar la catástrofe provocada en el organismo, pasando por algunos compuestos más exóticos.

Esta semana hemos tenido novedades sobre un viejo conocido, la plitidepsina (nombre comercial Aplidin) de la española PharmaMar. Esta compañía, originalmente una filial de la gallega Zeltia que después absorbió a su matriz, se dedica desde 1986 a la búsqueda de compuestos químicos de origen marino que puedan mostrar algún beneficio terapéutico contra ciertas enfermedades, sobre todo cáncer y alzhéimer. La idea tiene su precedente más ilustre y conocido en el descubrimiento de los primeros antibióticos, compuestos antibacterianos producidos por los hongos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En concreto, la plitidepsina se describió por primera vez en 1996 como un compuesto (dehidrodidemnina B, DDB) aislado de la ascidia Aplidium albicans, un tipo de tunicado de las aguas de Baleares. Los primeros estudios mostraron que tenía actividad citostática, es decir, inhibición de la proliferación celular, lo que sugería un posible uso como quimioterapia contra el cáncer. Los ensayos en ratones descubrieron que los tumores se reducían en un 70-90% y que se duplicaba la longevidad de los animales.

Desde entonces, la plitidepsina ha recorrido un largo y accidentado camino orientado a su aprobación como quimioterapéutico antitumoral. En 2017 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) denegó su uso para el tratamiento del mieloma múltiple por considerar que sus riesgos superaban al beneficio obtenido. PharmaMar recurrió el dictamen, pero este fue ratificado por el organismo europeo en 2018. Una vez más, la compañía apeló, y en 2020 el Tribunal de Justicia de la UE anuló la decisión de la EMA, con lo que la solicitud de aprobación vuelve a estar encima de la mesa. En Australia la plitidepsina se autorizó en 2019 como tratamiento de último recurso contra el mieloma múltiple, en combinación con el antiinflamatorio dexametasona.

La entrada de la plitidepsina en la arena de la lucha contra el coronavirus de la COVID-19 se basa en el hecho de que los virus son parásitos obligados de las células, a las cuales hackean piezas de su maquinaria para reproducirse. Por lo tanto, bloqueando esas piezas se consigue impedir la multiplicación del virus. Así, en realidad el compuesto no actúa contra el propio virus, sino contra la célula infectada. El hecho de que los quimioterapéuticos actúen sobre partes esenciales de la maquinaria celular, sin poder distinguir entre células enfermas y sanas, es el origen de los típicos efectos secundarios de la quimioterapia antitumoral como la caída del pelo, ya que se impide también la proliferación de las células necesarias para mantener el crecimiento activo de los tejidos sanos.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Pero naturalmente, no todos los quimioterapéuticos tienen por qué servir como antivirales; es necesario encontrar aquellos que actúen de forma precisa sobre partes de la célula que un virus necesita para replicarse. En 2020 y con la crisis del coronavirus, un equipo de más de un centenar de investigadores, dirigido por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí de Nueva York y el Instituto Pasteur de Francia, elaboró un gran mapa de las interacciones entre las proteínas del coronavirus SARS-CoV-2 y las proteínas de las células humanas. De este modo, sabiendo qué piezas de la maquinaria celular son las que el virus secuestra, podía buscarse en el arsenal de fármacos ya disponibles para encontrar compuestos que inhiban esas piezas de la célula.

En este estudio, los científicos identificaron 332 de esas interacciones, que incluían 66 proteínas celulares humanas contra las cuales existían 69 posibles fármacos, 29 de ellos aprobados en EEUU. Algunos de esos compuestos tenían algo en común: bloquean la traducción del ARN a proteínas, es decir, la fabricación de proteínas a partir de las instrucciones genéticas, ya sean de la propia célula o de un virus que la infecta. Los investigadores probaron 47 de esos fármacos, encontrando actividad antiviral contra el virus de la cóvid en cultivos celulares para varios de ellos, sobre todo dos llamados zotatafina y ternatina-4, ambos inhibidores de la traducción.

Aquí es donde entra la plitidepsina: el compuesto de PharmaMar también es un inhibidor de la traducción; actúa en la célula inhibiendo una proteína llamada eEF1A, o factor eucariótico de elongación de la traducción 1 alfa, una de esas piezas que intervienen en la traducción del ARN a proteínas. Por lo tanto, bloqueando la síntesis de proteínas en la célula infectada, se impide que se fabriquen nuevas partículas virales.

Y por fin, llegamos a lo nuevo. Los investigadores de la UCSF, el Monte Sinaí y el Pasteur han probado la plitidepsina de PharmaMar como posible antiviral contra la cóvid en cultivos celulares y en dos modelos de ratones modificados para ser susceptibles al virus (los ratones normales no lo son). Y los resultados son muy alentadores: en cultivos de células humanas, la plitidepsina es 27,5 veces más potente que el remdesivir, el único antiviral aprobado contra la cóvid, y con baja toxicidad. En células de mono es 9 veces más potente que la ternatina-4 y 87,5 veces más que la zotatafina, los dos compuestos que los autores del estudio habían seleccionado como los más prometedores contra la cóvid. En los ratones, el fármaco consigue frenar la replicación del virus en los pulmones hasta un 99%, un efecto similar al observado con el remdesivir.

Nuestros resultados indican que la plitidepsina es un candidato terapéutico prometedor contra la COVID-19“, escriben los científicos en el estudio, publicado en Science. Los resultados sugieren además que la plitidepsina podría emplearse en combinación con el remdesivir para potenciar el efecto antiviral, o incluso con la dexametasona para paliar la catástrofe inflamatoria del organismo.

Aunque el estudio solo incluye resultados in vitro y preclínicos (en animales), la plitidepsina ha completado ya también un ensayo clínico con humanos en fase I/II. Aún no se han publicado los resultados, pero los investigadores apuntan que son positivos y que la toxicidad es baja. Actualmente PharmaMar está tramitando la autorización para un ensayo en fase II/III, la definitiva que debería determinar si este compuesto puede ser un tratamiento eficaz.

Un argumento a favor de los antivirales como la plitidepsina es que, en caso de actuar, lo harían contra cualquiera de las variantes del coronavirus que están circulando, ya que lo hacen sobre las proteínas de la célula y no sobre las del virus, que pueden cambiar ligeramente con mutaciones como las originadas en Reino Unido o Sudáfrica.

Ahora bien, y dicho todo lo anterior, toca hablar de los contras. El primero es el más evidente: el cementerio de los fármacos olvidados está lleno de compuestos que fueron enormemente prometedores en ensayos in vitro y con animales, pero que fracasaron en humanos, ya sea porque se revelaron ineficaces o porque su toxicidad los hizo inutilizables. Hay esperanzas de que este no sea el caso de la plitidepsina, según lo que sugieren los investigadores y la propia PharmaMar, pero habrá que esperar a los resultados de los ensayos clínicos.

