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Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: cruz, la cloroquina (II)

Ayer comenzamos a contar la historia de la cloroquina/hidroxicloroquina, un fármaco clásico y barato cuyo perfil previo sugería que podía ser la gran promesa contra la COVID-19 causada por el virus SARS-CoV-2. Decíamos que un estudio publicado el 20 de marzo, dirigido por el francés Didier Raoult y que pretendía mostrar efectos beneficiosos de la hidroxicloroquina en los pacientes de cóvid, recibió un aluvión de objeciones y críticas por parte de la comunidad científica. Pero que ello no impidió que los medios, con más hambre de novedades con las que llenar titulares que criterio para valorarlas, convirtieran la cloroquina en la gran esperanza de la pandemia; sobre todo cuando Donald Trump hizo de este fármaco su apuesta personal.

En lo que respecta a Raoult, un mes antes de la publicación de su trabajo el investigador había publicado una carta en la misma revista en la que después aparecería su estudio; revista, por cierto, dirigida por uno de los autores del posterior ensayo, Jean-Marc Rolain, afiliado a la misma institución que Raoult. En dicha carta, Raoult, Rolain y un tercer coautor ya avanzaban poco menos que la cloroquina iba a ser la revolución contra la cóvid: calificaban el uso de este fármaco contra el nuevo virus como “un ejemplo espectacular de posible reposicionamiento de fármacos”, subrayaban que ellos ya habían propuesto el uso antiviral de la cloroquina 20 años antes, y vaticinaban que gracias a este compuesto “la enfermedad asociada al nuevo coronavirus se habrá convertido en una de las enfermedades respiratorias más simples y baratas de tratar”.

Todo esto, de por sí, no menoscaba los resultados del estudio posterior. Pero, en ciencia, esa actitud del siempre-he-tenido-razón-os-lo-dije-y-ahora-os-lo-voy-a-demostrar-una-vez-que-mi-experimento-que-aún-no-he-hecho-lo-confirme… Digamos que raramente suele llevar a un final feliz.

Pero incluso con las críticas de los científicos, y ante la urgencia de la pandemia, las autoridades reaccionaron agarrándose al clavo ardiendo del estudio de Raoult: el 26 de marzo, India prohibió la exportación de sus reservas del medicamento; el 28, la Administración de Fármacos de EEUU (FDA) aprobó su uso de emergencia contra la cóvid. En China se estaba empleando en multitud de estudios, y pronto en el resto del mundo la hidroxicloroquina se abría camino hacia innumerables programas de ensayos clínicos, incluyendo el megaensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Imagen de PublicDomainPictures.net.

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Sin embargo, también pronto se comprobó que los resultados de la cloroquina eran, cuando menos, dudosos. A finales de marzo, investigadores chinos publicaban el primer ensayo controlado y aleatorizado con 30 pacientes. El resultado: ninguna diferencia apreciable entre cloroquina y control. También en China, un estudio aún sin publicar (preprint) encontraba que la cloroquina sí parecía disminuir ligeramente el tiempo de recuperación en un ensayo aleatorizado con 62 pacientes, sin referencia alguna a efectos sobre la mortalidad. En Francia, otro pequeño estudio (entonces en preprint, hoy ya publicado) en 11 pacientes replicaba el tratamiento de Raoult sin encontrar beneficio alguno. Además, en este y en otro preprint de la Universidad de Nueva York comenzaba a advertirse sobre arritmias cardíacas en los pacientes tratados, lo que podía aumentar el riesgo de mortalidad.

Ante la falta de nuevas pruebas a favor de la cloroquina, un equipo internacional de investigadores publicaba un detallado preprint de 10 páginas reanalizando estadísticamente los datos del estudio de Raoult y cuestionando sus conclusiones. Al mismo tiempo, un ensayo en Brasil se interrumpió cuando los pacientes empezaron a mostrar arritmias potencialmente fatales, sin haberse detectado hasta entonces ningún beneficio de la cloroquina. Médicos en la primera línea de la lucha contra la cóvid comenzaban a preocuparse de que el fármaco pudiera hacer más daño que bien a sus pacientes. Algunos hospitales en distintos países dejaron de administrar cloroquina a sus enfermos.

El 3 de abril la sociedad científica coeditora de la revista en la que Raoult había publicado su estudio emitió una nota admitiendo que el trabajo del francés no satisfacía “los estándares esperados”. Poco después se unió también la editorial de la revista, Elsevier, anunciando que el estudio estaba bajo investigación. Otro preprint fue retirado por sus autores a la espera de una revisión más detallada.

