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Diez ideas para entender la clonación (6-10)

Les traigo hoy la segunda parte de las diez ideas para entender qué es y para qué sirve la clonación, con el fin de evitar esa desinformación que, como les decía ayer, solo lleva al lado oscuro… Empiezo con algo que contradice lo que quizá hayan escuchado muchas veces:

6. Dolly no fue el primer animal clonado, ni el primer mamífero, y ni siquiera la primera oveja.

Como les conté ayer, entre finales del siglo XIX y principios del XX se clonaron erizos de mar y tritones, y en 1938 el alemán Hans Spemann propuso por primera vez (hay quienes lo sugirieron incluso antes, como el francés Yves Delage) la Transferencia Nuclear de Células Somáticas (SCNT en inglés), lo que hoy conocemos como el “método Dolly”. Spemann nunca lo puso en práctica, y fueron los estadounidenses Robert Briggs y Thomas King quienes primero lo aplicaron con éxito en 1952 para obtener ranas clónicas.

Suele decirse que Briggs y King no conocían las ideas de Spemann, lo que resulta difícil de creer teniendo en cuenta que Spemann había ganado un Nobel. En efecto no hay ninguna referencia al alemán en el estudio de los americanos. Pero hay que tener en cuenta que, como expliqué ayer, Spemann era un científico trabajando para el Tercer Reich, por lo que no habría sido adecuado citarle.

Aún había una diferencia entre el experimento de Briggs y King y el “método Dolly”: para clonar la oveja en 1996 se utilizó el núcleo de una célula adulta (ayer expliqué brevemente el proceso), pero los dos estadounidenses tuvieron que emplear una célula embrionaria porque no lograron que funcionara con células adultas. Sin embargo, este obstáculo fue superado en 1958 por el inglés John Gurdon, que consiguió clonar ranas a partir de células adultas del intestino de un renacuajo.

El salto a los mamíferos llegó en 1975, cuando el también inglés Derek Bromhall obtuvo embriones clónicos de conejo. Dada la mayor dificultad de trabajar con células de mamíferos, Bromhall lo hizo solo con células embrionarias, y se detuvo en el paso de los embriones sin llegar a intentar producir conejos clónicos. En su día el trabajo de Bromhall fue muy divulgado, motivo por el cual el director de cine Franklin J. Schaffner solicitó la asesoría científica del británico para su película Los niños del Brasil, en la que se contaba la ficticia historia de la creación de clones de Hitler (y de la que hablé recientemente en otro medio).

La película ayudó a espolear el debate sobre la clonación humana, que tomó fuerza cuando en 1981 un investigador en Ginebra publicó la clonación de ratones, un experimento que hoy muchos consideran fraudulento. Pero poco después el danés Steen Willadsen obtuvo ovejas clónicas a partir de células embrionarias. Las de Willadsen, y no Dolly, fueron las primeras ovejas y los primeros mamíferos clonados.

Curiosamente, los experimentos del danés no fueron recibidos con tanto bombo y platillo como Dolly en la década posterior. Incluso se lee por ahí que Willadsen no llegó más allá de los embriones, a pesar de que su estudio de 1986 dice: “tres de los cuatro blastocistos [embriones] transferidos a ovejas receptoras durante la temporada de cría 1983-84 se desarrollaron hasta ovejas completas”. Seguramente le faltó algo de marketing y relaciones públicas. Además de bautizarlas con nombres pegadizos.

No, no es Dolly. Primeras ovejas clonadas en 1984 por el danés Steen Willadsen. Imagen de Willadsen, Nature 1986.

No, no es Dolly. Primeras ovejas clonadas en 1984 por el danés Steen Willadsen. Imagen de Willadsen, Nature 1986.

