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No, Pfizer no ha ocultado al mundo un fármaco que cura o previene el alzhéimer (II)

Como comencé a explicar ayer, desde hace años los investigadores han planteado la posibilidad de que los inhibidores de citoquinas proinflamatorias (moléculas que produce el cuerpo y que promueven la respuesta de inflamación contra las agresiones al organismo) podrían ser útiles en la lucha contra el alzhéimer, ya que la inflamación es uno de los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, y como también conté ayer, en realidad el proceso patológico del alzhéimer aún es desconocido, por lo que la inflamación podría no ser una causa, sino un efecto. De ser así, atacar la inflamación contra el alzhéimer sería como luchar contra un terremoto protegiendo la cristalería: se evitará que se rompan las copas y los vasos, pero nada más.

Es más, hasta tal punto se desconoce la patogénesis del alzhéimer que ni siquiera puede descartarse del todo que esta inflamación sea en realidad beneficiosa. Aunque la inflamación crónica suele tener efectos nocivos, en su origen es una respuesta del organismo contra una agresión. En el caso del alzhéimer, se ha propuesto incluso que la activación de la microglía (el sistema inmune propio del cerebro) podría ayudar a eliminar las placas de proteína beta-amiloide que tradicionalmente se han asociado con la muerte neuronal en los pacientes de alzhéimer.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

El primer estudio piloto que evaluó el uso del etanercept de Amgen y Pfizer contra el alzhéimer se publicó en 2006, cuando el fármaco llevaba ya utilizándose contra la artritis reumatoide durante ocho años en EEUU, seis en Europa. En aquella ocasión, investigadores de la Universidad de California dirigidos por Edward Tobinick trataron a 15 pacientes de alzhéimer durante seis meses mediante inyecciones de etanercept en la médula espinal.

Al término del pequeño estudio, los investigadores observaron mejoras en los resultados de los test cognitivos de los pacientes. Esta fue su conclusión: “Un creciente volumen de ciencia básica y evidencias clínicas implica a los procesos inflamatorios y la resultante activación glial en la patogénesis del alzhéimer. Este pequeño estudio piloto sugiere que la inhibición de la citoquina inflamatoria TNF-α puede ser prometedora como enfoque potencial para el tratamiento del alzhéimer. Merece la pena emprender mayores ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo”.

Es decir, que ya en 2006 la comunidad científica conocía la posible utilidad del etanercept en el tratamiento del alzhéimer. El estudio mereció un editorial en la revista que lo publicó, Medscape General Medicine, que subrayaba su carácter “altamente preliminar” y sus limitaciones, como la ausencia de controles con placebo y de un estudio farmacodinámico, pero que concluía: “No todos los días (o todos los años) se ven datos tan prometedores en el tratamiento del alzhéimer como los que se presentan en este artículo, y claramente se necesitan más estudios”.

En años posteriores, Tobinick continuaba publicando nuevos datos favorables, como un seguimiento de los pacientes y nuevos casos, también con resultados de mejoras cognitivas. A finales de la década pasada, los antiinflamatorios no esteroideos y en concreto los inhibidores de TNF-α, como el etanercept o el infliximab, ya estaban en el punto de mira de muchos investigadores del alzhéimer.

Conviene aclarar aquí algo que también se ha propagado estos días y que no es cierto. Algunos comentarios han aventurado que el etanercept no puede ser útil contra el alzhéimer porque no atraviesa la barrera hematoencefálica, el muro que separa el sistema nervioso central del resto del organismo. Pero algunos expertos piensan que el hecho de que el fármaco no atraviese esta barrera no tiene por qué impedir una posible acción beneficiosa: existen indicios de que un efecto antiinflamatorio en el sistema nervioso periférico puede reducir la inflamación en el cerebro. En el caso del TNF-α, la neutralización de esta citoquina fuera del cerebro podría reducir la cantidad de esta molécula que llega al propio cerebro.

