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Por qué conviene moderar las esperanzas en los antivirales como la plitidepsina de PharmaMar

En este momento hay en torno a medio millar de fármacos en desarrollo o pruebas contra la COVID-19. Son tantos que es difícil llevar la cuenta: una de las webs que trata de seguir el rastro a estas investigaciones enumera un total de 478 compuestos, 391 de ellos ya en ensayos clínicos, mientras que otra eleva la cifra a 663. La lista incluye medicamentos de todo tipo, desde los anticuerpos destinados a bloquear la infección, o los antivirales que tratan de inhibir el desarrollo del virus, hasta los que intentan paliar la catástrofe provocada en el organismo, pasando por algunos compuestos más exóticos.

Esta semana hemos tenido novedades sobre un viejo conocido, la plitidepsina (nombre comercial Aplidin) de la española PharmaMar. Esta compañía, originalmente una filial de la gallega Zeltia que después absorbió a su matriz, se dedica desde 1986 a la búsqueda de compuestos químicos de origen marino que puedan mostrar algún beneficio terapéutico contra ciertas enfermedades, sobre todo cáncer y alzhéimer. La idea tiene su precedente más ilustre y conocido en el descubrimiento de los primeros antibióticos, compuestos antibacterianos producidos por los hongos.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

Imagen tomada con microscopio electrónico y coloreada del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de NIAID.

En concreto, la plitidepsina se describió por primera vez en 1996 como un compuesto (dehidrodidemnina B, DDB) aislado de la ascidia Aplidium albicans, un tipo de tunicado de las aguas de Baleares. Los primeros estudios mostraron que tenía actividad citostática, es decir, inhibición de la proliferación celular, lo que sugería un posible uso como quimioterapia contra el cáncer. Los ensayos en ratones descubrieron que los tumores se reducían en un 70-90% y que se duplicaba la longevidad de los animales.

Desde entonces, la plitidepsina ha recorrido un largo y accidentado camino orientado a su aprobación como quimioterapéutico antitumoral. En 2017 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) denegó su uso para el tratamiento del mieloma múltiple por considerar que sus riesgos superaban al beneficio obtenido. PharmaMar recurrió el dictamen, pero este fue ratificado por el organismo europeo en 2018. Una vez más, la compañía apeló, y en 2020 el Tribunal de Justicia de la UE anuló la decisión de la EMA, con lo que la solicitud de aprobación vuelve a estar encima de la mesa. En Australia la plitidepsina se autorizó en 2019 como tratamiento de último recurso contra el mieloma múltiple, en combinación con el antiinflamatorio dexametasona.

La entrada de la plitidepsina en la arena de la lucha contra el coronavirus de la COVID-19 se basa en el hecho de que los virus son parásitos obligados de las células, a las cuales hackean piezas de su maquinaria para reproducirse. Por lo tanto, bloqueando esas piezas se consigue impedir la multiplicación del virus. Así, en realidad el compuesto no actúa contra el propio virus, sino contra la célula infectada. El hecho de que los quimioterapéuticos actúen sobre partes esenciales de la maquinaria celular, sin poder distinguir entre células enfermas y sanas, es el origen de los típicos efectos secundarios de la quimioterapia antitumoral como la caída del pelo, ya que se impide también la proliferación de las células necesarias para mantener el crecimiento activo de los tejidos sanos.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Estructura molecular de la plitidepsina (Aplidin). Imagen de PubChem.

Pero naturalmente, no todos los quimioterapéuticos tienen por qué servir como antivirales; es necesario encontrar aquellos que actúen de forma precisa sobre partes de la célula que un virus necesita para replicarse. En 2020 y con la crisis del coronavirus, un equipo de más de un centenar de investigadores, dirigido por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí de Nueva York y el Instituto Pasteur de Francia, elaboró un gran mapa de las interacciones entre las proteínas del coronavirus SARS-CoV-2 y las proteínas de las células humanas. De este modo, sabiendo qué piezas de la maquinaria celular son las que el virus secuestra, podía buscarse en el arsenal de fármacos ya disponibles para encontrar compuestos que inhiban esas piezas de la célula.

En este estudio, los científicos identificaron 332 de esas interacciones, que incluían 66 proteínas celulares humanas contra las cuales existían 69 posibles fármacos, 29 de ellos aprobados en EEUU. Algunos de esos compuestos tenían algo en común: bloquean la traducción del ARN a proteínas, es decir, la fabricación de proteínas a partir de las instrucciones genéticas, ya sean de la propia célula o de un virus que la infecta. Los investigadores probaron 47 de esos fármacos, encontrando actividad antiviral contra el virus de la cóvid en cultivos celulares para varios de ellos, sobre todo dos llamados zotatafina y ternatina-4, ambos inhibidores de la traducción.