Al mismo tiempo, los resultados negativos se multiplicaban. Un estudio en Nueva York sobre 1.438 pacientes que recibieron cloroquina, con o sin azitromicina, no descubrió ninguna mejora respecto al grupo de control. También en EEUU, un estudio retrospectivo con 368 pacientes no encontró beneficio alguno de la cloroquina, y sí un aumento de la mortalidad. Ante la preocupación por la toxicidad de la cloroquina, un amplísimo estudio de 34 instituciones de todo el mundo con datos de cientos de miles de personas (no pacientes de cóvid) que tomaban cloroquina, en combinación o no con antibióticos, concluía que el fármaco era bien tolerado a corto plazo, pero que aumentaba la mortalidad cardiaca si se combinaba con azitromicina.

En este panorama que ya se decantaba mayoritariamente hacia el abandono de la cloroquina, surgió un inesperado giro de guion que no hizo sino aumentar la confusión del público. En la revista The Lancet, una de las más prestigiosas del mundo en medicina, un estudio retrospectivo con datos de 96.000 pacientes no encontraba beneficio alguno del fármaco y sí un aumento de la mortalidad. Pero de inmediato, otros investigadores que analizaron el estudio vieron que algo no cuadraba: los datos eran demasiado precisos como para ser reales, incluyendo los de muchos países del mundo donde no existe tal precisión en los registros. En algún país, incluso el número de casos presentados era superior al recuento oficial de las autoridades.

Se reveló entonces que los datos analizados por los autores procedían de una empresa propiedad de uno de ellos llamada Surgisphere, la cual fue requerida a facilitar los registros completos para su reanálisis. La compañía no facilitó los datos ni los abrió a una auditoría externa, lo que llevó al resto de los autores a retractarse del estudio, que fue finalmente retirado por The Lancet.

Y aquí es donde llegó la confusión: incluso un telediario de la todopoderosa Televisión Española dijo que, retirado el estudio, la cloroquina volvía a ser beneficiosa. Lo cual es un grave error y una peligrosa desinformación (recordemos a la pareja estadounidense que se autoenvenenó con un producto para acuarios que contenía cloroquina). La retirada de un estudio científico no hace cierta la conclusión contraria a la que defiende el estudio; lo único que hace es invalidar ese estudio, ni más ni menos. Si se retracta un estudio sobre la mortalidad asociada a los conductores borrachos, no significa que conducir borracho favorezca la supervivencia. Y en el caso de la cloroquina, la gran mayoría de las investigaciones no han encontrado beneficios, con independencia del estudio que se retiró por la imposibilidad de comprobar la procedencia de los datos.

Las pruebas negativas han seguido llegando. El gran ensayo clínico Recovery de la Universidad de Oxford con el apoyo del gobierno británico, que como el Solidarity de la OMS pone a prueba distintos tratamientos (entre ellos, la dexametasona que comentábamos ayer), ha suspendido su rama de la cloroquina al no encontrar ningún efecto positivo en 1.542 pacientes.

Y ya con un suficiente volumen de estudios acumulados, comienzan a llegar los metaestudios, estudios que reúnen otros previos y analizan sus datos en conjunto. Uno de ellos, publicado a finales de mayo en Annals of Internal Medicine y que repasa 24 estudios, concluye que las pruebas sobre los efectos de la cloroquina son “conflictivas e insuficientes”. Este es un formulismo aséptico habitual en el lenguaje de esta clase de estudios para señalar que no se ha encontrado nada. En un artículo en The Conversation, el director del metaestudio, Michael White, de la Universidad de Connecticut, lo ponía más claro: “Se está haciendo cada vez menos probable que el uso de la hidroxicloroquina vaya a resultar en algún beneficio para la mortalidad, y más probable que resulte en un efecto neutral o dañino para la supervivencia”.

Con todo ello, son ya muchos los expertos que están recomendando abandonar los ensayos con cloroquina y centrarse en fármacos con mayor potencial o que sí han mostrado algún efecto significativo, aunque sea débil. El 15 de junio, la FDA de EEUU ha revocado su autorización de emergencia del uso de cloroquina contra la cóvid. El 17, la OMS también ha cancelado la rama de cloroquina de su ensayo Solidarity al no encontrar efectos beneficiosos, refiriéndose además a la base de datos Cochrane (la regla de oro de los metaestudios clínicos) que recoge a día de hoy 54 ensayos y cuyas conclusiones no apoyan el uso del fármaco. A las autoridades les preocupa no solo la posible toxicidad de este compuesto en ausencia de ningún beneficio, sino también que incluso puede reducir la eficacia del remdesivir, un medicamento que sí parece haber demostrado una cierta actividad contra la cóvid, aunque sea limitada.