Pero en realidad, esta no es la principal pega de la plitidepsina. La principal es que, si lo que el público espera es un fármaco que pueda administrarse a las personas hospitalizadas en riesgo de muerte por cóvid para que superen la enfermedad y se recuperen, la plitidepsina no va a servir para esto.

Traigo de nuevo aquí una frase que ya cité anteriormente, de la inmunóloga del Instituto Salk Janelle Ayres: “Los antivirales probablemente serán eficaces para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos leves de COVID-19 […] Pero para los pacientes que desarrollan enfermedad grave o crítica, y que requieren hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no cuadra con lo que se necesita en la primera línea, donde médicos y pacientes pelean por la vida“.

Los antivirales como la plitidepsina actúan en los primeros días de la infección, cuando el virus se está replicando activamente en el sistema respiratorio. En estos primeros días los pacientes son asintomáticos y ni siquiera saben que están infectados, o bien aún tienen síntomas leves, por lo que no están hospitalizados. Por lo tanto, la plitidepsina estaría orientada a la atención primaria, no la hospitalaria. El problema es que no es oral, sino inyectable, algo que dificulta su uso en la atención primaria; no es una pastilla que pueda recetarse a los pacientes externos para que la tomen en casa. Y teniendo en cuenta que solo uno de cada cien enfermos de cóvid muere, pero a priori es difícil saber cuál de ellos morirá, ¿qué pacientes de esos cien deberían recibir el tratamiento? ¿Los que pertenecen a grupos de riesgo? Como tristemente sabemos, también fallecen personas jóvenes y sin patologías previas.

En cuanto a los pacientes graves, los que ya están hospitalizados y luchan por su vida, un antiviral como la plitidepsina no les va a ayudar; lo que necesitan las personas en ese estado son fármacos no contra el virus, que ya ha terminado su ataque, sino dirigidos a salvar el cuerpo de la catástrofe orgánica que el virus ha provocado. Aquí es donde los antiinflamatorios como la dexametasona pueden ser eficaces. En estos casos no se trata de combatir la infección, sino de sobrevivir a los efectos de la infección. En lo que se refiere a salvar vidas, el principal objetivo en la lucha contra la cóvid, por desgracia aún falta mucho por avanzar.

La inmunología revela pistas clave sobre la gravedad de la COVID-19

Suele sorprenderme que a nadie parezca sorprenderle la existencia de los anticuerpos. Piénsenlo un momento: toda proteína que se produce en el cuerpo lleva sus instrucciones de fabricación previamente escritas en el genoma, que hemos heredado de nuestros padres, y ellos de los suyos. Y sin embargo, llega un virus nuevo que antes no existía, como el SARS-CoV-2 de la COVID-19, y el organismo es capaz de fabricar unas proteínas, los anticuerpos, ajustadas a la forma de las proteínas del virus, los antígenos, como esas protecciones de espuma van recortadas alrededor del objeto que protegen. Incluso si algún día descubriéramos microbios en Venus y pudieran infectarnos, generaríamos anticuerpos contra los antígenos de Venus.

¿Cómo lo hacemos? ¿Cómo es posible que nuestros genes puedan fabricar anticuerpos adaptados a la forma de antígenos que antes ni siquiera existían, con los que jamás ningún humano se había topado?

Este fue un enigma que torturó a los inmunólogos durante años, hasta que en los 70 lo resolvió el japonés Susumu Tonegawa. Y personalmente, fue la casi increíble solución la que me llevó a elegir la inmunología como especialidad de doctorado. Todos decían que el XXI sería el siglo del cerebro, y de hecho lo es; el encuentro entre neurociencias y computación aún nos reservará sorpresas alucinantes en las próximas décadas (por cierto, después de recibir el Nobel, Susumu se dedicó al cerebro). Muchos querían desentrañar los secretos del cáncer, la eterna lacra. Otros elegían la biotecnología vegetal por sus grandes posibilidades de desarrollo industrial.

Pero en cuanto a mí, no solo la respuesta a esa pregunta era la mayor maravilla de la naturaleza, sino que además la inmunología me parecía la cosa más importante del mundo. Porque es precisamente lo que nos protege del mundo.

Esta es la respuesta: en los linfocitos B, las células que producen los anticuerpos, los genes encargados de fabricar estas proteínas se reorganizan entre sí al azar, como cuando se utilizan las mismas piezas de Lego para hacer construcciones diferentes (esto se llama recombinación somática). En cada célula individual el resultado es distinto, y por ello cada célula produce un anticuerpo único, con una forma distinta. La consecuencia es que nuestro cuerpo está patrullado en todo momento por millones de células B preparadas para producir millones de anticuerpos distintos contra cualquier cosa, el polen de arizónica, la peste negra, el SARS-CoV-2, el antígeno venusiano o nada en particular.

Esto lo llevamos de fábrica; esas células ya existen previamente. Cuando el antígeno en cuestión nos invade, llega un momento en que casualmente se produce el encuentro entre él y su anticuerpo, y eso activa a la célula B correspondiente para multiplicarse y comenzar a inundar el torrente sanguíneo con millones y millones y millones de copias de esos anticuerpos concretos. La otra parte de la respuesta inmune adaptativa, los linfocitos T, utiliza también un mecanismo similar para colocar un receptor en su membrana que también reconoce los antígenos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En estos tiempos se ha confirmado que, en efecto, la inmunología es la cosa más importante del mundo: en ella confiamos para que nos saque de esta, gracias a las vacunas. Y como inmunólogo, aunque ya no ejerciente, me llena de orgullo y satisfacción, como decía aquel, que sean mis colegas, y no Bruce Willis ni Will Smith, quienes vayan a salvar el mundo.

En los últimos meses han sido tan intensos los estudios inmunológicos sobre la COVID-19 que incluso han llegado a desvelar nuevos secretos sobre cómo funciona el sistema inmune. Una de las grandes incógnitas es cómo pararlo para que no sobreactúe; entre los inmunólogos suele decirse que la mitad del sistema inmune sirve para frenar a la otra mitad, ya que demasiada respuesta puede ser peor que ninguna respuesta.

Como ya he contado aquí, en muchos de los pacientes más graves de cóvid –sucede también con otras infecciones– lo que les mata no es el virus, sino la reacción exagerada de su cuerpo contra el virus. El sistema inmune sobreactúa y sume al organismo en un grave estado de inflamación generalizada sin que sus mecanismos de control puedan impedirlo (se llama Síndrome de Liberación de Citoquinas o tormenta de citoquinas, o, de forma más general, Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica; esto incluye una complicación de la cóvid que ocurre de forma rara en niños). Y los enfermos mueren del éxito de su propia respuesta inmune.

