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Vuelve el ébola y la vacuna es eficaz, pero puede que no sea efectiva

Esta semana la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha informado de la aparición de un nuevo brote de virus del Ébola en la República Democrática del Congo (RDC). Hasta ayer se han contabilizado 34 casos que se reparten entre dos confirmados, 18 probables y 14 sospechosos, con un total de 18 muertes.

Después del brote de 2014 que se extendió hasta causar una alerta sanitaria global, y que tuvo su propio capítulo en nuestro país, es la segunda vez que el ébola escapa de los reservorios donde permanece dormitando en silencio (probablemente los murciélagos) para causar estragos en la población humana. La anterior, que conté aquí, fue hace justo un año, en mayo de 2017, también en la RDC.

Brote de ébola en África Occidental en 2014. Imagen de EU Civil Protection and Humanitarian Aid Operations / Flickr / CC.

Brote de ébola en África Occidental en 2014. Imagen de EU Civil Protection and Humanitarian Aid Operations / Flickr / CC.

En este nuevo brote el número de casos detectados es mayor, pero no es el único motivo de preocupación. Los epidemiólogos estiman que la epidemia de 2014 alcanzó tan alarmantes dimensiones porque nació en África Occidental, una región con alta densidad y movilidad poblacional donde la expansión del virus llegó a hacerse incontrolable. Por el contrario, en las inmensas y remotas selvas del Congo suele ser más fácil confinarlo; la zona del presente brote está nada menos que a 15 horas en moto del pueblo más cercano. Pero en este caso se dan dos circunstancias que pueden agravar la situación: por una parte, la región afectada está próxima al río Congo, una vía de comunicación esencial que vincula las capitales de la RDC y su vecino del norte, la República Centroafricana; por otra, algunos de los afectados son trabajadores sanitarios, lo que suele contribuir a extender la infección.

Con los datos actuales, la OMS considera ahora que el riesgo es “alto a nivel nacional” en la RDC y moderado en la región central de África, mientras que de momento no hay razón para una alerta global. Las autoridades sanitarias de la RDC han reaccionado con rapidez informando a la OMS para el despliegue de un plan de acción que ya está en marcha. Sin embargo, la OMS advierte de que la respuesta a este brote va a ser “un desafío” y que está preparándose para todos los posibles escenarios.

Es un momento adecuado para repasar en qué estado están los fármacos y las vacunas contra esta enfermedad. Ayer mismo una usuaria de Twitter difundía un artículo que publiqué aquí hace tres años acerca del TKM-Ebola, un nuevo y sofisticado fármaco que había logrado curar de la enfermedad al 100% de los monos en una prueba preclínica. Los indicios eran tremendamente prometedores, y por entonces ya habían comenzado las primeras fases del ensayo clínico.

Pero por desgracia, en humanos resultó un estrepitoso fracaso: en la evaluación inicial de la seguridad los pacientes tratados sufrían ciertos síntomas adversos, pero cuando comenzó a probarse su eficacia el resultado fue que no curaba. Tan sonoro fue el batacazo que la compañía creadora del TKM-Ebola, la canadiense Tekmira, no solo detuvo el desarrollo del fármaco, sino que cambió de nombre y abandonó la línea del ébola.

Hoy continúan en desarrollo y pruebas varios medicamentos experimentales, incluyendo el ZMapp que en 2014 se administró a la enfermera española Teresa Romero. Sin embargo, es dudoso que este fármaco, un cóctel de anticuerpos modificados por ingeniería genética, fuera el responsable de la curación de Romero; los resultados clínicos del ZMapp han mostrado que quizá tenga cierta eficacia, pero el fin del brote de 2014 impidió extender el ensayo lo suficiente como para que los datos fueran estadísticamente significativos.

Por el momento, el único tratamiento específico (aparte de los dirigidos a aliviar los síntomas) que se emplea con éxito es el más clásico, la sangre o suero de los supervivientes a la enfermedad, cuyos anticuerpos pueden proteger a otros afectados. Estos antisueros tienen la ventaja adicional de que en cada caso están naturalmente adaptados a cada cepa concreta (ya que, si proceden del mismo brote, el donante y el receptor tienen el mismo virus), pero también pueden ofrecer protección contra otras cepas e incluso otros virus emparentados con el original. A cambio, el inconveniente es que su producción está limitada por la posibilidad de extraer sangre a los supervivientes.

Las noticias son mejores respecto a las vacunas, aunque existe una aparente paradoja que adelanto más arriba en el título. Como ya expliqué aquí, la vacuna rVSV-ZEBOV (también llamada VSV-EBOV o V920) no es producto del calentón de la epidemia de 2014, sino que fue desarrollada por el gobierno de Canadá mucho antes, en 2003, cuando eran muy pocos países los que dedicaban recursos a una enfermedad que no parecía importar a nadie.

La vacuna, cuya licencia se vendió a la compañía Merck, es eficaz en un 75 al 100% de los casos (aunque algunos investigadores han cuestionado los resultados). Según el último estudio publicado el pasado abril, parece que su efecto protector perdura al menos dos años después del pinchazo. Otras vacunas están actualmente en pruebas, pero por el momento ya existe un stock de rVSV-ZEBOV. Y mientras escribo estas líneas, es posible que los médicos de la OMS y de Médicos Sin Fronteras ya estén vacunando en la región de la RDC afectada por el brote. Un obstáculo es que la vacuna debe conservarse a -80 ºC, lo que en un despliegue de campo obliga a mantenerla en hielo seco.

Un chequeo de fiebre para el control del ébola en Sierra Leona en 2014. Imagen de Wikipedia / JuliaBroska.

Un chequeo de fiebre para el control del ébola en Sierra Leona en 2014. Imagen de Wikipedia / JuliaBroska.

Sin embargo, y aquí viene la paradoja, una cosa es que la vacuna sea eficaz, y otra diferente que sea efectiva. Lo primero se refiere a los resultados de los ensayos clínicos controlados, y en este sentido parece que la V920 ha pasado el test. Pero la efectividad se demuestra cuando la vacuna se prueba en el mundo real, comprobando no si funciona en un pequeño grupo sometido a rigurosos controles, sino en la población general para impedir la expansión de un brote.

Y es aquí donde un estudio publicado esta semana sugiere que la vacuna podría fallar. Como he explicado aquí en numerosas ocasiones, el efecto protector de la vacunación en una población se basa en la llamada inmunidad de grupo (de rebaño, en su traducción literal del inglés). Dado que es imposible vacunar a todas y cada una de las personas, existe un umbral de porcentaje de población vacunada a partir del cual toda la comunidad queda protegida. Podríamos hacer un símil con el tamaño de los agujeros de un colador: si los vamos reduciendo, llega un momento en que no hay hueco suficiente para que pase la pulpa del zumo. Al haber más personas vacunadas, se destruye la red que impide la expansión de una epidemia.

Este es el motivo por el que los movimientos antivacunas, además de basarse en la ignorancia y la superstición, están cometiendo una grave irresponsabilidad contra la sociedad (que en algunos países está penada). Por supuesto, los padres que rechazan las vacunas para sus hijos –quienes no pueden decidir por sí mismos– están poniéndolos en peligro. Pero más allá de esto, la vacunación no es una decisión personal porque perjudica al conjunto de la población al disminuir la inmunidad de grupo; abren agujeros en el colador, y la consecuencia es que mueren otras personas que no pueden vacunarse por problemas médicos, o que sí han recibido la vacuna pero no han desarrollado inmunidad.

En el nuevo estudio, investigadores de Reino Unido, Israel y Uganda han calculado la posibilidad de que la vacunación contra el ébola logre una inmunidad de grupo que prevenga la extensión de este y de futuros brotes, y han llegado a la conclusión de que es muy improbable. Durante los brotes de ébola se estima que cada afectado puede contagiar a cuatro o más personas. En esta situación e incluso con una vacuna que sea eficaz al 90%, se necesitaría inmunizar al 80% de la población para impedir una epidemia. Y dadas las numerosas dificultades de distribuir y administrar una vacuna en África, en casos anteriores solo se ha logrado vacunar al 49% de las personas en situación de riesgo. Según los autores, incluso hasta un 34% de las personas que habían estado expuestas al virus se negaron a vacunarse.