Otros dos estudios, uno en EEUU y otro en Barcelona (cuyos resultados aún no se han publicado), muestran que la cloroquina tampoco ha servido para prevenir la infección por el virus de la cóvid. Sin embargo, algunos investigadores aún albergan alguna esperanza de que el fármaco pueda llegar a mostrar alguna actividad como medicación preventiva, administrado antes o inmediatamente después de la exposición al coronavirus. Otros, en cambio, cuestionan que la toxicidad de la cloroquina vaya a verse compensada por ningún posible beneficio incierto.

Por su parte, Raoult ha continuado encastillado en su hipótesis, con un nuevo estudio retrospectivo en el que ha evaluado a 1.061 pacientes, anunciando la espectacular curación del 98% de los enfermos sin ninguna toxicidad cardíaca; una vez más, sin ningún tipo de grupo de control válido con el que comparar.

Ahora bien, ¿por qué Raoult parece obtener lo que nadie más en el mundo obtiene? La respuesta es sencilla: Raoult no incluye controles, y la mayoría de sus pacientes son leves; en su primer estudio, el 85% de ellos ni siquiera tenían fiebre. No olvidemos que la inmensa mayoría de los infectados por el virus SARS-CoV-2 se curan solos. Aunque suene a perogrullada, cuando se dice que la dexametasona es el único tratamiento que hasta ahora ha demostrado la capacidad de salvar vidas, es porque ningún otro tratamiento hasta ahora ha demostrado la capacidad de salvar vidas; los respiradores y otros elementos consiguen que el paciente siga vivo hasta que su propio cuerpo se libre del virus, pero es su propio cuerpo el que se libra del virus.

Si estuviéramos hablando de una enfermedad de gran letalidad, como un cáncer, incluso sin controles un 98% de curaciones indicaría que estamos ante algo muy importante. Pero tratándose de un virus al que sobreviven entre 990 y 995 de cada 1.000 infectados (según las últimas estimaciones de letalidad), la explicación más probable de ese 98% de curaciones anunciado por Raoult es que sus pacientes, como la mayoría de los infectados por el coronavirus, se curan solos, con o sin cloroquina. Si él quisiera demostrar lo contrario, el modo sería incluir controles y mostrar una diferencia entre ambos grupos. Pero no lo ha hecho.

Cuando Trump y el presidente brasileño, Jair Bolsonaro, se convirtieron en paladines de la cloroquina, se llegó a la disparatada situación de que la defensa de este fármaco se convirtió en una cuestión política. Hoy muchos seguidores de la tendencia política representada por Trump y Bolsonaro continúan promoviendo una cruzada a favor de la cloroquina, fundamentada en presuntas fuentes y datos que circulan por internet, ajenos a los estudios científicos válidos y creíbles. Muchos han aupado a Raoult a esa figura tan habitual entre los círculos conspiranoides, la del genio iluminado y perseguido por el establishment. El propio médico ha favorecido esta imagen, al retirarse del comité científico asesor del gobierno francés alegando que los demás “no tenían ni idea”.

Si Raoult decidirá regresar a su antigua encarnación de prestigioso infectólogo, o si navegará en una deriva a lo Luc Montagnier, ya lo veremos. Es probable que en los próximos meses continuemos viendo nuevos estudios publicados sobre la cloroquina, ya que había cientos de ensayos clínicos en marcha cuando el globo comenzó a desinflarse, y esos resultados deben conocerse. Pero es más bien improbable que algo vaya a cambiar, ya que con cientos de estudios ya publicados, la cloroquina ha tenido la oportunidad más que sobrada de demostrar su utilidad contra la cóvid, y no lo ha hecho. Y con el globo ya pinchado, quien continúe administrando cloroquina ya difícilmente puede seguir justificándose en el beneficio para sus pacientes.

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: cruz, la cloroquina (I)

Si ayer veíamos cómo la dexametasona se ha convertido ahora en una posible esperanza para algunos de los casos más graves de COVID-19 (cóvid), hoy toca hablar del que ha sido el gran globo pinchado: la cloroquina/hidroxicloroquina, dos compuestos relacionados de los que se ha hablado tanto durante esta pandemia que muchas personas ya no saben a qué atenerse.

Para aquellos a quienes les baste el resumen, aquí va: no existen datos fiables de que la cloroquina aporte ningún beneficio contra la cóvid. La gran mayoría de los expertos insisten en que este es un caso cerrado, que los esfuerzos deben centrarse en otros fármacos, y que la cloroquina debe abandonar definitivamente los estudios destinados a encontrar tratamientos contra la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2 para regresar al lugar donde siempre ha estado, la prevención y el tratamiento de la malaria, y la mitigación de ciertas enfermedades autoinmunes como el lupus y la artritis reumatoide.