Sin embargo, todo ello había que tomarlo con extrema cautela: además de que los datos de Tobinick no dejaban de ser anecdóticos (sin ensayos clínicos rigurosos), si por algo se distingue la investigación del alzhéimer es por la inmensa cantidad de cadáveres de fármacos prometedores que ha dejado en el camino. En ratones y ratas se ha logrado curar la enfermedad infinidad de veces. Pero en realidad los ratones y las ratas no padecen alzhéimer, por lo que se trata de modelos creados por los propios investigadores. Y dado que en realidad aún no se conoce cuál es la patogénesis del alzhéimer, los modelos animales no son réplicas verdaderas de la enfermedad, sino de algunos de sus síntomas. Se han creado empresas motivadas exclusivamente por un fármaco que curaba este falso alzhéimer en ratones. Y han cerrado empresas cuando se comprobaba que este fármaco no hacía absolutamente nada contra el alzhéimer real.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

En el caso de los antiinflamatorios no esteroideos, muchos de ellos han curado el alzhéimer en ratones; ninguno de ellos ha funcionado en pacientes. También el etanercept y moléculas similares han mostrado eficacia en modelos animales, pero esto no es ni muchísimo menos una garantía de que servirán como fármaco.

Así las cosas, al mismo tiempo comenzaban a llegar otros datos no tan positivos. Dado que el etanercept por su propia naturaleza es un inmunosupresor, se reportaban casos de pacientes afectados por infecciones graves e incluso mortales por el uso de este medicamento contra la artritis reumatoide, lo que obligaba a la Agencia de Fármacos de EEUU a publicar una advertencia.

Esto tiene una implicación trascendental: el etanercept jamás será un fármaco para prevenir el alzhéimer. Sencillamente, tratar a personas sanas con un inmunosupresor durante largos periodos de su vida es algo que está fuera de toda discusión.

Por fin en 2015, el año en que la patente del etanercept expiró en Europa (no en EEUU), investigadores británicos emprendieron el primer ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebos para evaluar el uso del fármaco contra el alzhéimer. Se trataba de un estudio aún muy pequeño, con 41 pacientes de alzhéimer, y en fase 2. La fase 1 de un ensayo clínico se centra en la seguridad del fármaco, mientras que la fase 2 confirma estos datos de tolerabilidad y empieza a valorar sus posibles efectos. Por cierto, y aunque en EEUU Amgen se había mostrado reticente a los ensayos clínicos del etanercept para otras indicaciones, este estudio fue financiado a través de una ayuda de Pfizer al investigador principal, Clive Holmes.

Los resultados de tolerabilidad fueron positivos. Sin embargo, los de eficacia fueron decepcionantes: “No hubo cambios estadísticamente significativos en cognición, comportamiento o función global”, escribían los autores del estudio. No había diferencias entre el etanercept y el placebo. Lo cual suscitó una evidente pregunta: ¿y si los resultados reportados por Tobinick solo eran un efecto placebo?

Aquí es donde las cosas empiezan a complicarse aún más. Por un lado, el ensayo británico empleó etanercept por vía subcutánea, no espinal como en los estudios de Tobinick. Pero los investigadores concluían: “El presente estudio no debería verse como un apoyo al uso subcutáneo no aprobado de etanercept para el tratamiento del alzhéimer. El etanercept tiene reconocidos efectos adversos potencialmente serios en la población”.

Al mismo tiempo, los resultados del estadounidense comenzaban a cuestionarse seriamente. Tras ser amonestado por el Consejo Médico de California por conducta no profesional, Tobinick se mudó a Florida, un estado permisivo, donde montó una clínica en la que aseguraba tratar todo tipo de enfermedades neurológicas –incluidas las no autoinmunes– mediante sus inyecciones. Sin ensayos clínicos relevantes, Tobinick comenzaba a cargar a sus pacientes altas sumas por tratamientos con etanercept. Se revelaba además que el investigador no era un neurólogo, sino un internista que antes se dedicaba a la depilación por láser. Al parecer, y después de que sus tratamientos contra el alzhéimer fracasaran, Tobinick se centró en otras enfermedades.