Un nuevo estudio ha encontrado el porqué, o al menos uno de los más importantes porqués, aunque el cómo detenerlo llevará más tiempo. Un grupo de investigadores de la Universidad de Pittsburgh, el centro médico Cedars-Sinai de Los Ángeles y la Universidad Martin Luther de Alemania ha descubierto que la proteína Spike del SARS-CoV-2, la que el virus utiliza como llave para entrar en las células (y su principal antígeno; los test de anticuerpos detectan anticuerpos contra Spike, y los test de antígenos utilizan anticuerpos contra Spike para detectar si la persona tiene esa Spike, lo que revela la presencia del virus), tiene un trocito similar a un conocido superantígeno presente en algunas bacterias.

Un superantígeno es lo que su nombre indica: un antígeno capaz de provocar una superrespuesta. Y esa superrespuesta es mala; sume al cuerpo en esa vorágine inflamatoria que puede resultar fatal. En este caso, los científicos han encontrado en la proteína Spike una parte de estructura y secuencia muy similares a la enterotoxina B del estafilococo, un conocido superantígeno, y que no está presente en otros coronavirus parecidos como el del SARS original.

Este superantígeno se une directamente –este “directamente” es importante, porque es lo que hace a un antígeno “súper”– a los receptores de las células T mencionados arriba de forma no específica, provocando una estimulación de céluas que no están destinadas a responder contra ese patógeno, pero cuya sobreactivación lleva a la hiperinflamación. En bacterias, ese superantígeno produce el llamado Síndrome de Shock Tóxico (SST), una enfermedad que se hizo popular porque en algunos casos venía provocada por tampones demasiado absorbentes que se utilizaban durante demasiado tiempo; las bacterias crecían en los tampones y provocaban la enfermedad.

Los investigadores han comprobado también que, en las personas con cóvid grave y síntomas de hiperinflamación, ese presunto superantígeno efectivamente está funcionando como tal: en estos pacientes se ha encontrado una abundancia de células T con un repertorio concreto de receptores en sus membranas que revela una activación por el superantígeno.

Esta no es ni mucho menos la única pista que la inmunología está aportando en la lucha contra la pandemia. En los últimos meses se han publicado numerosos estudios que revelan cómo el sistema inmune responde a la infección del coronavirus, y cómo las personas con un determinado perfil inmunológico pueden tener mayor riesgo de padecer enfermedad grave. En particular, dos estudios recientes han encontrado que hasta un 14% de los pacientes graves –una minoría, pero importante– tiene una avería en su sistema de interferón I.

Los interferones son nuestros principales antivirales naturales, moléculas que produce nuestro propio organismo en respuesta a una infección viral para luchar contra el virus. Los humanos tenemos más de veinte, clasificados en tres tipos, I, II y III. En concreto, los investigadores han descubierto que ese grupo de pacientes tiene, o bien un defecto genético innato que afecta al funcionamiento de su interferón de tipo I, o bien anticuerpos que bloquean su interferón de tipo I.

Tener anticuerpos contra componentes de nuestro propio organismo es raro, pero no excepcional. En condiciones normales, nuestro sistema inmune sabe distinguir entre lo que es nuestro y lo que no: produce anticuerpos y células T contra los antígenos extraños, pero aprende a tolerar nuestras propias proteínas; por eso es clave la compatibilidad en los trasplantes, para que el organismo no rechace el órgano nuevo como algo ajeno. Sin embargo, a veces esa regulación no funciona bien y el sistema nos ataca a nosotros mismos, provocando enfermedades autoinmunes como el lupus, la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide y otras. En el caso de ese grupo de pacientes de cóvid, se ha observado que producen anticuerpos contra su interferón de tipo I. En condiciones normales, probablemente esto no les produce ningún trastorno, pero les dificulta luchar contra el virus en caso de infección.

En la práctica, todos estos hallazgos aportan pistas que pueden ayudar a enfocar los tratamientos para salvar vidas. Dado que para los virus no existe una bala mágica como los antibióticos contra las bacterias, los tratamientos deben ser mucho más específicos, no ya dependiendo del virus concreto, sino de cómo afecta a cada perfil de paciente. Los pacientes con un defecto de interferón de tipo I podrían recibir una suplementación terapéutica de este antiviral que les falta; los que producen anticuerpos contra este interferón podrían beneficiarse de un tratamiento con interferón de otro tipo o con reactivos que bloqueen su autoanticuerpos. Y en general, saber qué perfiles inmunológicos son los más propensos a desarrollar una respuesta dañina puede informar a los médicos sobre qué tipo de inmunomoduladores utilizar en cada caso: esteroides, bloqueantes de la tormenta de citoquinas, inmunoglobulina intravenosa (que contiene anticuerpos contra el superantígeno del estafilococo)…

No, por desgracia, el antiviral único y milagroso que aparece en las películas (a veces erróneamente llamado antídoto) no existe en la realidad, y es dudoso que vaya a existir alguna vez. De todos los antivirales que ya se conocen y que se emplean contra distintos virus, no hay ninguno de eficacia equiparable a la de un antibiótico contra las bacterias. Los virus son bichos extremadamente duros de pelar; por algo son los organismos (sí, en mi opinión son seres vivos) más abundantes de la Tierra. Y por ello la clave para luchar contra ellos no está tanto en ellos como en nosotros, en aprender a domar nuestro propio sistema inmune para que luche contra el virus sin matarnos en la batalla.

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: cruz, la cloroquina (II)

Ayer comenzamos a contar la historia de la cloroquina/hidroxicloroquina, un fármaco clásico y barato cuyo perfil previo sugería que podía ser la gran promesa contra la COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2. Decíamos que un estudio publicado el 20 de marzo, dirigido por el francés Didier Raoult y que pretendía mostrar efectos beneficiosos de la hidroxicloroquina en los pacientes de cóvid, recibió un aluvión de objeciones y críticas por parte de la comunidad científica. Pero que ello no impidió que los medios, con más hambre de novedades con las que llenar titulares que criterio para valorarlas, convirtieran la cloroquina en la gran esperanza de la pandemia; sobre todo cuando Donald Trump hizo de este fármaco su apuesta personal.

En lo que respecta a Raoult, un mes antes de la publicación de su trabajo el investigador había publicado una carta en la misma revista en la que después aparecería su estudio; revista, por cierto, dirigida por uno de los autores del posterior ensayo, Jean-Marc Rolain, afiliado a la misma institución que Raoult. En dicha carta, Raoult, Rolain y un tercer coautor ya avanzaban poco menos que la cloroquina iba a ser la revolución contra la cóvid: calificaban el uso de este fármaco contra el nuevo virus como “un ejemplo espectacular de posible reposicionamiento de fármacos”, subrayaban que ellos ya habían propuesto el uso antiviral de la cloroquina 20 años antes, y vaticinaban que gracias a este compuesto “la enfermedad asociada al nuevo coronavirus se habrá convertido en una de las enfermedades respiratorias más simples y baratas de tratar”.