La de la cloroquina es una vieja historia. Su abuela es la corteza de un árbol que los indígenas de Perú tomaban contra unas fiebres que llegarían a conocerse como malaria. En el siglo XIX se aisló el principio activo de la corteza, la quinina. Hoy conocemos la quinina sobre todo como el compuesto que da su sabor amargo a la tónica, y el responsable de que los gin-tonics se vean de un precioso color azul celeste brillante bajo la luz negra que ponen en algunos locales nocturnos, ya que la quinina es fluorescente a la luz ultravioleta A (UVA).

En 1934 se descubrió un compuesto parecido a la quinina, la cloroquina, con menos efectos secundarios que aquella. Con el tiempo se convirtió en el fármaco de elección contra la malaria, enfermedad humana causada por cinco especies de un protozoo parásito unicelular llamado Plasmodium. Sin embargo, la más letal de ellas y la más típica de África, P. falciparum, pronto comenzó a desarrollar resistencias a la cloroquina. Hoy la malaria del falciparum se previene y se trata con otros fármacos alternativos, pero la cloroquina, bajo marcas como Resochin de Bayer o en forma genérica, sigue utilizándose en ciertas partes del mundo.

Resochin (cloroquina). Imagen de Bayer / Mattes / Wikipedia.

Resochin (cloroquina). Imagen de Bayer / Mattes / Wikipedia.

El principal modo de acción de la cloroquina se basa en interferir con el funcionamiento de unas vesículas interiores a la célula llamadas vacuolas y lisosomas, que actúan como fábricas, almacenes, vertederos o medios de transporte intracelular. Recordemos que el plasmodio de la malaria no es un virus, sino una célula básicamente igual a las nuestras. Es por ello que la cloroquina debe administrarse bajo estricto control médico y con enorme precaución, ya que es tóxica también para nuestras células, las cuales dependen del tráfico de vesículas tanto como las del parásito.

Esta interferencia con el tráfico vesicular es también la que convierte a la cloroquina en un antiviral, ya que los virus utilizan vesículas de nuestras propias células para invadir y reproducirse. Con el paso del tiempo, las investigaciones descubrieron que la cloroquina podía mostrar actividad contra ciertos tipos de virus, como flavivirus, retrovirus y… coronavirus. En 2010 se observó además que la cloroquina facilitaba la entrada del metal cinc en la célula, y que este a su vez bloqueaba la enzima que poseen ciertos virus para procesar su material genético, llamada ARN polimerasa dependiente de ARN. Entre los virus sensibles a este efecto adicional de la cloroquina se encuentran arterivirus y… coronavirus.

Por último, la cloroquina también muestra ciertos efectos inmunosupresores leves, lo que condujo a su uso contra ciertas patologías autoinmunes como la artritis reumatoide y el lupus. Y como vimos ayer, algunas infecciones virales producen una sobreactuación inmunitaria que pone en riesgo la vida y que puede tratarse con inmunosupresores como la dexametasona. Entre las infecciones virales en las que esto se ha observado se encuentran las de… coronavirus. Y más concretamente, la del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la cóvid.

Con todo lo anterior, ¿cómo no iba a probarse la cloroquina como uno de los posibles tratamientos contra la cóvid? La cloroquina aparecía como un caballo ganador antes incluso de pisar la pista: todos los indicios estaban a favor de que este medicamento clásico, además de barato y disponible en todo el mundo, podía convertirse en la gran promesa contra la pandemia. Por si fuera poco, ya el 4 de febrero, cuando el nuevo coronavirus aún no tenía ni su nombre definitivo y parecía un lejano problema de China, un estudio realizado en aquel país y publicado en la revista Cell Research, del grupo Nature, mostró que la cloroquina era capaz de inhibir el virus in vitro. Más tarde se confirmaron estos resultados con hidroxicloroquina, un derivado con menos efectos secundarios que comenzó a perfilarse como la mejor opción.

Poco después, las autoridades chinas declararon que la cloroquina había mostrado eficacia en ensayos clínicos no aleatorizados, lo que impulsó la puesta en marcha de nuevos estudios en China. El 16 de marzo tres investigadores chinos publicaban en la revista Bioscience Trends una breve carta en la que informaban de resultados favorables del uso de cloroquina en un centenar de pacientes, pero sin detallar los datos.