Antes de Dolly aún hubo un paso más, el que en 1987 lograron Neal First, Randal Prather y Willard Eyestone clonando dos terneros a partir de células embrionarias. Y por fin, en 1996 llegó Dolly, creada por Ian Wilmut y Keith Campbell en el Instituto Roslin de Edimburgo. La novedad que aportó Dolly fue que por primera vez se empleó el núcleo de una célula adulta cultivada. Es decir, que Dolly fue el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta, en concreto de la glándula mamaria. Lo cual inspiró a los científicos para bautizarla en honor a los grandes pechos de la cantante Dolly Parton; esto sí es marketing, aunque la broma no fue bien recibida por todo el mundo.

Después de Dolly llegaría la clonación en otras especies, incluyendo los primeros monos clónicos creados con células embrionarias y los primeros embriones de monos clonados con células adultas. El nuevo estudio chino que comenté ayer ha conseguido los primeros monos clonados con células adultas. Entiendo que lo de células adultas, células embrionarias y embriones puede parecer un trabalenguas, pero quédense con este mensaje: todo lo contado hasta aquí se refiere a la clonación llamada reproductiva. El fin que se busca en humanos, la clonación terapéutica (que ahora explicaré), requiere poder utilizar células adultas. Esto lo logró por primera vez en 2013 el investigador ruso en EEUU Shoukrat Mitalipov.

7. Hay dos tipos de clonación, reproductiva y terapéutica.

La clonación reproductiva consiste en obtener un organismo clónico de otro. El interés en humanos es otro, la clonación terapéutica. Consiste en utilizar el núcleo de la célula adulta de una persona, por ejemplo de la piel, para producir un embrión clónico de esa persona. El embrión no se utiliza entonces para crear un bebé, sino para obtener células madre embrionarias con las cuales puedan fabricarse tejidos y órganos de reemplazo que puedan trasplantarse al paciente con un 100% de compatibilidad, ya que son sus propias células.

8. La clonación en animales es una valiosa herramienta de investigación.

Experimentos como el de Dolly y otros que he mencionado no se hacen por diversión o por un “mira lo que sé hacer”, sino que son parte de algo mucho mayor, un paso en el camino hacia un objetivo: disponer de modelos animales con los que investigar nuevos tratamientos para enfermedades hoy incurables. Aunque la clonación, como ya expliqué, no es ingeniería genética, combinándola con métodos de modificación del ADN (lo que se conoce como edición genómica) pueden crearse animales idénticos excepto en un gen, por ejemplo el causante de una enfermedad.

Actualmente esto se logra con cepas puras de animales, por ejemplo de ratones, ratas o moscas, obtenidas mediante cruces endogámicos hasta que todos los individuos son genéticamente muy parecidos. Esta semejanza genética es necesaria para experimentar sobre un fondo genético conocido y uniforme, sin variables desconocidas que puedan afectar a los resultados, y con animales de control muy similares a los del ensayo. Los investigadores llevan décadas empleando estos modelos para simular enfermedades humanas, desde la diabetes al cáncer pasando por las neurodegenerativas, y estos experimentos han aportado inmensos avances a la medicina. La posibilidad de crear animales clónicos, idénticos excepto en los genes responsables de ciertas enfermedades, permitirá evitar pasos en falso y reducir los controles necesarios, lo que acelerará las investigaciones.

Algunas áreas de investigación se bastan con cultivos celulares, como era el caso de mi campo durante mi época de investigador, los procesos moleculares en células inmunitarias. Pero para estudiar la respuesta inmune in vivo o la neurodegeneración en el cerebro, o para las investigaciones farmacológicas, los animales son irremplazables. Oigan lo que oigan por ahí, es extremadamente improbable que en el futuro un sistema in vitro o in silico (informatizado) pueda sustituir por completo a un sistema vivo. Hoy las autoridades y los propios centros de investigación manejan normativas muy estrictas de bienestar animal que tratan de evitar todo sufrimiento innecesario, pero si queremos medicina, la experimentación animal continúa siendo imprescindible y probablemente siempre lo será.