Otro obstáculo es el coste de un programa de vacunación masiva, apuntan los autores. Las vacunas actualmente en pruebas cuestan entre 15 y 20 dólares por dosis, pero el tamaño de la población que debería recibir la vacuna ronda los 462 millones de personas. Por todo ello, los investigadores recomiendan que los esfuerzos de vacunación se centren en el personal sanitario potencialmente expuesto y, a ser posible, en sus pacientes.

En resumen, en parte es cuestión de dinero; pero no solo es cuestión de dinero, sino también de infraestructura, logística, cobertura y acceso a zonas remotas. Pero sobre todo, el principal problema es que muchas personas no piden o rechazan la vacuna. La mayoría de estas personas no han tenido la suerte de disfrutar de un entorno cultural y una educación que les permitan apreciar por qué deberían vacunarse. Mientras, en los países ricos muchos deciden desperdiciar este capital educativo. ¿Quién dijo que el mundo estuviera bien repartido?

El virus asturiano de Lloviu reaparece en Hungría 14 años después

En 2013, investigadores húngaros encontraron medio millar de murciélagos muertos en las montañas de Bükk, una sección de los Cárpatos al noreste del país donde se conocen más de 1.000 cavernas. Los animales eran murciélagos de cueva Miniopterus schreibersii, una especie distribuida sobre todo por el centro-sur de Europa, Oriente Próximo y norte de África, y que suele concentrarse en colonias de miles de individuos en cavidades naturales o artificiales.

En aquella ocasión los investigadores no lograron determinar qué había matado a aquellos animales debido al mal estado de los restos, pero observaron que tenían sangre coagulada en la nariz, como si hubieran sufrido una hemorragia respiratoria. Como resultado de la vigilancia en la zona, en 2016 y 2017 se hallaron nuevos cadáveres con iguales síntomas. Uno de los ejemplares recogidos en 2016 aún estaba lo suficientemente intacto como para analizar sus tejidos en busca de una posible causa de la muerte.

Colonia de murciélagos de cueva ('Miniopterus schreibersii'), la especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Colonia de murciélagos de cueva (‘Miniopterus schreibersii’), la especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Los investigadores llevaron aquel y otros murciélagos al laboratorio de nivel de bioseguridad 4 (sí, en Hungría tienen lo que nosotros no tenemos) del Centro de Investigación de Szentágothai, en la Universidad de Pécs, y allí sometieron los restos a una prueba destinada a pescar genomas de posibles virus. En el animal menos dañado estaba la respuesta: allí encontraron un genoma igual en un 98% al del virus de Lloviu, lo más parecido al ébola que se conoce, identificado en 2011 en España y EEUU a partir de murciélagos muertos hallados unos años antes en la cueva asturiana del Lloviu (y cuya historia resumí ayer). Teniendo en cuenta el grado de variación de los virus, un 98% equivale a decir prácticamente idéntico: es el mismo virus, que ha reaparecido 14 años después en el otro extremo de Europa.

Según el estudio, dirigido por los virólogos Ferenc Jakab y Gábor Kemenesi, y publicado en la revista del grupo Nature Emerging Microbes & Infections, los investigadores han detectado el virus en los pulmones y en el bazo del animal, pero no en otros órganos como el riñón, el cerebro o el hígado, ni en una garrapata que encontraron en el cuerpo del murciélago. Aún no pueden saber con certeza en qué tejidos del murciélago se instala preferentemente el lloviu ni si fue la causa de la muerte de los animales, pero su detección en los pulmones y los síntomas de hemorragia respiratoria son indicios que apoyan lo que ya se sospechaba sobre el virus asturiano.

Por desgracia y a pesar de disponer de un laboratorio adecuado para trabajar con el virus, los científicos húngaros tampoco han logrado aislarlo. Los intentos de infectar un cultivo celular para crecerlo y recolectarlo han sido infructuosos, por lo que el lloviu continúa en la naturaleza sin dejarse atrapar para un estudio a fondo, más allá de los experimentos que han reconstruido algunas de sus piezas moleculares.

Respecto a cómo ha llegado el lloviu desde España hasta Hungría, los investigadores tampoco pueden arriesgar ninguna explicación. “Esta incidencia suscita la pregunta de si ha sido una segunda introducción del lloviu en Europa [no puede descartarse que proceda de otro continente, aunque por el momento no se ha hallado en otros lugares] o una circulación silenciosa que ha tenido lugar entre los murciélagos europeos”, escriben en el estudio.

Cadáveres de murciélagos de cueva con signos de hemorragia respiratoria en Hungría, en febrero de 2016. En el ejemplar de la izquierda, el más intacto, se detectó el virus de Lloviu. Imagen de S. Boldogh / Kemenesi et al, Emerg Microbes Infect 2018.

Cadáveres de murciélagos de cueva con signos de hemorragia respiratoria en Hungría, en febrero de 2016. En el ejemplar de la izquierda, el más intacto, se detectó el virus de Lloviu. Imagen de S. Boldogh / Kemenesi et al, Emerg Microbes Infect 2018.

Pero como es obvio, es muy plausible es que el virus se haya expandido por Europa. Los murciélagos de cueva son animales migratorios. Según escribe el ecólogo de la Universidad de Murcia Fulgencio Lisón en la Enciclopedia Virtual de los Vertebrados Españoles del CSIC, se han registrado migraciones de 800 kilómetros en España, y estos animales son capaces incluso de cruzar el mar para volar entre Mallorca y Menorca.

Aún se ignora por completo si el lloviu puede representar una amenaza para el ser humano, pero el nuevo estudio alerta de la necesidad de mantener una adecuada vigilancia de los ecosistemas para detectar posibles riesgos de enfermedades emergentes que pudieran afectar a animales o humanos. El año pasado, un estudio descubría que al menos tres grupos distintos de filovirus, incluyendo el ébola, están circulando entre los murciélagos de la fruta en China, muy lejos de los remotos rincones africanos en los que normalmente se les supone. Antes de que un nuevo brote vuelva a desatar la histeria que ocasionó el ébola en 2014, y como suelen decir los expertos, el trabajo más importante es el que se lleva a cabo cuando (aún) no hay epidemia.

Un nuevo hardware para estudiar el virus de Lloviu, primo asturiano del ébola

En 2011 un equipo de investigadores de España y EEUU identificaba el primer virus de la familia del ébola hallado en Europa, detectado en cadáveres de murciélagos recogidos nueve años antes en la cueva asturiana del Lloviu. Siete años después, el bautizado como virus de Lloviu, o LLOV, aún no ha podido ser aislado en el laboratorio. Apenas quedan muestras originales del virus. No sabemos si fue el verdadero responsable de la muerte de los animales. Pero sobre todo, no sabemos hasta qué punto podría ser peligroso para los humanos; aunque todas las pruebas experimentales apuntan que se parece mucho, muchísimo, al ébola.

Nos encontramos en mitad de una apasionante historia científica que desde este blog vengo siguiendo y narrando desde 2014, cada vez que surge alguna de las muy esporádicas y aún fragmentarias novedades sobre el lloviu. Resumiendo lo ocurrido hasta ahora, el virus fue identificado en los murciélagos pescando su genoma en los tejidos de los animales muertos. El análisis de dicho genoma reveló que se trataba de un nuevo filovirus, la familia que hasta entonces comprendía siete virus: ébola, reston, bundibugyo, sudán, taï forest, marbugo y ravn. De todos ellos, el lloviu entraba como el más semejante al ébola en sus genes.