El globo comenzó a inflarse aquel mismo 16 de marzo, cuando el médico infectólogo francés Didier Raoult, de la Universidad de Marsella, publicó en internet un vídeo y un Power Point en los que anunciaba los resultados positivos de la hidroxicloroquina (sobre todo en combinación con el antibiótico azitromicina) en un ensayo con 20 pacientes. El estudio de Raoult y sus colaboradores se publicaría formalmente el 20 de marzo en la revista International Journal of Antimicrobial Agents (IJAA).

Y fue entonces cuando el camino de la (hidroxi)cloroquina se ramificó en dos vías distintas. Por un lado, la del público en general: la gran publicidad dada en los medios al estudio de Raoult, un prestigioso especialista europeo que había curado la cóvid, explotó en locura global cuando el presidente de EEUU, Donald Trump, avaló públicamente su uso. La gente se lanzó en todo el mundo a vaciar las farmacias de cloroquina. En EEUU, un hombre murió y su esposa fue hospitalizada de gravedad cuando ambos tomaron un producto sanitario para acuarios que contenía cloroquina.

Pero en la comunidad científica la reacción fue muy diferente: una avalancha de críticas. Un estudio con solo 20 pacientes. No aleatorizado. Sin placebo y donde se aportaron como controles a pacientes de otros hospitales; o sea, sin controles. Datos incompletos o dudosos.

Mañana continuaremos repasando el auge y caída de la cloroquina después del estudio de Raoult.

(Continuará)

Cara y cruz del tratamiento de la COVID-19: la cara, dexametasona

Que un fármaco haya mostrado por primera vez claramente en un ensayo clínico la capacidad de salvar la vida de algunos enfermos de cóvid es una magnífica noticia que el mundo entero estaba aguardando. Que ese fármaco sea la dexametasona es para mí una doble satisfacción personal, pero además es sin duda una suerte para la humanidad, como ahora explicaré. En el lado de las pegas, y como veremos, es solo un primer paso: no va a ser la panacea, y debemos tener en cuenta que en España tal vez no ayude a rebajar las tasas de mortalidad por debajo de las actuales, porque ya se venía utilizando ampliamente, así que en nuestro país su efecto ya está descontado.

Esta es la historia. El pasado marzo la Universidad de Oxford, con el apoyo del gobierno británico y otras instituciones, puso en marcha un gran ensayo clínico denominado RECOVERY, destinado a probar en paralelo un puñado de tratamientos contra la cóvid. El objetivo del estudio era alcanzar un mínimo de 2.000 pacientes tratados para cada una de las terapias y 4.000 en un grupo de control, para alcanzar una suficiente fiabilidad estadística.

El pasado 8 de junio, el primero de esos tratamientos alcanzó el hito previsto. Los investigadores detuvieron esa rama del ensayo para analizar los resultados, que han resultado muy esperanzadores: la mortalidad de los pacientes conectados a respiradores en el grupo de control era del 41%; el fármaco probado la reducía un tercio, en un factor de 0,65, lo cual equivale a salvar la vida a unas 13 personas de cada 100, o una de cada ocho. El grupo que recibía oxígeno sin respiradores, cuya mortalidad básica era del 25% también se benefició, aunque menos: una de cada 25 muertes puede evitarse. Por el contrario, no se observaron mejoras en los pacientes graves cuya patología no requiere respiradores ni oxígeno, de los cuales fallece un 13%.

Con estos datos, los investigadores se encontraron en sus manos con los primeros resultados de un fármaco que en un ensayo clínico ha demostrado el poder de salvar vidas de enfermos de cóvid. Recordemos que el remdesivir, un antiviral que también en un ensayo clínico ha mostrado la capacidad de reducir el tiempo de hospitalización, en cambio no ha arrojado datos estadísticamente significativos sobre una reducción de la mortalidad. Ante la importancia del hallazgo, los científicos de Oxford han difundido la noticia públicamente en un comunicado, a la espera de la publicación detallada de sus resultados en una revista científica, lo que permitirá a otros investigadores analizar y valorar los datos.

He aquí el fármaco en cuestión: dexametasona, un corticoide antiinflamatorio clásico que se viene utilizando desde los años 60. Y esta es la buena noticia para la humanidad: mientras que el remdesivir es un antiviral complejo, caro, inyectable y propiedad de una compañía, en cambio la dexametasona es un fármaco barato, que puede tomarse en pastillas, que existe en versión genérica, que puede comprarse en cualquier farmacia y que se produce a toneladas (quizá estoy exagerando) en todo el mundo.

Dexametasona en viales. Imagen de melvil / Wikipedia.