Quienes se oponen a la experimentación con animales tienen todo el derecho a sostener sus convicciones, pero no tienen derecho a privar al resto de la población de los beneficios que estos ensayos aportan a la medicina. Tampoco parecería sensato que tuvieran que acogerse a la opción personal de la objeción de conciencia, renunciando a todo tratamiento médico obtenido por experimentación animal, lo que más o menos equivale a decir todo tratamiento médico. Y a falta de esta renuncia, el argumento pierde toda fuerza.

9. En humanos, la clonación terapéutica puede ser una herramienta curativa insustituible.

La clonación terapéutica en humanos es una de las líneas más prometedoras de la medicina regenerativa personalizada, aquella en la que podrán crearse órganos y tejidos a demanda para un paciente concreto con sus propias células; serán como los repuestos “de la casa”.

Este procedimiento provoca rechazo por parte de ciertos grupos religiosos, ya que supone destruir un embrión viable para obtener sus células sueltas y cultivarlas. Pero la creación de embriones que no se llevan a término no es ni mucho menos una novedad: los centros de fertilidad congelan embriones que en muchos casos se desechan sin encontrar ningún fin beneficioso. Negar la posibilidad de que un embrión creado sirva para dar la vida a un paciente incurable por otras vías no parece demasiado compatible con los principios básicos del humanismo.

Extracción del ADN de un cigoto humano para introducirle después el de una célula somática. Imagen de Cell / Tachibana et al.

Extracción del ADN de un cigoto humano para introducirle después el de una célula somática. Imagen de Cell / Tachibana et al.

Existe una posible alternativa sin objeciones éticas, y es la reprogramación de células adultas; por ejemplo, tomar una célula de la piel y obligarla a que se desdiferencie, a que rejuvenezca para que pueda producir células cardíacas o hepáticas. Se está avanzando mucho en esta línea, y ya se han anunciado procedimientos que consiguen células reprogramadas muy similares a las embrionarias. En la práctica, unos métodos tendrán que medirse con otros no solo por su eficacia, sino también por su coste, para que la medicina regenerativa personalizada no sea algo reservado solo para los más pudientes.

10. Nadie en la comunidad científica está intentando crear bebés clónicos.

A lo largo de los últimos años, varios presuntos investigadores han anunciado la supuesta clonación de bebés humanos. En todos los casos se trataba de personajes pintorescos que no formaban parte de la comunidad científica, que no han publicado sus resultados ni los han puesto a disposición de otros investigadores. La clonación humana con fines reproductivos ha sido rechazada abiertamente por la comunidad científica en bloque, y no existe ningún indicio de que ningún investigador reconocido esté trabajando en esta línea.

Insisto en que esto se refiere a la comunidad científica. En China, una potencia científica creciente, muchas investigaciones aún son opacas hasta el momento en que se publican. Y esto por no hablar de casos como el de Corea del Norte, que están fuera no ya de la comunidad científica, sino casi de este planeta.

Indignación sobre el estado de la diabetes

Soy partidario de que las noticias sobre avances médicos se manejen con una precaución extrema. Cuando se trata de otras materias, como la física, poco importa si todos los medios del mundo cacarean que se ha descubierto el primer llanto del nacimiento del universo, aunque luego el globo se pinche y el hallazgo quede en simple polvo. Pero quien ha trabajado en la sección de ciencia o salud de un periódico sabe que una noticia sobre un avance radical en el tratamiento de una enfermedad hoy incurable, cuando el titular exagera los términos, puede suscitar una llamada de teléfono de alguien que pregunta a dónde puede acudir mañana a primera hora para que curen a su hijo o hija. Y no hay nada más desolador que explicar a esta persona que, en realidad, si se sortean mil obstáculos, se solventan otros tantos bretes técnicos y todo funciona a la perfección cumpliendo la más optimista de las previsiones, es posible que la cura esté disponible dentro de varios años.

Rectifico; sí hay algo más desolador: la frustración de quien llama. Porque en muchos casos, su hijo o hija no vivirá varios años.