Aunque el virus recibió el nombre del lugar donde se halló, se sospecha que, si realmente fue el responsable de las muertes de los murciélagos –se descartaron otras posibles causas–, podía haber estado también presente en otras cuevas de España, Portugal y Francia, donde al mismo tiempo se observó una similar mortalidad en esta especie concreta, Miniopterus schreibersii, o murciélago de cueva.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

El hallazgo fue obra del equipo del Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), en Majadahonda (Madrid), dirigido entonces por el químico Antonio Tenorio, uno de esos nombres que deberían obtener un mayor reconocimiento en este país tan ignorante de sus brillantes científicos. Sin embargo, dado que en España no existe ni un solo laboratorio de nivel de bioseguridad 4, requerido para trabajar con patógenos tan peligrosos como el ébola (sí, hay quienes dicen: “no los necesitamos”; o sea, que no los necesitan ellos), los experimentos se han realizado en otros centros de EEUU.

Esos experimentos no han logrado aislar el virus; es decir, sacarlo entero de los murciélagos, echarlo a un cultivo de células para que se reproduzca y guardarlo después en un tubo. Como conté hace un par de años, de las muestras originales de los murciélagos en los que se detectó el lloviu, ya apenas queda nada aprovechable. Pero esto no implica que no pueda seguir investigándose: dado que se conoce su genoma, los científicos pueden reconstruir algunas partes de él y utilizarlas para ensayar qué hacen esas partes a los cultivos celulares; por ejemplo, colocar esas partes en un virus del Ébola para comprobar en qué cambia su manera de actuar. Algo así como tener el motor de un Ford y colocárselo a un Renault para ver cómo funciona.

Gracias a este tipo de experimentos con los llamados pseudovirus (un virus disfrazado de otro), científicos de EEUU, Japón, Australia y Alemania, en algún caso con la colaboración del ISCIII, han podido descubrir que teóricamente el lloviu sería capaz de infectar células humanas y de monos, que podría bloquear la respuesta inmunitaria del mismo modo que lo hace el ébola, que posiblemente actúa del mismo modo que el ébola en células de murciélago (aunque ciertos detalles aún están por estudiar), y que parece capaz de escapar de ciertos mecanismos celulares de control del mismo modo que lo hace el ébola.

En resumen, los experimentos no han hecho sino confirmar que el lloviu es una criatura extremadamente parecida al ébola. Lo cual, siempre insisto, no implica que el virus asturiano tenga por qué provocar los mismos efectos que el africano. Se sabe que el ébola mata a humanos y monos, pero no a murciélagos. En virología se dice que estos últimos animales sirven como reservorio del virus, ya que este se mantiene y se reproduce en ellos sin causarles daño. El reston, algo más diferente del ébola que el lloviu, es casi inofensivo para los humanos, pero no para los monos. Y sin embargo el marburgo y el ravn, más diferentes del ébola que el reston, son letales para nosotros y nuestros parientes primates.

De lo anterior se concluye que ciertos virus son capaces de derribar por completo el organismo de una especie sin apenas provocarle molestias a otra, mientras que otros virus muy similares pueden causar efectos diferentes o incluso opuestos. Lo cual solo es una muestra de lo mucho que aún falta por conocer en el campo de los virus y sus mecanismos. En cuanto al lloviu, se supone que podría ser mortal para los murciélagos, aunque no se ha confirmado, y que su reservorio podría estar en los insectos. Su peligrosidad para los humanos es una completa incógnita.

Las últimas novedades sobre el lloviu acaban de llegar en forma de dos nuevos estudios. En el primero de ellos, investigadores de la Academia China de Ciencias Médicas dirigidos por Ying Guo han logrado fabricar nueve pseudovirus que utilizan como base el virus del sida VIH (sería la carrocería del Renault, en el ejemplo anterior), al que le han puesto distintos disfraces para asemejarlo a cada uno de los filovirus conocidos, incluido el lloviu.

Con estos pseudovirus han logrado simular la infección in vitro –en células en cultivo–, pero además con tres de ellos, el pseudoébola, el pseudomarbugo y el pseudolloviu, han infectado ratones de laboratorio en los que pueden seguir el proceso de la infección gracias a que al VIH utilizado se le ha añadido un gen que produce luz.

El estudio chino no aporta un nuevo descubrimiento, sino un nuevo hardware para la investigación, un sistema de estudio que permitirá a los científicos ensayar posibles antivirales contra el ébola, el marburgo y el lloviu. La ventaja de este modelo es que permite trabajar en laboratorios de nivel de bioseguridad 2, menos exigente que el 4, ya que el VIH es un virus de contagio más difícil que el ébola. Por el momento, los autores del trabajo ya han comprobado que dos fármacos llamados clomifeno y toremifeno, anteriormente identificados como inhibidores de la infección por filovirus, protegen a los ratones de la infección por estos pseudovirus.

El segundo estudio sí nos descubre un nuevo dato interesante, pero ya es tarde por hoy. Mañana seguimos.

El ébola puede esconderse en el semen durante dos años

Hace unos días conté que un oscuro tipo de virus, cuyos efectos reales en el ser humano aún son inciertos, podría convertirse en un protagonista de la investigación en los próximos años, ya que un estudio lo revela como el principal invasor vírico desconocido de nuestro organismo.

Popularmente la palabra virus se asocia con enfermedad, y es lógico que así sea; al fin y al cabo su nombre procede del latín veneno, y se denominaron así por sus efectos antes de saberse qué eran realmente.

Pero aquí hay un biólogo que opina que la designación de un tipo de programas informáticos como virus, en analogía con los biológicos, es engañosa, ya que lleva a una idea equivocada. Los virus informáticos son maliciosos, creados ex profeso para hacer daño, corromper otros programas y sistemas. Hay una intencionalidad destructiva en su acción, y este propósito que sus creadores les otorgan es su única razón de ser.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Por el contrario, y dejando claro que en la naturaleza no existe una finalidad, si pudiera hablarse de un “objetivo” de los virus biológicos este no sería destruir, sino simplemente perdurar. Un virus es un parásito, y la lógica bio-lógica de un parásito es utilizar a su anfitrión para perpetuarse; matar es solo un efecto secundario, pero uno generalmente perjudicial para el propio parásito si muere con su hospedador antes de poder infectar a otro.

Esta es la razón de que los virus extremadamente y rápidamente letales tengan unas perspectivas de perpetuación bajas. Los expertos en bioterrorismo no suelen considerarlos una principal amenaza, y en contra de lo que cuentan todas y cada una de las películas del género, si alguna vez la humanidad se extingue debido a un virus, no será por uno de estos.

En biología existe un tradicional y entretenido debate sobre si los virus pueden considerarse seres vivos. Por supuesto, todo depende de la definición de ser vivo, que algunos biólogos simplemente consideran entre innecesaria e inaplicable. Respecto a los virus, la objeción más común para llamarlos seres vivos es que carecen de metabolismo. Otros reparos, como el hecho de que no pueden reproducirse de forma autónoma, dejarían también fuera del club de los seres vivos a muchos otros parásitos celulares.

Pero respecto al metabolismo, hay distintas formas de verlo. Dado que en realidad nadie sabe qué fue antes, si huevo o gallina, virus o célula anfitriona, nadie puede descartar que los virus nacieran como entidades vivas completas para después prescindir de la carga de un metabolismo propio que les lleva a consumir energía y por tanto les pone en riesgo de morir de hambre. Según esta idea, los virus no solo serían seres vivos; serían de hecho las formas de vida más sofisticadas y perfeccionadas que existen, aquellas que se las han ingeniado para prescindir de todo lo que no es necesario llevar encima.

Todo esto que he contado tiene un propósito, y es explicar que los virus no existen para fastidiarnos. Simplemente, existen porque han logrado existir. Desde el punto de vista de un virus, sus hospedadores no somos más que maquinaria de repuesto para utilizar por el camino. Pero dado que tradicionalmente los hemos estudiado por su condición de patógenos infecciosos, muchas de las cosas que pueden hacer probablemente se nos hayan escapado.