Todo esto, de por sí, no menoscaba los resultados del estudio posterior. Pero, en ciencia, esa actitud del siempre-he-tenido-razón-os-lo-dije-y-ahora-os-lo-voy-a-demostrar-una-vez-que-mi-experimento-que-aún-no-he-hecho-lo-confirme… Digamos que raramente suele llevar a un final feliz.

Pero incluso con las críticas de los científicos, y ante la urgencia de la pandemia, las autoridades reaccionaron agarrándose al clavo ardiendo del estudio de Raoult: el 26 de marzo, India prohibió la exportación de sus reservas del medicamento; el 28, la Administración de Fármacos de EEUU (FDA) aprobó su uso de emergencia contra la cóvid. En China se estaba empleando en multitud de estudios, y pronto en el resto del mundo la hidroxicloroquina se abría camino hacia innumerables programas de ensayos clínicos, incluyendo el megaensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Imagen de PublicDomainPictures.net.

Imagen de PublicDomainPictures.net.

Sin embargo, también pronto se comprobó que los resultados de la cloroquina eran, cuando menos, dudosos. A finales de marzo, investigadores chinos publicaban el primer ensayo controlado y aleatorizado con 30 pacientes. El resultado: ninguna diferencia apreciable entre cloroquina y control. También en China, un estudio aún sin publicar (preprint) encontraba que la cloroquina sí parecía disminuir ligeramente el tiempo de recuperación en un ensayo aleatorizado con 62 pacientes, sin referencia alguna a efectos sobre la mortalidad. En Francia, otro pequeño estudio (entonces en preprint, hoy ya publicado) en 11 pacientes replicaba el tratamiento de Raoult sin encontrar beneficio alguno. Además, en este y en otro preprint de la Universidad de Nueva York comenzaba a advertirse sobre arritmias cardíacas en los pacientes tratados, lo que podía aumentar el riesgo de mortalidad.

Ante la falta de nuevas pruebas a favor de la cloroquina, un equipo internacional de investigadores publicaba un detallado preprint de 10 páginas reanalizando estadísticamente los datos del estudio de Raoult y cuestionando sus conclusiones. Al mismo tiempo, un ensayo en Brasil se interrumpió cuando los pacientes empezaron a mostrar arritmias potencialmente fatales, sin haberse detectado hasta entonces ningún beneficio de la cloroquina. Médicos en la primera línea de la lucha contra la cóvid comenzaban a preocuparse de que el fármaco pudiera hacer más daño que bien a sus pacientes. Algunos hospitales en distintos países dejaron de administrar cloroquina a sus enfermos.

El 3 de abril la sociedad científica coeditora de la revista en la que Raoult había publicado su estudio emitió una nota admitiendo que el trabajo del francés no satisfacía “los estándares esperados”. Poco después se unió también la editorial de la revista, Elsevier, anunciando que el estudio estaba bajo investigación. Otro preprint fue retirado por sus autores a la espera de una revisión más detallada.

Al mismo tiempo, los resultados negativos se multiplicaban. Un estudio en Nueva York sobre 1.438 pacientes que recibieron cloroquina, con o sin azitromicina, no descubrió ninguna mejora respecto al grupo de control. También en EEUU, un estudio retrospectivo con 368 pacientes no encontró beneficio alguno de la cloroquina, y sí un aumento de la mortalidad. Ante la preocupación por la toxicidad de la cloroquina, un amplísimo estudio de 34 instituciones de todo el mundo con datos de cientos de miles de personas (no pacientes de cóvid) que tomaban cloroquina, en combinación o no con antibióticos, concluía que el fármaco era bien tolerado a corto plazo, pero que aumentaba la mortalidad cardiaca si se combinaba con azitromicina.

En este panorama que ya se decantaba mayoritariamente hacia el abandono de la cloroquina, surgió un inesperado giro de guion que no hizo sino aumentar la confusión del público. En la revista The Lancet, una de las más prestigiosas del mundo en medicina, un estudio retrospectivo con datos de 96.000 pacientes no encontraba beneficio alguno del fármaco y sí un aumento de la mortalidad. Pero de inmediato, otros investigadores que analizaron el estudio vieron que algo no cuadraba: los datos eran demasiado precisos como para ser reales, incluyendo los de muchos países del mundo donde no existe tal precisión en los registros. En algún país, incluso el número de casos presentados era superior al recuento oficial de las autoridades.

Se reveló entonces que los datos analizados por los autores procedían de una empresa propiedad de uno de ellos llamada Surgisphere, la cual fue requerida a facilitar los registros completos para su reanálisis. La compañía no facilitó los datos ni los abrió a una auditoría externa, lo que llevó al resto de los autores a retractarse del estudio, que fue finalmente retirado por The Lancet.

Y aquí es donde llegó la confusión: incluso un telediario de la todopoderosa Televisión Española dijo que, retirado el estudio, la cloroquina volvía a ser beneficiosa. Lo cual es un grave error y una peligrosa desinformación (recordemos a la pareja estadounidense que se autoenvenenó con un producto para acuarios que contenía cloroquina). La retirada de un estudio científico no hace cierta la conclusión contraria a la que defiende el estudio; lo único que hace es invalidar ese estudio, ni más ni menos. Si se retracta un estudio sobre la mortalidad asociada a los conductores borrachos, no significa que conducir borracho favorezca la supervivencia. Y en el caso de la cloroquina, la gran mayoría de las investigaciones no han encontrado beneficios, con independencia del estudio que se retiró por la imposibilidad de comprobar la procedencia de los datos.

Las pruebas negativas han seguido llegando. El gran ensayo clínico Recovery de la Universidad de Oxford con el apoyo del gobierno británico, que como el Solidarity de la OMS pone a prueba distintos tratamientos (entre ellos, la dexametasona que comentábamos ayer), ha suspendido su rama de la cloroquina al no encontrar ningún efecto positivo en 1.542 pacientes.

Y ya con un suficiente volumen de estudios acumulados, comienzan a llegar los metaestudios, estudios que reúnen otros previos y analizan sus datos en conjunto. Uno de ellos, publicado a finales de mayo en Annals of Internal Medicine y que repasa 24 estudios, concluye que las pruebas sobre los efectos de la cloroquina son “conflictivas e insuficientes”. Este es un formulismo aséptico habitual en el lenguaje de esta clase de estudios para señalar que no se ha encontrado nada. En un artículo en The Conversation, el director del metaestudio, Michael White, de la Universidad de Connecticut, lo ponía más claro: “Se está haciendo cada vez menos probable que el uso de la hidroxicloroquina vaya a resultar en algún beneficio para la mortalidad, y más probable que resulte en un efecto neutral o dañino para la supervivencia”.