Ahora bien, los datos ya muestran que tampoco va a ser la panacea, el remedio milagroso que libre al mundo de la amenaza de la cóvid. Para entender por qué puede beneficiar a unos pacientes y no a otros, hay que explicar contra qué actúa.

En este blog he repasado detalladamente (aquí, aquí y aquí) uno de los efectos perniciosos de la enfermedad del coronavirus SARS-CoV-2, y que esta infección comparte con otras anteriormente conocidas: una sobreactivación inflamatoria del sistema inmune del enfermo que llega a ser más perjudicial que el propio virus; no lo mata la infección, sino su propia respuesta contra la infección.

Esta denominada tormenta de citoquinas, o más propiamente Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés), es algo que se viene observando desde el comienzo de esta pandemia, en pacientes que tienen disparados sus niveles de ciertos marcadores de inflamación y que en muchos casos se correlacionan con el agravamiento y la muerte. Dado que el CRS ya se conocía de otras infecciones, incluyendo las gripes, desde el principio los clínicos han alertado de la necesidad de explorar esta vía como tratamiento contra la nueva cóvid.

Sin embargo, aún no parecen haberse publicado datos suficientemente extensos sobre qué porcentaje de enfermos de cóvid sufren este síndrome. Se ha hablado de entre un 10% y un 30%. Algunos estudios han llegado a encontrar marcadores de inflamación alterados en todos los pacientes analizados, aunque esto tampoco implica que este sea el proceso del cual vaya a depender críticamente la evolución de su enfermedad. Por ello, aún no se sabe a qué proporción del total de afectados de cóvid podría ayudar un tratamiento dirigido a mitigar la tormenta de citoquinas, pero sí que al menos algunos enfermos se beneficiarán de ello.

Y esto es exactamente lo que hace la dexametasona: antiinflamar. Para este fin se viene empleando desde hace décadas contra diversos cuadros hiperinmunes, incluyendo enfermedades autoinmunes o incluso alergias graves. Como ya expliqué aquí, actualmente se están ensayando diversos fármacos destinados a aplacar la tormenta de citoquinas. Algunos de ellos, como el tocilizumab, han mostrado posibles beneficios en estudios preliminares. Pero como el remdesivir, se trata de un fármaco caro y poco accesible.

La diferencia básica entre el tocilizumab u otros inhibidores de la tormenta de citoquinas (que aún tendrán mucho que decir) y la dexametasona es que los primeros actúan específicamente sobre ciertos componentes muy concretos del sistema inmune, como un francotirador; por el contrario, la dexametasona y otros corticoides son como lanzallamas. Es por esto que organismos como la Organización Mundial de la Salud o el Centro para el Control de Enfermedades de EEUU no recomendaban los corticoides contra la cóvid, ya que los antiinflamatorios generales para un paciente que está luchando contra una infección parecen como quitarle el salvavidas a alguien que se está ahogando.

Pero decía al comienzo que España quizá no reduzca sustancialmente sus tasas de mortalidad gracias a este hallazgo, y es que aquí la dexametasona ya se ha venido empleando regularmente en enfermos graves de cóvid, a diferencia de otros países como Reino Unido. De hecho, en nuestro país está en marcha también un ensayo clínico con este medicamento, dirigido por Carlos Ferrando, del Hospital Clínic de Barcelona. Según informa la revista Science, Ferrando está ahora analizando los datos: “Parece que tenemos una señal de que estos corticoides reducen la mortalidad, pero tenemos que terminar el análisis”, ha dicho. Con todo, y aunque los pacientes en España ya hayan estado beneficiándose de los efectos de la dexametasona, la publicación de los resultados de los ensayos ayudará a los clínicos a orientar mejor sus tratamientos hacia aquellos enfermos más susceptibles de mejorar con este fármaco.

Por último, y ya en el aspecto más personal, decía también al comienzo que estos resultados son una doble satisfacción. Primero, una parte de mi tesis sobre la activación de los mecanismos inmunitarios celulares por dos de sus mediadores más importantes, la interleukina-2 (IL-2) y la IL-4, estuvo dedicada a estudiar la inhibición de esos mecanismos activadores por la dexametasona; así que encontrar ahora que un compuesto cuyos efectos inmunosupresores uno contribuyó a investigar puede salvar vidas durante esta pandemia es más que gratificante.

Segundo, y este ya es un enfoque más general: quienes nos hemos dedicado o se dedican a la inmunología hemos defendido que, aparte de la inevitable búsqueda de antivirales, una clave esencial de la lucha contra las infecciones puede estar no en intentar matar los patógenos, sino en tratar de ayudar al cuerpo a combatirlos.