Aquí es donde entra la plitidepsina: el compuesto de PharmaMar también es un inhibidor de la traducción; actúa en la célula inhibiendo una proteína llamada eEF1A, o factor eucariótico de elongación de la traducción 1 alfa, una de esas piezas que intervienen en la traducción del ARN a proteínas. Por lo tanto, bloqueando la síntesis de proteínas en la célula infectada, se impide que se fabriquen nuevas partículas virales.

Y por fin, llegamos a lo nuevo. Los investigadores de la UCSF, el Monte Sinaí y el Pasteur han probado la plitidepsina de PharmaMar como posible antiviral contra la cóvid en cultivos celulares y en dos modelos de ratones modificados para ser susceptibles al virus (los ratones normales no lo son). Y los resultados son muy alentadores: en cultivos de células humanas, la plitidepsina es 27,5 veces más potente que el remdesivir, el único antiviral aprobado contra la cóvid, y con baja toxicidad. En células de mono es 9 veces más potente que la ternatina-4 y 87,5 veces más que la zotatafina, los dos compuestos que los autores del estudio habían seleccionado como los más prometedores contra la cóvid. En los ratones, el fármaco consigue frenar la replicación del virus en los pulmones hasta un 99%, un efecto similar al observado con el remdesivir.

Nuestros resultados indican que la plitidepsina es un candidato terapéutico prometedor contra la COVID-19“, escriben los científicos en el estudio, publicado en Science. Los resultados sugieren además que la plitidepsina podría emplearse en combinación con el remdesivir para potenciar el efecto antiviral, o incluso con la dexametasona para paliar la catástrofe inflamatoria del organismo.

Aunque el estudio solo incluye resultados in vitro y preclínicos (en animales), la plitidepsina ha completado ya también un ensayo clínico con humanos en fase I/II. Aún no se han publicado los resultados, pero los investigadores apuntan que son positivos y que la toxicidad es baja. Actualmente PharmaMar está tramitando la autorización para un ensayo en fase II/III, la definitiva que debería determinar si este compuesto puede ser un tratamiento eficaz.

Un argumento a favor de los antivirales como la plitidepsina es que, en caso de actuar, lo harían contra cualquiera de las variantes del coronavirus que están circulando, ya que lo hacen sobre las proteínas de la célula y no sobre las del virus, que pueden cambiar ligeramente con mutaciones como las originadas en Reino Unido o Sudáfrica.

Ahora bien, y dicho todo lo anterior, toca hablar de los contras. El primero es el más evidente: el cementerio de los fármacos olvidados está lleno de compuestos que fueron enormemente prometedores en ensayos in vitro y con animales, pero que fracasaron en humanos, ya sea porque se revelaron ineficaces o porque su toxicidad los hizo inutilizables. Hay esperanzas de que este no sea el caso de la plitidepsina, según lo que sugieren los investigadores y la propia PharmaMar, pero habrá que esperar a los resultados de los ensayos clínicos.

Pero en realidad, esta no es la principal pega de la plitidepsina. La principal es que, si lo que el público espera es un fármaco que pueda administrarse a las personas hospitalizadas en riesgo de muerte por cóvid para que superen la enfermedad y se recuperen, la plitidepsina no va a servir para esto.

Traigo de nuevo aquí una frase que ya cité anteriormente, de la inmunóloga del Instituto Salk Janelle Ayres: “Los antivirales probablemente serán eficaces para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos leves de COVID-19 […] Pero para los pacientes que desarrollan enfermedad grave o crítica, y que requieren hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no cuadra con lo que se necesita en la primera línea, donde médicos y pacientes pelean por la vida“.

Los antivirales como la plitidepsina actúan en los primeros días de la infección, cuando el virus se está replicando activamente en el sistema respiratorio. En estos primeros días los pacientes son asintomáticos y ni siquiera saben que están infectados, o bien aún tienen síntomas leves, por lo que no están hospitalizados. Por lo tanto, la plitidepsina estaría orientada a la atención primaria, no la hospitalaria. El problema es que no es oral, sino inyectable, algo que dificulta su uso en la atención primaria; no es una pastilla que pueda recetarse a los pacientes externos para que la tomen en casa. Y teniendo en cuenta que solo uno de cada cien enfermos de cóvid muere, pero a priori es difícil saber cuál de ellos morirá, ¿qué pacientes de esos cien deberían recibir el tratamiento? ¿Los que pertenecen a grupos de riesgo? Como tristemente sabemos, también fallecen personas jóvenes y sin patologías previas.

En cuanto a los pacientes graves, los que ya están hospitalizados y luchan por su vida, un antiviral como la plitidepsina no les va a ayudar; lo que necesitan las personas en ese estado son fármacos no contra el virus, que ya ha terminado su ataque, sino dirigidos a salvar el cuerpo de la catástrofe orgánica que el virus ha provocado. Aquí es donde los antiinflamatorios como la dexametasona pueden ser eficaces. En estos casos no se trata de combatir la infección, sino de sobrevivir a los efectos de la infección. En lo que se refiere a salvar vidas, el principal objetivo en la lucha contra la cóvid, por desgracia aún falta mucho por avanzar.