Con todo ello, son ya muchos los expertos que están recomendando abandonar los ensayos con cloroquina y centrarse en fármacos con mayor potencial o que sí han mostrado algún efecto significativo, aunque sea débil. El 15 de junio, la FDA de EEUU ha revocado su autorización de emergencia del uso de cloroquina contra la cóvid. El 17, la OMS también ha cancelado la rama de cloroquina de su ensayo Solidarity al no encontrar efectos beneficiosos, refiriéndose además a la base de datos Cochrane (la regla de oro de los metaestudios clínicos) que recoge a día de hoy 54 ensayos y cuyas conclusiones no apoyan el uso del fármaco. A las autoridades les preocupa no solo la posible toxicidad de este compuesto en ausencia de ningún beneficio, sino también que incluso puede reducir la eficacia del remdesivir, un medicamento que sí parece haber demostrado una cierta actividad contra la cóvid, aunque sea limitada.

Otros dos estudios, uno en EEUU y otro en Barcelona (cuyos resultados aún no se han publicado), muestran que la cloroquina tampoco ha servido para prevenir la infección por el virus de la cóvid. Sin embargo, algunos investigadores aún albergan alguna esperanza de que el fármaco pueda llegar a mostrar alguna actividad como medicación preventiva, administrado antes o inmediatamente después de la exposición al coronavirus. Otros, en cambio, cuestionan que la toxicidad de la cloroquina vaya a verse compensada por ningún posible beneficio incierto.

Por su parte, Raoult ha continuado encastillado en su hipótesis, con un nuevo estudio retrospectivo en el que ha evaluado a 1.061 pacientes, anunciando la espectacular curación del 98% de los enfermos sin ninguna toxicidad cardíaca; una vez más, sin ningún tipo de grupo de control válido con el que comparar.

Ahora bien, ¿por qué Raoult parece obtener lo que nadie más en el mundo obtiene? La respuesta es sencilla: Raoult no incluye controles, y la mayoría de sus pacientes son leves; en su primer estudio, el 85% de ellos ni siquiera tenían fiebre. No olvidemos que la inmensa mayoría de los infectados por el virus SARS-CoV-2 se curan solos. Aunque suene a perogrullada, cuando se dice que la dexametasona es el único tratamiento que hasta ahora ha demostrado la capacidad de salvar vidas, es porque ningún otro tratamiento hasta ahora ha demostrado la capacidad de salvar vidas; los respiradores y otros elementos consiguen que el paciente siga vivo hasta que su propio cuerpo se libre del virus, pero es su propio cuerpo el que se libra del virus.

Si estuviéramos hablando de una enfermedad de gran letalidad, como un cáncer, incluso sin controles un 98% de curaciones indicaría que estamos ante algo muy importante. Pero tratándose de un virus al que sobreviven entre 990 y 995 de cada 1.000 infectados (según las últimas estimaciones de letalidad), la explicación más probable de ese 98% de curaciones anunciado por Raoult es que sus pacientes, como la mayoría de los infectados por el coronavirus, se curan solos, con o sin cloroquina. Si él quisiera demostrar lo contrario, el modo sería incluir controles y mostrar una diferencia entre ambos grupos. Pero no lo ha hecho.

Cuando Trump y el presidente brasileño, Jair Bolsonaro, se convirtieron en paladines de la cloroquina, se llegó a la disparatada situación de que la defensa de este fármaco se convirtió en una cuestión política. Hoy muchos seguidores de la tendencia política representada por Trump y Bolsonaro continúan promoviendo una cruzada a favor de la cloroquina, fundamentada en presuntas fuentes y datos que circulan por internet, ajenos a los estudios científicos válidos y creíbles. Muchos han aupado a Raoult a esa figura tan habitual entre los círculos conspiranoides, la del genio iluminado y perseguido por el establishment. El propio médico ha favorecido esta imagen, al retirarse del comité científico asesor del gobierno francés alegando que los demás “no tenían ni idea”.

Si Raoult decidirá regresar a su antigua encarnación de prestigioso infectólogo, o si navegará en una deriva a lo Luc Montagnier, ya lo veremos. Es probable que en los próximos meses continuemos viendo nuevos estudios publicados sobre la cloroquina, ya que había cientos de ensayos clínicos en marcha cuando el globo comenzó a desinflarse, y esos resultados deben conocerse. Pero es más bien improbable que algo vaya a cambiar, ya que con cientos de estudios ya publicados, la cloroquina ha tenido la oportunidad más que sobrada de demostrar su utilidad contra la cóvid, y no lo ha hecho. Y con el globo ya pinchado, quien continúe administrando cloroquina ya difícilmente puede seguir justificándose en el beneficio para sus pacientes.

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: cruz, la cloroquina (I)

Si ayer veíamos cómo la dexametasona se ha convertido ahora en una posible esperanza para algunos de los casos más graves de COVID-19 (cóvid), hoy toca hablar del que ha sido el gran globo pinchado: la cloroquina/hidroxicloroquina, dos compuestos relacionados de los que se ha hablado tanto durante esta pandemia que muchas personas ya no saben a qué atenerse.

Para aquellos a quienes les baste el resumen, aquí va: no existen datos fiables de que la cloroquina aporte ningún beneficio contra la cóvid. La gran mayoría de los expertos insisten en que este es un caso cerrado, que los esfuerzos deben centrarse en otros fármacos, y que la cloroquina debe abandonar definitivamente los estudios destinados a encontrar tratamientos contra la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2 para regresar al lugar donde siempre ha estado, la prevención y el tratamiento de la malaria, y la mitigación de ciertas enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

La de la cloroquina es una vieja historia. Su abuela es la corteza de un árbol que los indígenas de Perú tomaban contra unas fiebres que llegarían a conocerse como malaria. En el siglo XIX se aisló el principio activo de la corteza, la quinina. Hoy conocemos la quinina sobre todo como el compuesto que da su sabor amargo a la tónica, y el responsable de que los gin-tonics se vean de un precioso color azul celeste brillante bajo la luz negra que ponen en algunos locales nocturnos, ya que la quinina es fluorescente a la luz ultravioleta A (UVA).

En 1934 se descubrió un compuesto parecido a la quinina, la cloroquina, con menos efectos secundarios que aquella. Con el tiempo se convirtió en el fármaco de elección contra la malaria, enfermedad humana causada por cinco especies de un protozoo parásito unicelular llamado Plasmodium. Sin embargo, la más letal de ellas y la más típica de África, P. falciparum, pronto comenzó a desarrollar resistencias a la cloroquina. Hoy la malaria del falciparum se previene y se trata con otros fármacos alternativos, pero la cloroquina, bajo marcas como Resochin de Bayer o en forma genérica, sigue utilizándose en ciertas partes del mundo.

Resochin (cloroquina). Imagen de Bayer / Mattes / Wikipedia.

Resochin (cloroquina). Imagen de Bayer / Mattes / Wikipedia.

El principal modo de acción de la cloroquina se basa en interferir con el funcionamiento de unas vesículas interiores a la célula llamadas vacuolas y lisosomas, que actúan como fábricas, almacenes, vertederos o medios de transporte intracelular. Recordemos que el plasmodio de la malaria no es un virus, sino una célula básicamente igual a las nuestras. Es por ello que la cloroquina debe administrarse bajo estricto control médico y con enorme precaución, ya que es tóxica también para nuestras células, las cuales dependen del tráfico de vesículas tanto como las del parásito.