Portada del diario británico The Times del viernes 10 de octubre de 2014.

Portada del diario británico The Times del viernes 10 de octubre de 2014.

Es por eso que me ha indignado profundamente la portada que hoy viernes 10 de octubre publica el diario británico The Times y que, según me cuenta una querida amiga y compañera, está corriendo por las redes sociales como una peligrosa infección entre personas que padecen o tienen cerca a alguien que padece diabetes. La portada en cuestión, ya lo ven en la imagen, dice “Diabetes: a cure at last“, o “Diabetes: al fin una cura”. Para mayor escarnio, el gran titular aparece bajo una foto de tres personas felices como si hubieran sido curadas de la enfermedad, cuando en realidad la imagen corresponde a una noticia política y muestra a una votante haciéndose un selfie junto a dos candidatos del partido de la derecha populista británica UKIP.

No. Desgraciadamente no hay una cura para la diabetes, lo diga el Times o el Don Miki. Hay, no cabe duda, un importante logro técnico (más abajo explicaré esta definición) que, si se sortean mil obstáculos, se solventan otros tantos bretes técnicos y todo funciona a la perfección cumpliendo la más optimista de las previsiones, es posible que ofrezca una cura dentro de varios años.

Estamos de acuerdo; incluso algo es mejor que nada. La buena noticia es que este algo no es el único algo. Pero la mala es que otros algos similares finalmente han quedado en grandes nadas.

Ahí va la historia: Douglas Melton tiene 61 años, un hijo con diabetes desde que era un bebé, y una hija con la misma enfermedad desde los 14 años. Ambos son ahora veinteañeros. Pero a diferencia de otros padres con hijos enfermos, Melton tiene algo más: un doctorado en biología molecular, una cátedra en la Universidad de Harvard y, lo que es más importante, un laboratorio de investigación en el Instituto Médico Howard Hugues, uno de los mejores del mundo. Melton tiene una misión en la vida, encontrar una cura para la dolencia de sus hijos. Y para un científico, no hay estímulo más poderoso que este.

Melton lleva un par de décadas dedicado a investigar la diabetes, y en los últimos años sus estudios se han centrado en las células madre. Por recordar someramente los conceptos básicos, estas células son como discos vírgenes que posteriormente se convertirán en álbumes de Metallica, Camela o Chayanne. En el caso de las células, en músculo, cerebro, hígado o lo que sea. Supongamos que, además de fabricar discos vírgenes, otra manera de obtener estos fuera borrar discos de Chayanne o Camela y devolverlos a su estado sin pecado original para grabarlos de nuevo con, por ejemplo, U2. Aplicado a la biología, estos discos revirgados se llaman células madre pluripotentes inducidas, o iPS por sus siglas en inglés. En cuanto a los discos vírgenes recién salidos de fábrica, se llaman células madre embrionarias, o ES. Las células iPS no son tan perfectamente vírgenes como las ES, y siempre es posible que entre tema y tema de U2 se escuche un gorgorito de Chayanne. Pero las ES, al extraerse de falsos embriones específicamente construidos para ese fin, cuentan con impedimentos legales en ciertos países, por lo que la investigación en los últimos años se ha inclinado hacia el uso de las iPS, que pueden obtenerse, por ejemplo, de la piel.

La investigación con células madre trata de crear tipos celulares que fallan en pacientes de ciertas enfermedades, con el fin de trasplantárselas y compensar así su defecto. En el caso de la diabetes tipo 1, el sistema inmunitario del paciente destruye sus células beta pancreáticas (ignoro cómo colocar la letra griega en este texto), las responsables de producir insulina para regular el nivel de glucosa en el organismo. Esto no ocurre en la diabetes de tipo 2, que suele surgir por causas ligadas a la obesidad y una dieta inadecuada. Varios equipos de investigación han intentado producir células beta a partir de células madre, pero siempre surge alguno de esos bretes u obstáculos técnicos.