Y como consecuencia, cuando nos topamos con alguna de esas cosas inesperadas que pueden hacer, nos preguntamos: ¿por qué? ¿Por qué algunos virus nos infectan sin provocarnos ningún síntoma aparente? La respuesta está en el argumento anterior: un virus que logra instalarse en la mayor parte de la población y perdurar a lo largo de toda la vida del individuo sin causarle ningún daño es un triunfador de la evolución. Un ejemplo podría ser el TTV que comenté el otro día. Y otro ejemplo, aunque tal vez con una estrategia alternativa, podría ser ahora el ébola.

Pero el ébola sí mata, dirán ustedes. Cierto, pero nos mata a nosotros; no a otras especies. Olvidemos nuestro punto de vista antropocéntrico y aprendamos a pensar como un virus, si se me permite la incongruencia. Los virus tienen lo que se conoce como reservorios, especies en las que habitan indefinidamente sin causarles ningún daño. En el caso del ébola, son los murciélagos; nosotros somos solo un accidente en su camino, así que el virus no pierde nada matándonos.

Así, la infección del ébola es crónica y aparentemente asintomática en los murciélagos, mientras que es aguda y a menudo letal en los humanos. O así lo creíamos hasta ahora, cuando un nuevo estudio viene a plantearnos nuevos porqués. Un equipo de investigadores de la Universidad de Carolina del Norte (EEUU) ha descubierto que el semen de algunos supervivientes a la enfermedad del ébola sigue conteniendo ARN del virus (el soporte de su material genético) hasta dos años después de la infección.

Hasta ahora, y para evitar un posible contagio por vía sexual debido a posibles restos del virus en el esperma, las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) dictadas en 2016 aconsejaban a los hombres que han sobrevivido a la infección no mantener relaciones sexuales sin preservativo durante 12 meses después de la enfermedad, o hasta que los análisis de su semen hayan resultado negativos para el ARN del virus al menos dos veces.

Los autores del estudio, publicado en la revista Open Forum Infectious Diseases, examinaron el semen de 149 hombres en Monrovia, la capital de Liberia, uno de los países afectados por el brote de 2014. De este grupo, 13 dieron resultado positivo de ARN del ébola, y 11 de ellos habían pasado la infección hace ya dos años. Aún más preocupante, algunos de estos voluntarios ya habían obtenido un resultado negativo en análisis anteriores.

“Parece claro que en algunos supervivientes pueden quedar restos del virus en el tracto genital masculino durante largos períodos de tiempo, lo que tiene posibles implicaciones importantes para la transmisión”, ha dicho el primer autor del estudio, William Fischer.

Lo cierto es que estas implicaciones aún son una incógnita. Se conocen casos de transmisión sexual del ébola al poco tiempo de terminar la fase aguda, pero los investigadores ignoran si la detección de ARN dos años después de la infección puede corresponderse o no con la presencia de virus activo capaz de transmitir la enfermedad. En cualquier caso, tal vez este nuevo hallazgo podría invitar a una revisión de las directrices de la OMS como medida de precaución.

Todo lo cual nos lleva de vuelta al punto de vista del virus. Según Fischer, esta persistencia del ARN, que en algunos casos parece intermitente, “sugiere que necesitamos cambiar nuestra manera de pensar sobre el ébola, ya que ahora no es solo una enfermedad aguda, sino también una con posibles efectos a largo plazo”. De hecho, los autores del estudio descubrieron que la presencia del ARN a largo plazo parece estar asociada a problemas de visión.

Por el momento, la conclusión de todo ello no es una respuesta, sino varias preguntas: ¿por qué? ¿Por qué hace esto el ébola en nosotros? ¿Es una estrategia de supervivencia? ¿Ha aprendido el virus a hacerse un reservorio en algunos de sus huéspedes accidentales? ¿Cómo logra cronificarse sin los estragos de la fase aguda? Solo aprendiendo a pensar como un virus lograremos obtener las respuestas.

Vuelve el ébola, pero esta vez estamos (algo más) preparados

Era cuestión de tiempo, y ya lo tenemos otra vez aquí. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha informado en su página de brotes epidémicos de la aparición de nueve casos de fiebre hemorrágica en la República Democrática del Congo (RDC). Tres de los pacientes han fallecido. Una de las muestras ha dado resultado positivo para el virus del Ébola, y el resto están a la espera de confirmación.

Partículas del virus del Ébola (en verde) sobre una célula infectada (azul). Imagen de NIAID / Wikipedia.

Partículas del virus del Ébola (en verde) sobre una célula infectada (azul). Imagen de NIAID / Wikipedia.

Es inevitable que este nuevo brote reviva la pesadilla de la epidemia que causó más de 11.000 muertes desde 2014. Lo cierto es que a estas alturas sería aventurado estimar cuál llegará a ser el alcance del nuevo brote, pero los precedentes históricos juegan a favor: la epidemia de 2014 surgió en África Occidental, una región con más de 370 millones de habitantes y con bastante movilidad poblacional.

Por el contrario, las pasadas apariciones del ébola en el Congo han podido contenerse por tratarse de un país con muchas comunidades enclavadas en la selva y malas infraestructuras. La OMS señala que el brote actual “se ha detectado en un área remota y de difícil acceso, y parece estar relativamente limitado geográficamente. Sin embargo, se están llevando a cabo investigaciones para valorar la extensión real del brote, y por tanto debe mantenerse una alta vigilancia”.

Por suerte, en esta ocasión estamos algo mejor preparados que en 2014. Pero el “por suerte” es simplemente una muletilla; no es por suerte, sino gracias a la preocupación, el esfuerzo y la inversión de ciertas instituciones cuando casi nadie más creía que el ébola pudiera ser una amenaza para el mundo. Hoy existe una docena de vacunas en distintas fases de desarrollo. Pero en concreto una de ellas, llamada rVSV-ZEBOV, está ya lista para su uso gracias a que el gobierno canadiense creyó en el proyecto antes del brote de 2014.

Es importante destacar esta idea, sobre todo porque con ocasión del reciente brote de virus del Zika hubo quienes se preguntaban por qué no podía desarrollarse una vacuna con la misma rapidez que se había hecho en el caso del ébola. No es así: la Agencia de Salud Pública de Canadá patentó la vacuna rVSV-ZEBOV en 2003, más de un decenio antes del brote de 2014. En 2005 ya se demostró su eficacia en monos. Por aquel entonces, otros países dejaban de lado el desarrollo de vacunas contra el ébola porque este virus no se consideraba un agente utilizable en bioterrorismo.

El pasado diciembre, un equipo internacional de investigadores publicaba los resultados del primer ensayo de campo de la vacuna, aprovechando los últimos coletazos del brote en Guinea. Los autores remataban el título del estudio con un “Ebola Ça Suffit!“, o “ébola, ¡ya basta!”: de 11.841 personas incluidas en el estudio, ninguna de las 5.837 que recibieron la inmunización desarrolló la enfermedad en los diez días posteriores, mientras que en el grupo de control hubo 23 casos de ébola. Los investigadores estimaban la efectividad de la vacuna en un 75-100%.

El pasado abril, la OMS daba la aprobación preliminar a la vacuna, y actualmente se está valorando la posibilidad de lanzar una inmunización en el Congo, donde las autoridades locales ya se han movilizado con el apoyo de la OMS.

El virus asturiano de Lloviu se escapa de la correa

Sabrán, y si no ya se lo cuento yo, que en este blog sigo de cerca todas las (muy escasas) novedades relativas al virus de Lloviu, también llamado simplemente lloviu o LLOV, un primo carnal del ébola presentado en sociedad en 2011.