Esta interferencia con el tráfico vesicular es también la que convierte a la cloroquina en un antiviral, ya que los virus utilizan vesículas de nuestras propias células para invadir y reproducirse. Con el paso del tiempo, las investigaciones descubrieron que la cloroquina podía mostrar actividad contra ciertos tipos de virus, como flavivirus, retrovirus y… coronavirus. En 2010 se observó además que la cloroquina facilitaba la entrada del metal cinc en la célula, y que este a su vez bloqueaba la enzima que poseen ciertos virus para procesar su material genético, llamada ARN polimerasa dependiente de ARN. Entre los virus sensibles a este efecto adicional de la cloroquina se encuentran arterivirus y… coronavirus.

Por último, la cloroquina también muestra ciertos efectos inmunosupresores leves, lo que condujo a su uso contra ciertas patologías autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus. Y como vimos ayer, algunas infecciones virales producen una sobreactuación inmunitaria que pone en riesgo la vida y que puede tratarse con inmunosupresores como la dexametasona. Entre las infecciones virales en las que esto se ha observado se encuentran las de… coronavirus. Y más concretamente, la del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la cóvid.

Con todo lo anterior, ¿cómo no iba a probarse la cloroquina como uno de los posibles tratamientos contra la cóvid? La cloroquina aparecía como un caballo ganador antes incluso de pisar la pista: todos los indicios estaban a favor de que este medicamento clásico, además de barato y disponible en todo el mundo, podía convertirse en la gran promesa contra la pandemia. Por si fuera poco, ya el 4 de febrero, cuando el nuevo coronavirus aún no tenía ni su nombre definitivo y parecía un lejano problema de China, un estudio realizado en aquel país y publicado en la revista Cell Research, del grupo Nature, mostró que la cloroquina era capaz de inhibir el virus in vitro. Más tarde se confirmaron estos resultados con hidroxicloroquina, un derivado con menos efectos secundarios que comenzó a perfilarse como la mejor opción.

Poco después, las autoridades chinas declararon que la cloroquina había mostrado eficacia en ensayos clínicos no aleatorizados, lo que impulsó la puesta en marcha de nuevos estudios en China. El 16 de marzo tres investigadores chinos publicaban en la revista Bioscience Trends una breve carta en la que informaban de resultados favorables del uso de cloroquina en un centenar de pacientes, pero sin detallar los datos.

El globo comenzó a inflarse aquel mismo 16 de marzo, cuando el médico infectólogo francés Didier Raoult, de la Universidad de Marsella, publicó en internet un vídeo y un Power Point en los que anunciaba los resultados positivos de la hidroxicloroquina (sobre todo en combinación con el antibiótico azitromicina) en un ensayo con 20 pacientes. El estudio de Raoult y sus colaboradores se publicaría formalmente el 20 de marzo en la revista International Journal of Antimicrobial Agents (IJAA).

Y fue entonces cuando el camino de la (hidroxi)cloroquina se ramificó en dos vías distintas. Por un lado, la del público en general: la gran publicidad dada en los medios al estudio de Raoult, un prestigioso especialista europeo que había curado la cóvid, explotó en locura global cuando el presidente de EEUU, Donald Trump, avaló públicamente su uso. La gente se lanzó en todo el mundo a vaciar las farmacias de cloroquina. En EEUU, un hombre murió y su esposa fue hospitalizada de gravedad cuando ambos tomaron un producto sanitario para acuarios que contenía cloroquina.

Pero en la comunidad científica la reacción fue muy diferente: una avalancha de críticas. Un estudio con solo 20 pacientes. No aleatorizado. Sin placebo y donde se aportaron como controles a pacientes de otros hospitales; o sea, sin controles. Datos incompletos o dudosos.

Mañana continuaremos repasando el auge y caída de la cloroquina después del estudio de Raoult.

(Continuará)

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: la cara, dexametasona

Que un fármaco haya mostrado por primera vez claramente en un ensayo clínico la capacidad de salvar la vida de algunos enfermos de cóvid es una magnífica noticia que el mundo entero estaba aguardando. Que ese fármaco sea la dexametasona es para mí una doble satisfacción personal, pero además es sin duda una suerte para la humanidad, como ahora explicaré. En el lado de las pegas, y como veremos, es solo un primer paso: no va a ser la panacea, y debemos tener en cuenta que en España tal vez no ayude a rebajar las tasas de mortalidad por debajo de las actuales, porque ya se venía utilizando ampliamente, así que en nuestro país su efecto ya está descontado.

Esta es la historia. El pasado marzo la Universidad de Oxford, con el apoyo del gobierno británico y otras instituciones, puso en marcha un gran ensayo clínico denominado RECOVERY, destinado a probar en paralelo un puñado de tratamientos contra la cóvid. El objetivo del estudio era alcanzar un mínimo de 2.000 pacientes tratados para cada una de las terapias y 4.000 en un grupo de control, para alcanzar una suficiente fiabilidad estadística.

El pasado 8 de junio, el primero de esos tratamientos alcanzó el hito previsto. Los investigadores detuvieron esa rama del ensayo para analizar los resultados, que han resultado muy esperanzadores: la mortalidad de los pacientes conectados a respiradores en el grupo de control era del 41%; el fármaco probado la reducía un tercio, en un factor de 0,65, lo cual equivale a salvar la vida a unas 13 personas de cada 100, o una de cada ocho. El grupo que recibía oxígeno sin respiradores, cuya mortalidad básica era del 25% también se benefició, aunque menos: una de cada 25 muertes puede evitarse. Por el contrario, no se observaron mejoras en los pacientes graves cuya patología no requiere respiradores ni oxígeno, de los cuales fallece un 13%.

Con estos datos, los investigadores se encontraron en sus manos con los primeros resultados de un fármaco que en un ensayo clínico ha demostrado el poder de salvar vidas de enfermos de cóvid. Recordemos que el remdesivir, un antiviral que también en un ensayo clínico ha mostrado la capacidad de reducir el tiempo de hospitalización, en cambio no ha arrojado datos estadísticamente significativos sobre una reducción de la mortalidad. Ante la importancia del hallazgo, los científicos de Oxford han difundido la noticia públicamente en un comunicado, a la espera de la publicación detallada de sus resultados en una revista científica, lo que permitirá a otros investigadores analizar y valorar los datos.

He aquí el fármaco en cuestión: dexametasona, un corticoide antiinflamatorio clásico que se viene utilizando desde los años 60. Y esta es la buena noticia para la humanidad: mientras que el remdesivir es un antiviral complejo, caro, inyectable y propiedad de una compañía, en cambio la dexametasona es un fármaco barato, que puede tomarse en pastillas, que existe en versión genérica, que puede comprarse en cualquier farmacia y que se produce a toneladas (quizá estoy exagerando) en todo el mundo.