El hecho de que ciertos antivirales como el remdesivir se anuncien como “de amplio espectro” resulta algo irónico, cuando realmente aún no han mostrado beneficios claros contra ninguna enfermedad. En cambio, nuestro sistema inmune es una maravilla de la evolución que a diario, sin que nos demos la menor cuenta, está combatiendo contra innumerables patógenos capaces de matarnos. No tenemos antivirales de amplio espectro y nos estamos quedando sin antibióticos. Pero tenemos un sistema inmune con un poder increíble, tanto que a veces se sobrepasa. En nuestra capacidad de encontrar el modo de domarlo cuando hace falta, ayudándole a hacer frente a las continuas amenazas a las que estamos expuestos, reside, pensamos algunos, el futuro de la lucha contra las enfermedades infecciosas.

Cuando el sistema inmune escala contra la covid, ¿cómo desescalarlo?

Viene muy al pelo esta nueva terminología de “escalada” y “desescalada” para explicar esa grave deriva de la COVID-19 (covid) que está costando vidas: el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés) o “tormenta de citoquinas”, una sobreactuación del sistema inmune que puede conducir a un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS, en inglés) y que es la causa de la muerte de algunos pacientes; no los mata el virus, sino su propia respuesta al virus.

Y esta deriva es devastadora, ya que ataca rápido y de forma inesperada. Según una revisión de casos en China en la revista Journal of Infection, “la mayoría de estos pacientes críticamente enfermos y muertos no desarrollaron manifestaciones clínicas graves en las fases tempranas de la enfermedad. Algunos mostraron solo fiebre suave, tos o dolor muscular. El estado de estos pacientes se deterioró de repente en las fases posteriores o durante el proceso de recuperación. El Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS) y el fallo multiorgánico ocurrieron rápidamente, resultando en la muerte en un breve periodo”.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Para evitar esa escalada mortal del sistema inmune, existen fármacos que pueden facilitar la desescalada, y por lo tanto impedir que el cuerpo se destruya a sí mismo mientras lucha contra la infección. Entre los posibles medicamentos que pueden barajarse, vienen a la mente en primer lugar los antiinflamatorios más clásicos, los esteroides.

Los corticoides son antiinflamatorios que la mayoría habremos utilizado en alguna ocasión. Estos esteroides son también un tratamiento estándar en muchos casos en los que existen cuadros inflamatorios más graves o crónicos, o cuando es necesario deprimir la respuesta inmune, por ejemplo en las personas con un órgano trasplantado.

Pero los esteroides no parecen una solución óptima. Deprimir la respuesta inmune de un plumazo implica el riesgo de dejar al paciente sin defensas contra el virus, y esto no es ni mucho menos deseable. Los corticoides se han probado anteriormente contra otros coronavirus, los del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), y no solo no han funcionado bien, sino que además perjudicaban la lucha del organismo contra el virus. Por ello, generalmente los expertos no están recomendando el uso de esteroides contra la covid.

En su lugar, se están ensayando medicamentos que no actúan de forma general sobre los mecanismos inflamatorios, sino que se han diseñado específicamente contra algún componente concreto implicado en la tormenta de citoquinas. Y entre estos componentes, hay un sospechoso habitual que suele actuar como gran protagonista: la interleukina 6 (IL-6). Esta es una hormona del sistema inmune, o citoquina, cuya función es repartirse por el organismo para convocar a las tropas a la batalla de la inflamación, un mecanismo de lucha contra las infecciones. Así, la IL-6 juega un papel muy beneficioso. Pero si se produce en exceso, ya sabemos el resultado.

Por ejemplo, la IL-6 provoca el reclutamiento masivo de los macrófagos, células eliminadoras del sistema inmune. Esta legión celular combate ferozmente contra las hordas del patógeno. Si recuerdan la montaña de cadáveres tras la batalla de John Nieve contra Ramsay Bolton por Invernalia (a mí esta traducción libre de Winterfell siempre me ha sonado al nombre de una feria de deportes de invierno), eso es el pus, restos de macrófagos muertos y patógenos destruidos. Y en los pacientes de covid esos restos pueden bloquear los pulmones hasta dejarlos inservibles.