La historia del virus se remonta a unos años antes: en 2002, investigadores de la Asociación Española para la Conservación y el Estudio de los Murciélagos (Secemu) descubren miles de murciélagos muertos en varias cuevas de España, Portugal y Francia, un extraño suceso del que informan a comienzos del año siguiente en la revista medioambiental Quercus. Al sospecharse la presencia de un virus, el Ministerio de Medio Ambiente pone el asunto en manos del laboratorio de referencia, el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que junto con la Universidad Complutense de Madrid analiza cadáveres de los murciélagos recogidos en la cueva asturiana de Lloviu.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Los análisis de rabia son negativos. Pero cuando en 2005 se publica la presencia de virus del Ébola en murciélagos, los investigadores del ISCIII reanalizan los restos de los animales, y ¡bum!, allí aparece una secuencia genética muy similar al temible patógeno africano.

Varios años después, aún nadie ha visto el LLOV ni lo tiene en su poder. El virus ha resistido hasta ahora todos los intentos de cultivarlo extrayéndolo de los cadáveres de murciélagos. Como un criminal que huye del escenario dejando su ADN, lo único que se tiene del lloviu es su secuencia genética. Las muestras originales prácticamente se han agotado, aunque un nuevo proyecto de investigación pretende localizarlo de nuevo en su fuente original.

¿Por qué interesa tanto el lloviu? Para empezar, y para un biólogo no virólogo como es un servidor, encontrar un primo perdido en Europa de una familia de organismos que hasta entonces solo existía en África y Asia es como si de repente se localizara una población de canguros en Asturias. Por supuesto que hay diferencias clave cuando se trata de un parásito que normalmente vive agazapado en un reservorio (el animal al que infecta sin provocarle una enfermedad grave). Pero aun así, desde el punto de vista biológico es una rareza fascinante.

Pero dejando de lado la curiosidad científica, lo que sí nos importa a todos es la posibilidad de tener cerca de casa un virus hermano del ébola y por tanto potencialmente peligroso. Y recordemos que probablemente no solo está presente en la cueva de Lloviu. Aunque se le bautizó con este nombre porque de allí procedían las muestras estudiadas, siguiendo las reglas de la virología, el hecho de que la mortandad de los murciélagos ocurriera simultáneamente en varias cuevas de tres países sugiere que posiblemente la causa fuera la misma.

Pero por el momento, ni siquiera se sabe si fue realmente el lloviu lo que mató a los murciélagos. Ni mucho menos cuál podría ser su efecto en nosotros. A falta de disponer del bicho vivo y coleando (cuando se trata de virus, las palabras “bicho” y “vivo” deben tomarse como aproximaciones razonables), lo único que los científicos pueden hacer es fabricar partes del lloviu a partir de su secuencia genética y estudiar qué cosas hacen a las células en cultivo, comparándolas con las piezas similares de otros virus como el ébola.

Y hasta ahora, ese parecido es total. Todo indica que el lloviu sería capaz de infectar células humanas y de monos, y que provocaría un bloqueo inmunitario similar al que ocasiona el ébola. Pero recordemos que el ébola, letal para nosotros, es inofensivo para los murciélagos. Del lloviu se supone que mataría a estos últimos y se supone que no sería grave para nosotros, dado que no existe ningún caso en España, Portugal o Francia de nadie que haya aparecido en un hospital con fiebre hemorrágica después de haber visitado una cueva. Pero por el momento, son solo especulaciones sin confirmar.

Esta semana se ha publicado un nuevo indicio sobre el lloviu, y vuelve a presentar un nuevo parecido razonable entre este virus y el ébola. Entre los mecanismos de defensa que poseen las células contra ciertos virus, existe uno muy peculiar. Cuando estos se multiplican dentro de la célula y la abandonan en busca de nuevos objetivos, hay una pieza en la superficie celular que trata de impedírselo, clavándose en la cubierta del virus e impidiéndole que se marche, como la correa de un perro evita que se aleje del dueño.

Debido a esta función, la proteína recibe en inglés el nombre de tetherin, de tether, que significa “atar”. Las células producen esta “atadurina” como parte de una reacción antiviral disparada por los interferones, moléculas que forman parte de la primera línea de defensa del organismo contra los virus. Pero a su vez, los invasores han inventado mecanismos para esquivar este contraataque: virus como el VIH y el propio ébola consiguen zafarse de la correa, aunque en el caso del segundo aún no se conoce en detalle cómo logra librarse de estas ataduras.

Investigadores del Centro de Primates de Alemania han revelado que la defensa del ébola contra la tetherina depende de una pieza concreta de una proteína del virus llamada GP, que forma parte de la maquinaria precisa para invadir la célula. Aún no se sabe exactamente cómo esta pieza, llamada GP1, actúa para librar al virus de las ataduras. Pero sobre todo, los científicos han descubierto algo más importante: cuando sustituyen la GP del ébola por la del lloviu, actúa de la misma manera. Es decir, y según palabras de los investigadores en el estudio publicado ahora en la revista Journal of Virology, “la tetherina no parece presentar una defensa contra la propagación del lloviu en humanos”.

¿Representa esto un nuevo punto a favor de la posibilidad de que el lloviu sea peligroso para los humanos? En realidad, no. Significa que el lloviu continúa pareciéndose cada vez más al ébola. Pero el comportamiento de los filovirus, la familia del ébola y el lloviu, es caprichoso (una manera de decir que aún no se comprende lo suficientemente bien): de las cinco especies conocidas de ébola, una de ellas, el reston, es inofensiva para nosotros, mientras que es mortal para los monos. En cambio, los dos tipos de virus de marburgo (también de la misma familia), marburgo y ravn, más distintos del ébola que el reston, son fatales tanto para los monos como para nosotros. El raro virus asturiano continúa siendo un gran interrogante que conviene seguir de cerca.

El virus asturiano de Lloviu vuelve a la cueva

Hasta hoy, el número total de estudios experimentales sobre el virus de Lloviu, ese primo español del ébola descrito por primera vez en 2011, asciende a… cinco. Trece, si añadimos las revisiones. Desde aquí y en algún otro medio, he dado cuenta de todo lo que se ha publicado sobre el virus (la última vez, aquí). Que, como ven, es muy poco.

Colonia de murciélagos de cueva ('Miniopterus schreibersii'), la especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Colonia de murciélagos de cueva (‘Miniopterus schreibersii’), la especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Y menos aún que va a publicarse. Porque, por desgracia, las muestras que contenían el virus, todas ellas recogidas en 2003 de cadáveres de murciélagos hallados en la cueva asturiana de Lloviu, ya se han terminado. Así lo revela una revisión sobre filovirus olvidados publicada ahora en la revista FEMS Microbiology Reviews por investigadores de Fort Detrick, el gigantesco complejo militar de Maryland que alberga el programa de defensa biológica de EEUU. “Todo el material de muestra se ha consumido”, dice el estudio.

Uno de sus firmantes es Gustavo Palacios, investigador estadounidense que tras el descubrimiento del virus se encargó de los experimentos que no podían realizarse en España por la carencia de instalaciones de nivel 4 de contención biológica. Palacios fue el coautor principal del estudio que describía el virus por primera vez. He tratado de confirmar el dato del agotamiento de las muestras con la otra coautora principal, Anabel Negredo, del laboratorio de referencia del Instituto de Salud Carlos III de Madrid, pero no ha tenido a bien responder a mis preguntas.

Así pues, tal como el virus salió de la cueva, a ella vuelve. Esto no significa que no se vaya a poder estudiar absolutamente nada más sobre el lloviu. Dado que se dispone de su secuencia genómica, los investigadores podrán recrear las piezas del virus. Construir el virus completo es poco probable, ya que uno de los extremos del genoma no pudo secuenciarse. Pero sí es posible fabricar sus proteínas y estudiar qué hacen en cultivos celulares, y emplearlas para poner un disfraz de lloviu a otros virus relacionados, como el ébola.

Este método se conoce como seudotipado, y es lo que se ha hecho hasta ahora para tratar de comprender cómo se comportaría el lloviu auténtico si se le pusieran delante células humanas o de otras especies. Los virus seudotipados sirven también para producir anticuerpos contra las proteínas del lloviu, lo que ofrecería un método de diagnóstico.