Por fin, después de años de pruebas y errores, Melton y sus colaboradores han logrado generar células beta a partir de células madre humanas, trasplantarlas en ratones y que produzcan insulina, todo ello con un protocolo que funciona tanto con células ES como iPS. Los resultados se han publicado esta semana en la revista Cell. El propio Melton, con la humildad que caracteriza a los buenos científicos, se ha apresurado a precisar que lo suyo no es un descubrimiento, sino biología del desarrollo aplicada. No es falsa modestia; en efecto, lo que Melton ha logrado es una mejora técnica de los protocolos. El suyo funciona y es reproducible, pero para ello ha sido necesario introducir tal complejidad que su uso general y estandarizado parece muy lejano: la preparación de las células requiere cinco medios de cultivo diferentes, 11 factores moleculares y un proceso de 35 días perfectamente pautado y cronometrado, lo que supone un coste elevadísimo.

Imagen al microscopio de células beta pancreáticas humanas que han formado una isleta tras su trasplante a un ratón y están produciendo insulina. Foto de Douglas Melton.

Imagen al microscopio de células beta pancreáticas humanas que han formado una isleta tras su trasplante a un ratón y están produciendo insulina. Foto de Douglas Melton.

Pero sobre todo resta un colosal obstáculo por delante: el rechazo inmunitario; el mismo con el que se topan todos los trasplantes, incluidos los de células beta de donantes que llevan años realizándose con el llamado protocolo Edmonton. El caso de los diabéticos de tipo 1 es aún más complejo, ya que su organismo no solo rechaza los tejidos ajenos, sino también las células beta propias, incluyendo las generadas a partir de sus células madre. Los experimentos de Melton se han llevado a cabo en ratones inmunodeficientes, habitualmente utilizados como modelo animal para experimentos con células humanas. Pero traspasar el método a los pacientes requeriría inmunosupresión. Para evitarlo, Melton ensaya un ingenioso procedimiento que ya se ha aplicado en otros experimentos: encapsular las células en una especie de huevos porosos que dejan pasar la glucosa (hacia dentro) y la insulina (hacia fuera), pero que protegen el implante del ataque del sistema inmunitario.

De hecho, y dado que los ensayos en humanos del protocolo de Melton no comenzarán hasta dentro de dos o tres años, otros intentos están ahora más cerca de ese soñado horizonte terapéutico. En septiembre, la Universidad de California en San Diego y la empresa ViaCyte han lanzado el primer ensayo clínico para tratar la diabetes con células madre. En este caso se trata de trasplantar a los enfermos precursores inmaduros de células beta que completan su ciclo y adquieren su funcionalidad varias semanas después del injerto.

Conviene subrayar que el experimento de Melton no es ni mucho menos el primero que consigue curar la diabetes en ratones o ratas, aunque en ocasiones anteriores el Times no haya dado la enfermedad por eliminada. Esto se ha logrado por varios métodos, algunos farmacológicos, otros empleando células madre (en algunos casos actuando no sobre las células beta, sino sobre el sistema inmunitario para bloquear su ataque) o incluso mediante terapia génica, que trata de restaurar la producción de insulina introduciendo el gen responsable de fabricarla. Algunos de estos intentos progresan hacia los humanos y otros fracasan en el salto de especie, pero lo cierto es que el asedio a la enfermedad sigue en marcha. El último abordaje simple y a la vez ingenioso se ha publicado también esta semana: un equipo del Instituto Tecnológico de Massachusetts ha inventado una cápsula cuya envoltura externa se disuelve en el estómago, poniendo al descubierto una serie de microagujas que inyectan lentamente la insulina sin causar dolor ni daño en los tejidos. Los ensayos con cerdos han revelado que el sistema regula la glucosa en sangre de forma más eficaz que las inyecciones. No es una cura, pero al menos lograría que el paciente dejara de inyectarse y tuviera que someterse tan solo al seguimiento periódico.