Dexametasona en viales. Imagen de melvil / Wikipedia.

Ahora bien, los datos ya muestran que tampoco va a ser la panacea, el remedio milagroso que libre al mundo de la amenaza de la cóvid. Para entender por qué puede beneficiar a unos pacientes y no a otros, hay que explicar contra qué actúa.

En este blog he repasado detalladamente (aquí, aquí y aquí) uno de los efectos perniciosos de la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2, y que esta infección comparte con otras anteriormente conocidas: una sobreactivación inflamatoria del sistema inmune del enfermo que llega a ser más perjudicial que el propio virus; no lo mata la infección, sino su propia respuesta contra la infección.

Esta denominada tormenta de citoquinas, o más propiamente Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés), es algo que se viene observando desde el comienzo de esta pandemia, en pacientes que tienen disparados sus niveles de ciertos marcadores de inflamación y que en muchos casos se correlacionan con el agravamiento y la muerte. Dado que el CRS ya se conocía de otras infecciones, incluyendo las gripes, desde el principio los clínicos han alertado de la necesidad de explorar esta vía como tratamiento contra la nueva cóvid.

Sin embargo, aún no parecen haberse publicado datos suficientemente extensos sobre qué porcentaje de enfermos de cóvid sufren este síndrome. Se ha hablado de entre un 10% y un 30%. Algunos estudios han llegado a encontrar marcadores de inflamación alterados en todos los pacientes analizados, aunque esto tampoco implica que este sea el proceso del cual vaya a depender críticamente la evolución de su enfermedad. Por ello, aún no se sabe a qué proporción del total de afectados de cóvid podría ayudar un tratamiento dirigido a mitigar la tormenta de citoquinas, pero sí que al menos algunos enfermos se beneficiarán de ello.

Y esto es exactamente lo que hace la dexametasona: antiinflamar. Para este fin se viene empleando desde hace décadas contra diversos cuadros hiperinmunes, incluyendo enfermedades autoinmunes o incluso alergias graves. Como ya expliqué aquí, actualmente se están ensayando diversos fármacos destinados a aplacar la tormenta de citoquinas. Algunos de ellos, como el tocilizumab, han mostrado posibles beneficios en estudios preliminares. Pero como el remdesivir, se trata de un fármaco caro y poco accesible.

La diferencia básica entre el tocilizumab u otros inhibidores de la tormenta de citoquinas (que aún tendrán mucho que decir) y la dexametasona es que los primeros actúan específicamente sobre ciertos componentes muy concretos del sistema inmune, como un francotirador; por el contrario, la dexametasona y otros corticoides son como lanzallamas. Es por esto que organismos como la Organización Mundial de la Salud o el Centro para el Control de Enfermedades de EEUU no recomendaban los corticoides contra la cóvid, ya que los antiinflamatorios generales para un paciente que está luchando contra una infección parecen como quitarle el salvavidas a alguien que se está ahogando.

Pero decía al comienzo que España quizá no reduzca sustancialmente sus tasas de mortalidad gracias a este hallazgo, y es que aquí la dexametasona ya se ha venido empleando regularmente en enfermos graves de cóvid, a diferencia de otros países como Reino Unido. De hecho, en nuestro país está en marcha también un ensayo clínico con este medicamento, dirigido por Carlos Ferrando, del Hospital Clínic de Barcelona. Según informa la revista Science, Ferrando está ahora analizando los datos: “Parece que tenemos una señal de que estos corticoides reducen la mortalidad, pero tenemos que terminar el análisis”, ha dicho. Con todo, y aunque los pacientes en España ya hayan estado beneficiándose de los efectos de la dexametasona, la publicación de los resultados de los ensayos ayudará a los clínicos a orientar mejor sus tratamientos hacia aquellos enfermos más susceptibles de mejorar con este fármaco.

Por último, y ya en el aspecto más personal, decía también al comienzo que estos resultados son una doble satisfacción. Primero, una parte de mi tesis sobre la activación de los mecanismos inmunitarios celulares por dos de sus mediadores más importantes, la interleukina-2 (IL-2) y la IL-4, estuvo dedicada a estudiar la inhibición de esos mecanismos activadores por la dexametasona; así que encontrar ahora que un compuesto cuyos efectos inmunosupresores uno contribuyó a investigar puede salvar vidas durante esta pandemia es más que gratificante.

Segundo, y este ya es un enfoque más general: quienes nos hemos dedicado o se dedican a la inmunología hemos defendido que, aparte de la inevitable búsqueda de antivirales, una clave esencial de la lucha contra las infecciones puede estar no en intentar matar los patógenos, sino en tratar de ayudar al cuerpo a combatirlos.

El hecho de que ciertos antivirales como el remdesivir se anuncien como “de amplio espectro” resulta algo irónico, cuando realmente aún no han mostrado beneficios claros contra ninguna enfermedad. En cambio, nuestro sistema inmune es una maravilla de la evolución que a diario, sin que nos demos la menor cuenta, está combatiendo contra innumerables patógenos capaces de matarnos. No tenemos antivirales de amplio espectro y nos estamos quedando sin antibióticos. Pero tenemos un sistema inmune con un poder increíble, tanto que a veces se sobrepasa. En nuestra capacidad de encontrar el modo de domarlo cuando hace falta, ayudándole a hacer frente a las continuas amenazas a las que estamos expuestos, reside, pensamos algunos, el futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas.

Cuando el sistema inmune escala contra la covid, ¿cómo desescalarlo?

Viene muy al pelo esta nueva terminología de “escalada” y “desescalada” para explicar esa grave deriva de la COVID-19 (covid) que está costando vidas: el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés) o “tormenta de citoquinas”, una sobreactuación del sistema inmune que puede conducir a un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS, en inglés) y que es la causa de la muerte de algunos pacientes; no los mata el virus, sino su propia respuesta al virus.

Y esta deriva es devastadora, ya que ataca rápido y de forma inesperada. Según una revisión de casos en China en la revista Journal of Infection, “la mayoría de estos pacientes críticamente enfermos y muertos no desarrollaron manifestaciones clínicas graves en las fases tempranas de la enfermedad. Algunos mostraron solo fiebre suave, tos o dolor muscular. El estado de estos pacientes se deterioró de repente en las fases posteriores o durante el proceso de recuperación. El Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS) y el fallo multiorgánico ocurrieron rápidamente, resultando en la muerte en un breve periodo”.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Para evitar esa escalada mortal del sistema inmune, existen fármacos que pueden facilitar la desescalada, y por lo tanto impedir que el cuerpo se destruya a sí mismo mientras lucha contra la infección. Entre los posibles medicamentos que pueden barajarse, vienen a la mente en primer lugar los antiinflamatorios más clásicos, los esteroides.