Pero lo que de momento no va a poder hacerse es aislar el virus en cultivo, lo único que garantiza la posibilidad de investigar sus efectos reales en células humanas y en otras especies o en modelos animales de laboratorio. Los intentos de aislar el virus han fracasado, y ya no quedan muestras. Y con esto, de momento seguiremos sin saber si el virus es inocuo para nosotros o si podría ser un patógeno peligroso.

Cito lo que recoge la nueva revisión respecto a lo que sabemos del lloviu:

El análisis de los datos disponibles no permite extraer conclusiones sobre si el LLOV [lloviu] causó las muertes de los murciélagos. De modo similar a lo que ocurre con murciélagos infectados por MARV [marburgo] y RAVV [Ravn], los murciélagos infectados por LLOV podrían haber estado infectados por LLOV de forma persistente y subclínica, y haber muerto por otras causas.

El potencial de LLOV de infectar a los humanos es desconocido. Debido a la ausencia de un aislado de LLOV con capacidad de replicación, no se dispone de un modelo animal de la infección por LLOV. En consecuencia, la posible persistencia del LLOV en animales, su patogenicidad/virulencia, patogénesis o posibles contramedidas contra la infección son desconocidas.

Termino con la parte menos agradable, pero cuya divulgación es más necesaria:

A causa de esta falta de conocimiento ecológico [sobre los filovirus en general], la predicción de cuándo y dónde pueden surgir brotes de enfermedad de filovirus humanos y/o animales es imposible. Dado que el conocimiento de los filovirus olvidados (BDBV, LLOV, RAVV, RESTV y TAFV) es extremadamente limitado, no se puede excluir la posibilidad de grandes brotes futuros de EVD [enfermedad del virus del Ébola] o MVD [marburgo] causados por estos virus.

Un brote de enfermedad de la magnitud del brote de EVD causado por un filovirus olvidado podría resultar incluso más desastroso para África o el mundo. Entre los ya muy escasos institutos en todo el mundo que pueden investigar con filovirus con un nivel de seguridad biológica 4, pocos tienen siquiera acceso a filovirus olvidados.

Por consiguiente, hay pocas vacunas candidatas específicas y prácticamente no existen terapias específicas en preparación para prevenir o tratar infecciones por filovirus olvidados.

Por tanto, apelamos a la comunidad internacional de investigación en filovirus, y aún más a los financiadores de actividades de investigación y desarrollo en filovirus (hoy casi exclusivamente EBOV), para crear y mantener un programa global coordinado de colaboración con vistas a la creación de reactivos, ensayos, metodologías, bases de datos, modelos animales y contramedidas médicas que incluyan de forma rutinaria los filovirus olvidados.

No será porque nadie advirtió.

El ébola no mata, solo deja que otros maten

Si han seguido los artículos anteriores publicados aquí sobre el ébola y su primo asturiano, el lloviu, recordarán que dejé colgada una pregunta: ¿cómo mata el ébola? Mientras las maquinarias de los centros públicos de investigación y las compañías biotecnológicas trabajan a pleno gas para preparar un repertorio de fármacos y vacunas con los que salir al paso de la próxima epidemia de ébola (que llegará, no lo duden), aún seguimos sin comprender lo fundamental: por qué el ébola es tan agresivo con el organismo humano mientras que una variante suya muy parecida, el reston, apenas nos causa molestias. Y sobre el lloviu, solo tenemos una gran X.

El virus del Ébola, en una imagen coloreada de microscopía electrónica. Imagen de NIAID / Wikipedia.

El virus del Ébola, en una imagen coloreada de microscopía electrónica. Imagen de NIAID / Wikipedia.

El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) pronto reveló sus armas. Desde el principio se supo que era un virus linfotrópico, es decir, que infectaba a los linfocitos, y al neutralizar el sistema inmunitario específico permite que otros microorganismos patógenos se adueñen del organismo. En el sida no es el VIH el que mata; el virus se limita a desarbolar la inmunidad para que las infecciones oportunistas se encarguen de acabar el trabajo.

Por otra parte, sabemos que algunos de los síntomas asociados a infecciones virales no están provocadas por el patógeno, sino por nosotros mismos. La fiebre, por ejemplo, es una respuesta de nuestro propio organismo, que sirve para combatir el virus y al mismo tiempo nos alerta de que algo no va bien.

¿Qué hay del ébola? Parece bien establecido que el virus del ébola entra en las células a través de una cerradura en la superficie celular llamada NPC1, una proteína cuya función normal es participar en el tráfico interno del colesterol (aunque existe posiblemente una segunda vía de entrada, otra proteína llamada TIM-1 o HAVCR1). NPC1 existe en casi todos los tejidos humanos, lo que en principio convierte a la mayor parte de las células en posibles dianas del virus. Una vez que el ébola ha entrado, hace lo que todos los virus: hackea la maquinaria celular para reproducirse y fabricar nuevas copias de sí mismo, lo que resulta en la muerte de la célula.

¿Es esto suficiente para explicar los devastadores efectos del virus? Podría parecer que sí. Pero no olvidemos que, mientras ocurre todo esto, el organismo no asiste pasivo a su destrucción, sino que pone en marcha una potente respuesta inmunitaria. Sabemos que el ébola neutraliza algunos de estos procesos; ya he contado aquí que en los humanos derriba la primera línea de defensa, la respuesta innata, y además afecta gravemente a varios tipos de células de la respuesta específica, lo que deja al sistema inmune en cuadro. Pero sabemos que el VIH destruye el ejército inmunitario y, sin embargo, las infecciones asociadas al sida tardan varios años en provocar el colapso del organismo.

Paradójicamente, y a pesar de que el ébola se considera un virus inmunosupresor, al mismo tiempo es capaz de disparar una potente respuesta inmunitaria, que continúa activa incluso cuando el virus ya ha desaparecido en los pacientes que logran curarse. Cuando las células muertas descargan su contenido, y las células encargadas de regular la respuesta inmunitaria se ven incapaces de contenerla, ocurre algo llamado tormenta de citoquinas: se produce una sobreactivación del sistema inmune que comienza a desestabilizar todo el sistema. Uno de los síntomas de la tormenta de citoquinas es que los vasos sanguíneos se hacen más permeables, lo que provoca hemorragias internas y externas; la presión sanguínea se desploma, el oxígeno no llega a los tejidos y se produce un fallo multiorgánico que lleva a la muerte.

Este cuadro tiene un nombre: choque séptico.

Si el ébola mata por un choque séptico causado por la tormenta de citoquinas, la conclusión es que el paciente muere debido sobre todo a la propia agresión del organismo, más que a la destrucción causada por el propio virus. La relación entre ébola y sepsis parece ya bien establecida, y algunos expertos sugieren que el tratamiento intensivo del choque séptico podría ayudar a combatir el progreso de la enfermedad (como aquí, aquí, aquí o aquí).

Pero tal vez esto tampoco sea todo. Hay casos descritos en los que la enfermedad del ébola se ha complicado con una sepsis provocada por bacterias (como este). Las infecciones por bacterias y hongos son típicas causas de choque séptico. En los pacientes de ébola, la permeabilidad de los vasos sanguíneos inducida por la tormenta de citoquinas puede permitir el paso a la sangre de bacterias que normalmente se encuentran en nuestras superficies expuestas o en nuestro intestino, donde no causan daño; pero si colonizan el organismo, pueden matarnos.

En resumen: al menos en algunos casos, la infección por el ébola puede abrir la vía a otra infección secundaria por bacterias, y esta podría ser una causa adicional del desastre que lleva al paciente al fallo multiorgánico y a la muerte.