Así pues, bloqueando la IL-6 o su receptor en las células puede contenerse esa inflamación exagerada. Desde hace años hay un fármaco que lo hace muy bien, llamado tocilizumab. Todos los fármacos terminados en “mab” son anticuerpos monoclonales (MAb = Monoclonal Antibody), anticuerpos que se producen en el laboratorio mediante un cultivo de células que son todas clónicas entre sí. Del mismo modo que los anticuerpos generados por nuestro cuerpo en respuesta a una infección pueden neutralizar un virus, en los laboratorios se crean anticuerpos diseñados para bloquear un componente del organismo con fines terapéuticos. Y eso es lo que hace el tocilizumab, bloquear la acción de la IL-6. Lógicamente, estos medicamentos de diseño y que no se fabrican por simples reacciones químicas, sino que emplean cultivos celulares como factorías, no suelen ser precisamente baratos.

El tocilizumab se utiliza normalmente con éxito en otras enfermedades hiperinflamatorias. Contra la covid, se probó inicialmente en un pequeño número de casos en China y después en Italia, con resultados alentadores. Aunque no será la bala mágica, hay esperanzas depositadas en que pueda ayudar a algunos pacientes. Y como decía aquí ayer, la ventaja de fármacos como este es que podrían aplicarse a distintas infecciones víricas en las que se produzcan estas complicaciones. Existen además otros inhibidores de la acción de la IL-6, como sarilumab o siltuximab (también “mabs”) que serían posibles candidatos.

Precisamente ayer se ha publicado el último estudio hasta ahora sobre el tocilizumab. En la revista PNAS, científicos chinos informan de que todos sus pacientes con covid grave a los que se les ha administrado el fármaco, 20 en total, han superado la enfermedad, recibiendo el alta en una media de 15 días después del comienzo del tratamiento. Como viene ocurriendo con frecuencia en esta pandemia, hay que recordar: no es un ensayo clínico. Es un número muy pequeño de pacientes y no hay grupo de control. No se sabe cómo habrían evolucionado los enfermos de no haber recibido esta medicación.

Pero la IL-6 no es ni mucho menos la única citoquina implicada en la tormenta. Otras como la familia de IL-1 (descubierta inicialmente como factor de la fiebre), los interferones (las municiones antivirales que posee nuestro cuerpo), el Factor de Necrosis Tumoral (TNF, otro factor que promueve la inflamación) y otros aparecen elevados en los casos de CRS, y en muchos de los pacientes más graves de covid. Contra estos mediadores y sus receptores se prueban distintas estrategias. Además de los anticuerpos monoclonales para neutralizarlos, se diseñan moléculas similares a sus receptores en las células que se mueven libremente por la sangre y los tejidos para capturarlos e impedir que lleguen al lugar donde deberían actuar.

Aquí no acaba el arsenal de herramientas contra las tormentas de citoquinas. Los investigadores buscan también el modo de evitar que la tormenta se produzca en primer lugar, bloqueando sus desencadenantes. Entre estos se encuentran las catecolaminas, una familia de neurotransmisores (hormonas del sistema nervioso) que incluyen la adrenalina y la dopamina. En este enfoque entraría también la cloroquina, el medicamento clásico contra la malaria del que tanto se ha hablado.

La cloroquina es capaz de bloquear la producción de IL-6 y TNF. Sin embargo, a pesar de la publicidad que ha recibido este fármaco y aunque se ha incluido en una batería de grandes ensayos clínicos patrocinados por la Organización Mundial de la Salud, el estudio inicial dirigido por un investigador francés que apoyaba su uso ha sido fuertemente criticado, y resultados posteriores no han confirmado las bondades de la cloroquina contra la covid; para algunos expertos, la cloroquina es un globo pinchado.

Por último, merece la pena mencionar el caso de la melatonina, una hormona producida por el cerebro que regula los ciclos de sueño y vigilia. La melatonina es también antiinflamatoria, y puede ser un modulador crítico del sistema inmune. Como ya he contado aquí, ciertos datos con animales indican que la melatonina puede modificar la potencia de la respuesta inmune hasta en un 40%, y podría estar implicada en la estacionalidad inmunitaria, es decir, cómo nuestro cuerpo responde a ciertas infecciones de distinto modo en diferentes épocas del año, lo que a su vez puede explicar en parte por qué cogemos la gripe en invierno y no en verano. La melatonina ha despertado bastante interés en la lucha contra la covid. Y aunque tampoco va a ser el medicamento milagroso que muchos esperan –pero que por desgracia difícilmente existirá–, actualmente se estudia si podría aportar algún beneficio a los pacientes de covid que sufren CRS.

En resumen, muchas vías abiertas, pero por el momento ninguna de ellas claramente la vía por la que apostar. Miles de investigadores en todo el planeta, sin apenas reconocimiento público, están trabajando contra reloj en un esfuerzo científico sin precedentes. Ellos son quienes sin duda nos sacarán de esto. Pero deberemos ser pacientes, porque aún queda mucha pandemia por delante.