Los corticoides son antiinflamatorios que la mayoría habremos utilizado en alguna ocasión. Estos esteroides son también un tratamiento estándar en muchos casos en los que existen cuadros inflamatorios más graves o crónicos, o cuando es necesario deprimir la respuesta inmune, por ejemplo en las personas con un órgano trasplantado.

Pero los esteroides no parecen una solución óptima. Deprimir la respuesta inmune de un plumazo implica el riesgo de dejar al paciente sin defensas contra el virus, y esto no es ni mucho menos deseable. Los corticoides se han probado anteriormente contra otros coronavirus, los del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), y no solo no han funcionado bien, sino que además perjudicaban la lucha del organismo contra el virus. Por ello, generalmente los expertos no están recomendando el uso de esteroides contra la covid.

En su lugar, se están ensayando medicamentos que no actúan de forma general sobre los mecanismos inflamatorios, sino que se han diseñado específicamente contra algún componente concreto implicado en la tormenta de citoquinas. Y entre estos componentes, hay un sospechoso habitual que suele actuar como gran protagonista: la interleukina 6 (IL-6). Esta es una hormona del sistema inmune, o citoquina, cuya función es repartirse por el organismo para convocar a las tropas a la batalla de la inflamación, un mecanismo de lucha contra las infecciones. Así, la IL-6 juega un papel muy beneficioso. Pero si se produce en exceso, ya sabemos el resultado.

Por ejemplo, la IL-6 provoca el reclutamiento masivo de los macrófagos, células eliminadoras del sistema inmune. Esta legión celular combate ferozmente contra las hordas del patógeno. Si recuerdan la montaña de cadáveres tras la batalla de John Nieve contra Ramsay Bolton por Invernalia (a mí esta traducción libre de Winterfell siempre me ha sonado al nombre de una feria de deportes de invierno), eso es el pus, restos de macrófagos muertos y patógenos destruidos. Y en los pacientes de covid esos restos pueden bloquear los pulmones hasta dejarlos inservibles.

Así pues, bloqueando la IL-6 o su receptor en las células puede contenerse esa inflamación exagerada. Desde hace años hay un fármaco que lo hace muy bien, llamado tocilizumab. Todos los fármacos terminados en “mab” son anticuerpos monoclonales (MAb = Monoclonal Antibody), anticuerpos que se producen en el laboratorio mediante un cultivo de células que son todas clónicas entre sí. Del mismo modo que los anticuerpos generados por nuestro cuerpo en respuesta a una infección pueden neutralizar un virus, en los laboratorios se crean anticuerpos diseñados para bloquear un componente del organismo con fines terapéuticos. Y eso es lo que hace el tocilizumab, bloquear la acción de la IL-6. Lógicamente, estos medicamentos de diseño y que no se fabrican por simples reacciones químicas, sino que emplean cultivos celulares como factorías, no suelen ser precisamente baratos.

El tocilizumab se utiliza normalmente con éxito en otras enfermedades hiperinflamatorias. Contra la covid, se probó inicialmente en un pequeño número de casos en China y después en Italia, con resultados alentadores. Aunque no será la bala mágica, hay esperanzas depositadas en que pueda ayudar a algunos pacientes. Y como decía aquí ayer, la ventaja de fármacos como este es que podrían aplicarse a distintas infecciones víricas en las que se produzcan estas complicaciones. Existen además otros inhibidores de la acción de la IL-6, como sarilumab o siltuximab (también “mabs”) que serían posibles candidatos.

Precisamente ayer se ha publicado el último estudio hasta ahora sobre el tocilizumab. En la revista PNAS, científicos chinos informan de que todos sus pacientes con covid grave a los que se les ha administrado el fármaco, 20 en total, han superado la enfermedad, recibiendo el alta en una media de 15 días después del comienzo del tratamiento. Como viene ocurriendo con frecuencia en esta pandemia, hay que recordar: no es un ensayo clínico. Es un número muy pequeño de pacientes y no hay grupo de control. No se sabe cómo habrían evolucionado los enfermos de no haber recibido esta medicación.

Pero la IL-6 no es ni mucho menos la única citoquina implicada en la tormenta. Otras como la familia de IL-1 (descubierta inicialmente como factor de la fiebre), los interferones (las municiones antivirales que posee nuestro cuerpo), el Factor de Necrosis Tumoral (TNF, otro factor que promueve la inflamación) y otros aparecen elevados en los casos de CRS, y en muchos de los pacientes más graves de covid. Contra estos mediadores y sus receptores se prueban distintas estrategias. Además de los anticuerpos monoclonales para neutralizarlos, se diseñan moléculas similares a sus receptores en las células que se mueven libremente por la sangre y los tejidos para capturarlos e impedir que lleguen al lugar donde deberían actuar.

Aquí no acaba el arsenal de herramientas contra las tormentas de citoquinas. Los investigadores buscan también el modo de evitar que la tormenta se produzca en primer lugar, bloqueando sus desencadenantes. Entre estos se encuentran las catecolaminas, una familia de neurotransmisores (hormonas del sistema nervioso) que incluyen la adrenalina y la dopamina. En este enfoque entraría también la cloroquina, el medicamento clásico contra la malaria del que tanto se ha hablado.

La cloroquina es capaz de bloquear la producción de IL-6 y TNF. Sin embargo, a pesar de la publicidad que ha recibido este fármaco y aunque se ha incluido en una batería de grandes ensayos clínicos patrocinados por la Organización Mundial de la Salud, el estudio inicial dirigido por un investigador francés que apoyaba su uso ha sido fuertemente criticado, y resultados posteriores no han confirmado las bondades de la cloroquina contra la covid; para algunos expertos, la cloroquina es un globo pinchado.

Por último, merece la pena mencionar el caso de la melatonina, una hormona producida por el cerebro que regula los ciclos de sueño y vigilia. La melatonina es también antiinflamatoria, y puede ser un modulador crítico del sistema inmune. Como ya he contado aquí, ciertos datos con animales indican que la melatonina puede modificar la potencia de la respuesta inmune hasta en un 40%, y podría estar implicada en la estacionalidad inmunitaria, es decir, cómo nuestro cuerpo responde a ciertas infecciones de distinto modo en diferentes épocas del año, lo que a su vez puede explicar en parte por qué cogemos la gripe en invierno y no en verano. La melatonina ha despertado bastante interés en la lucha contra la covid. Y aunque tampoco va a ser el medicamento milagroso que muchos esperan –pero que por desgracia difícilmente existirá–, actualmente se estudia si podría aportar algún beneficio a los pacientes de covid que sufren CRS.

En resumen, muchas vías abiertas, pero por el momento ninguna de ellas claramente la vía por la que apostar. Miles de investigadores en todo el planeta, sin apenas reconocimiento público, están trabajando contra reloj en un esfuerzo científico sin precedentes. Ellos son quienes sin duda nos sacarán de esto. Pero deberemos ser pacientes, porque aún queda mucha pandemia por delante.