Este puede ser un factor clave en la enfermedad del ébola, más importante de lo que hasta ahora podía sospecharse. Así se deduce de un estudio elaborado por la compañía bioinformática española Era7, con sede en Granada. Los investigadores han analizado las secuencias genéticas publicadas a partir de 99 muestras de suero de pacientes afectados por ébola, y han encontrado firmas genéticas bacterianas absolutamente en todas ellas, las 99; todos los pacientes tenían su sangre invadida por bacterias.

Los perfiles genéticos bacterianos hallados por Era7 en las muestras de los pacientes incluyen tipos comunes en los humanos como estreptococos, estafilococos, seudomonas, clostridios, bacilos o proteobacterias. Y curiosamente, en muchos casos se trata de especies no cultivadas, motivo por el cual algunos tests de infección bacteriana en pacientes de ébola podrían no haber detectado nada.

El estudio incluye otros indicios muy interesantes; por ejemplo, en algunos casos parece que el progreso de la enfermedad se relaciona más con la gravedad de la invasión bacteriana que con la carga viral del propio ébola. Los autores sugieren que esta infección secundaria podría tener un peso insospechado hasta ahora en la enfermedad. Y de ser así, abriría una nueva vía para el tratamiento del ébola, ya que contra las bacterias sí disponemos de buenas armas: los antibióticos.

Los resultados de Era7 aún son preliminares, y deberían completarse con controles adecuados que excluyan la posibilidad de contaminación de las muestras. Por el momento, un primer borrador del estudio está disponible en la web de prepublicaciones bioRxiv. Si los resultados se confirman, podrían representar un avance significativo en el conocimiento de la enfermedad del ébola y una pista muy prometedora para diseñar nuevos protocolos de tratamiento.

Los murciélagos, superinmunes al ébola (¿y al lloviu?)

Esta semana escribía aquí sobre el lloviu, un primo cercano del ébola descubierto en cadáveres de murciélagos en una cueva asturiana. Contaba también la paradoja de cómo dos virus tan similares parecen afectar a especies distintas de manera muy diferente: el ébola nos mata pero es inocuo para los murciélagos, mientras que la hipótesis sobre el lloviu (todavía sin ninguna prueba) es que podría aniquilar a estos últimos.

El zorro volador negro, 'Pteropus alecto'. Imagen de Wikipedia.

El zorro volador negro, ‘Pteropus alecto’. Imagen de Wikipedia.

Sobre sus posibles efectos en humanos aún no se conoce absolutamente nada, salvo la ausencia de casos autóctonos de fiebre hemorrágica en España (sin que la ausencia de prueba sea prueba de ausencia). Es decir, que en España, Portugal y Francia, países donde se hallaron los miles de murciélagos muertos que motivaron el hallazgo del lloviu, no se sabe de nadie que haya enfermado gravemente después de visitar una cueva.

Muy oportunamente, esta misma semana la revista PNAS ha publicado un estudio que podría resolver esta paradoja y ayudarnos a comprender por qué los murciélagos son inmunes al ébola y a otro centenar de virus que transportan sin inmutarse, muchos de los cuales son letales para nosotros. Y de paso, este avance abre una nueva vía de estudio de los posibles efectos del lloviu.

Debo comenzar explicándoles qué es el interferón. Sin duda han oído hablar de que nuestro sistema inmunitario reacciona específicamente contra los patógenos que nos invaden, y guarda memoria de la identidad de estos atacantes. En esto se basa la eficacia de las vacunas: el organismo recuerda agresiones pasadas y mantiene un arsenal de reserva preparado y adaptado para responder de nuevo contra esos invasores si se les ocurre volver a aparecer.

Pero por delante de esta inmunidad específica, existe una primera línea de defensa llamada respuesta inmune innata. Esta es la fuerza de intervención rápida, la que se dispara de forma inmediata a una infección y que no es específica ni adaptada al patógeno concreto. Entre los mecanismos de este sistema innato se encuentra un grupo de moléculas llamadas interferones, cuya función es dar la señal de alarma y poner en marcha otra serie de respuestas, incluyendo las específicas.

Hay tres tipos de interferones, I, II y III, que a su vez tienen subtipos: los humanos tenemos cinco de tipo I, designados con las letras griegas alfa, beta, épsilon, kappa y omega. Y a su vez, tenemos hasta 12 o 13 interferones alfa; todo ello suma, que conozcamos hasta ahora, una veintena larga de interferones humanos.

Sin embargo, los murciélagos solo tienen tres interferones alfa, más o menos la cuarta parte que nosotros. De hecho, es el mamífero conocido hoy con menos variedad de interferones. Esto es lo primero que revela el nuevo estudio, en el que un grupo de investigadores de Australia y Singapur ha analizado el repertorio de interferones del zorro volador negro (Pteropus alecto), un murciélago frugívoro australiano.

Lo segundo que hemos sabido gracias al estudio es que estos tres interferones alfa de los murciélagos están activos siempre, haya o no infección, a diferencia de lo que ocurre en otras especies. Estos animales están en un continuo estado de guerra contra los virus. Y según los autores del estudio, esta superinmunidad podría ser la causa de que los murciélagos sean capaces de llevar dentro de sí virus peligrosos como el ébola sin sucumbir a ellos, manteniéndolos siempre a raya mediante comandos de interferón siempre desplegados sobre el terreno.

Hasta aquí, todo suena perfecto. Pero mi reacción al leer los resultados de este estudio fue de sorpresa, ya que precisamente el trabajo que comenté esta semana sobre el lloviu afirmaba que las proteínas de este virus y del ébola bloqueaban el interferón alfa en las células de murciélago. De hecho, sus autores escribían que “las proteínas VP35 del ébola y el marburgo inhiben la producción de interferón alfa/beta” y que “la VP35 del lloviu bloquea la producción de interferón alfa/beta”.

¿Dos estudios contradictorios? La solución llegó al releerme más detenidamente el primer trabajo. Los investigadores del Hospital Monte Sinaí de Nueva York dieron por hecho que la vía del interferón alfa estaba bloqueada porque las proteínas de los virus inhibían ciertos procesos que controlan la producción de este mediador inmunitario y otros que a su vez están controlados por él. Además, confirmaron que la infección anulaba la fabricación de interferón beta. Pero en cambio, no analizaron directamente la producción de interferón alfa, y por este pequeño agujero en el diseño experimental se les ha colado un error de bulto que no invalida sus experimentos, pero sí una de las conclusiones que extraen de ellos.

La codirectora del nuevo estudio, Michelle Baker, del CSIRO (el CSIC australiano), me confirma que esta es la explicación de la aparente discrepancia: los investigadores del Monte Sinaí “no incluyen datos que muestren la expresión de interferón alfa”, señala. Y en cuanto a los procesos controlados por este mediador, “solo atendieron a uno, y hay muchos otros que también podrían revelar pruebas de la actividad del interferón alfa”.

Baker resume: “Nuestros datos indican que al menos uno de los interferones alfa de P. alecto puede estar regulado de forma diferente que en otras especies”. Así, esta podría ser la causa de que los murciélagos sean resistentes al ébola y a otros muchos virus que transmiten. Pero ¿qué ocurre con el lloviu? El virus se halló en cadáveres de murciélagos sin signos de ninguna otra anomalía que justificara sus muertes. Pero lo cierto es que tampoco se ha demostrado una relación, y Baker se aferra a este hecho: “Dado que solo se obtuvieron secuencias virales, y no se ha aislado el virus de los murciélagos muertos en España, solo podemos especular que el virus fuera la causa”.

El siguiente paso sería entonces estudiar cómo afectan las proteínas del lloviu a la producción de interferón alfa en células de murciélago. Si el virus fuera capaz de tumbar la defensa innata de estos animales, apoyaría la posibilidad de que el lloviu fuera la causa de las muertes masivas. Pero aunque es arriesgado especular, sería raro que un virus tan similar al ébola lograra algo que el propio ébola no consigue. Y si el efecto de ambos sobre el interferón alfa de los murciélagos fuera el mismo, seguiríamos a oscuras sobre la relación entre el lloviu y las muertes.

Pero ¿y si…? Suponiendo que así fuera, y que el lloviu lograra desarticular la primera línea de defensa de los murciélagos, y que esta fuera la causa de las muertes, entonces estaríamos ante un supervirus más potente que el ébola, el coronavirus MERS o el hendra. Y desde luego, de un virus que matase a los murciélagos (y del que se sabe que infecta células humanas) no sería lógico esperar nada bueno. ¿Algún voluntario para mirar qué le pasa al interferón de los murciélagos con las proteínas del lloviu?

El lloviu asturiano se parece cada vez más al ébola

En 2003 tres biólogos españoles publicaron un artículo dando cuenta del extraño hallazgo de miles de cadáveres de murciélagos en cuevas de España, Portugal y Francia. Esta repentina oleada de mortandad alertó a las autoridades españolas, que decidieron encargar una investigación dirigida por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), laboratorio de referencia en enfermedades animales transmisibles a los humanos, o zoonosis.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Las pruebas de rabia resultaron negativas. Pero cuando dos años más tarde se descubrió que los murciélagos actúan como reservorio del virus del Ébola (es decir, que sufren la infección sin verse afectados por ella, sirviendo como almacenes y distribuidores del virus), el entonces jefe del laboratorio competente del ISCIII, Antonio Tenorio, tuvo la luminosa inspiración de comparar el material genético extraído de los cadáveres de murciélagos de la cueva asturiana de Lloviu con las secuencias del virus. Y el resultado fue escalofriante: los murciélagos contenían algo que, en la parte analizada, era idéntico en un 75% al ébola. Según la clasificación actualizada en 2010 de la familia de los filovirus, un virus es ébola si se parece en más de un 50% a él.

Dado que España no cuenta con ninguna instalación de experimentación aprobada para manipular patógenos humanos que requieran un nivel de contención biológica 4, o NCB4 (perdónenme el circunloquio, pero es que es de risa que en los peores momentos de la crisis del ébola se liara en ciertos medios y blogs un tiquismiquismo terminológico sobre si tenemos NCB3+ que son casi-4 o que pueden funcionar como 4 según ciertos estándares pero no otros; aquí no hay laboratorios donde esté permitido trabajar con ébola, y punto), los científicos del ISCIII se aliaron con instituciones de EEUU para estudiar más a fondo lo que llevaban aquellos murciélagos.

El resultado, publicado en 2011, reveló que el virus era justo un pelo por encima del 50% diferente al ébola, más parecido a este que su primo más cercano conocido hasta entonces, el marburgo. Es decir, lo suficientemente distinto como para ponerle otro nombre, pero lo más parecido al ébola que se había descubierto jamás.

Así nació el virus de Lloviu, o LLOV. Actualmente la familia del ébola, los filovirus, se divide en tres géneros: Ebolavirus, con cinco especies (Zaire, Reston, Bundibugyo, Sudán y Taï Forest), Marburgvirus, con una especie y dos tipos (Marburg y Ravn), y Cuevavirus, con el asturiano como único representante.

A estas alturas, y para evitar que a ustedes se les erice el vello, debo aclarar que tanto la cueva de Lloviu como otras en las que se hallaron murciélagos muertos en España, Portugal y Francia están abiertas al público y son regularmente visitadas; y en ninguno de los tres países se conoce ningún caso de fiebre hemorrágica con posterioridad a la visita a uno de estos lugares. Aunque también conviene subrayar que tocar el cadáver de un murciélago (o para el caso, cualquier otro cadáver) nunca es una buena idea. Pero por responder a las preguntas que tal vez les estén surgiendo:

¿Causó el virus de Lloviu las muertes de los murciélagos? No se sabe.

¿Podría el lloviu causar alguna enfermedad en humanos? No se sabe.

¿Todos los parientes del ébola son igualmente fatales para los humanos? Esto sí se sabe, y la respuesta es que no.

Esto último es realmente peculiar, y da idea de lo mucho que se desconoce todavía sobre cómo el ébola y otros filovirus provocan una catástrofe en el organismo. De los cinco ebolavirus conocidos, cuatro de ellos causan fiebre hemorrágica en humanos. El quinto, el virus de Reston, parece ser completamente inofensivo para nosotros, mientras que es letal para los primates no humanos. Y sin embargo los dos marburgvirus conocidos, marburgo y ravn, más diferentes del ébola que el reston, son incluso más mortales para humanos y monos que el propio ébola. Y al menos varios de estos virus infectan a los murciélagos sin provocarles ningún síntoma aparente. ¿Por qué todo esto?

Hay una respuesta larga y otra corta. La corta: no se sabe.

Sobre cómo el ébola mata ya hablaré otro día; hay indicios interesantes, que sin embargo aún no acaban de explicar de forma clara y cristalina por qué este virus es capaz de descomponernos por dentro mientras que otros muy similares no llegan ni a despeinarnos (una pista: no es el virus). Pero de momento, lo único que los científicos pueden hacer para estudiar hasta qué punto el lloviu podría representar una amenaza para nosotros es investigarlo en el laboratorio.

El problema es que aún nadie ha logrado aislar el lloviu para infectar células en cultivo o animales de experimentación. De hecho, y a pesar de que la existencia del virus se conoce ya desde hace cinco años, aún apenas se ha publicado una docena de estudios. Por ello, lo único que ahora puede hacerse es fabricar partes sueltas del virus, a partir de su secuencia genética conocida, y analizar hasta qué punto lo que hacen estas partes sueltas en cultivos celulares se parece a lo que hace el ébola.

Y hasta ahora, esa similitud es total. Como ya conté aquí, parece que el lloviu es capaz de infectar células de humanos y monos por el mismo proceso que el ébola. Ahora el último estudio sobre el virus asturiano, publicado en la revista Virology por dos investigadores de la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí de Nueva York, revela un nuevo parecido entre ambos. Ya se sabía que tanto el ébola como su primo el marburgo cortan una serie de respuestas inmunitarias antivirales, lo que facilita su invasión del organismo. Sin embargo, estos dos patógenos humanos utilizan estrategias ligeramente diferentes para hacerlo.

Los científicos del Monte Sinaí han estudiado si el lloviu provoca este tipo de bloqueo inmunitario en células humanas y de murciélago en cultivo (dado que el lloviu aún no ha podido aislarse, lo han hecho empleando otro virus al que disfrazan con las proteínas del asturiano). Y el resultado es que sí, lo hace, y que lo hace como el ébola, no como el marburgo. Es decir, que una presunta infección por lloviu en un ser humano atacaría el sistema inmune del mismo modo que lo hace el ébola.

¿Es este un nuevo indicio de que el lloviu podría provocar en humanos una enfermedad similar a la del ébola? Pues lo cierto es que no, y estos últimos resultados no hacen sino enturbiar aún más nuestra comprensión de cómo actúa el ébola. La clave está en lo siguiente: los investigadores han descubierto que el bloqueo inmunitario provocado por el ébola en células humanas también ocurre del mismo modo en células de murciélago, algo que no se sabía hasta ahora. Sin embargo, se supone que estos mamíferos pasan la infección por el ébola sin síntomas graves. Y aunque aún se trata de una conjetura, se presume que el lloviu mata a los murciélagos. O sea, que dos virus capaces de actuar de manera idéntica en dos especies diferentes afectan a ambas de forma muy distinta. ¿Por qué? Ya lo han adivinado: no se sabe.

En resumen y como conclusión del estudio, hay algo que sí puede afirmarse: que la respuesta inmunitaria humana no sería un obstáculo para la infección por lloviu, como no lo es en el caso del ébola. Pero también que esta respuesta no es la responsable de que los murciélagos sean inmunes al ébola, ya que estos animales sufren el mismo bloqueo inmunitario que los humanos. Así que, como escriben los investigadores en su estudio, “aún no se puede determinar si el lloviu supondría una amenaza para los humanos”.