Y en todo esto, ¿dónde entra el lío con Pfizer que ha hecho correr tanta tinta física y digital en los últimos días? El pasado martes, el diario The Washington Post publicaba una exclusiva según la cual, decía el titular, “Pfizer tenía pistas de que su fármaco superventas podía prevenir el alzhéimer” y las ocultó al mundo. En el texto, el periodista contaba que a sus manos había llegado un Power Point en el que se mostraban datos de cientos de miles de reclamaciones de seguros médicos que algunos investigadores de la compañía habían cruzado en 2015, y que se presentaron a la dirección en 2018. Según estos datos, de dos grupos iguales de 127.000 pacientes con alzhéimer y otros tantos sin esta enfermedad, todos ellos afectados por artritis reumatoide o dolencias similares, en el primer grupo (alzhéimer) 110 personas habían recibido etanercept, mientras que en el segundo (no alzhéimer) eran 302.

La crítica a Pfizer se basa en que no hizo públicos estos datos. Lo cual no implica que se mantuvieran en secreto: Holmes dispuso de ellos para su ensayo clínico. Pero si la pregunta es si la comunidad científica debería disponer de este tipo de datos, no creo que nadie objete que la respuesta es sí; la comunidad científica siempre tiene y debe tener hambre de datos, por lo que ningún indicio sobra, ninguno está de más. Ahora bien, si la pregunta es si los datos de Pfizer eran realmente relevantes…

En primer lugar, los datos de Pfizer no son novedosos. En 2016 se publicó un estudio similar: investigadores estadounidenses cruzaron datos de pacientes con artritis reumatoide, con o sin alzhéimer, con o sin tratamiento con etanercept, y concluyeron que “hay un riesgo mayor de alzhéimer en la población de artritis reumatoide estudiada”, y que “el riesgo relativo de alzhéimer entre los sujetos con artritis reumatoide era menor en los expuestos a etanercept”.

En segundo lugar, ¿qué revelan en realidad estos datos? Exactamente lo que dicen: que entre los enfermos de artritis reumatoide hay menos casos de alzhéimer entre los tratados con etanercept. No hay en absoluto una relación causa-efecto demostrada, y correlación nunca significa causalidad; nada descarta la posibilidad, por ejemplo, de que el etanercept, una medicación con efectos adversos serios, se administre con más frecuencia a los pacientes con un cuadro general menos grave. Para discernir entre las posibles hipótesis alternativas y relacionar causas y efectos con base científica son imprescindibles los ensayos clínicos rigurosos.

Por último, y dado que los datos se refieren exclusivamente a enfermos de artritis reumatoide, no hay absolutamente nada en ellos que sugiera una utilidad del etanercept contra el alzhéimer en personas sin artritis reumatoide. El único estudio riguroso que ha abordado esta cuestión hasta ahora, el pequeño ensayo de Holmes, fue negativo.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

En resumen, ¿cuáles son las perspectivas de que se obtenga algo válido del etanercept contra el alzhéimer? Desde luego, nada invita a sospechar que este fármaco vaya a ser jamás la bala mágica contra el alzhéimer. Como ya he dicho arriba, es impensable que se plantee su uso como medicamento preventivo. Si acaso los enfermos de artritis reumatoide tratados con el fármaco pudieran beneficiarse de un posible efecto secundario en este sentido, bienvenido sea. Pero esto no aporta nada al resto de la población general, ni siquiera a la población de riesgo por su perfil genético.

El propio artículo del Washington Post, excelentemente trabajado a pesar de su desafortunado titular click-bait, dice: “Ninguno de los expertos entrevistados para esta historia dijo que tal indicación fuera de etiqueta del Enbrel [etanercept] contra el alzhéimer sería apropiada, dada la naturaleza muy limitada de los datos hasta ahora. Ni creen que esta prescripción vaya a producirse de manera significativa”.

En definitiva, si del etanercept, ya en el dominio público, o de sus muchos fármacos biosimilares ya existentes, podrá obtenerse algo positivo en el futuro contra el alzhéimer, solo el tiempo lo dirá; siempre, naturalmente, que este tiempo se dedique a emprender múltiples ensayos clínicos rigurosos. Que Amgen y Pfizer decidieran no abordar estos ensayos forma parte de su libre derecho como empresas. Que no publicaran un conjunto de datos que no aporta nada novedoso y cuya relevancia científica es relativamente escasa puede ser todo lo criticable que a cada uno le parezca, por supuesto.

Pero tirar de esta anécdota para apoyar una causa general contra estas compañías o contra la Big Pharma solo viene a demostrar una vez más que los pilares más fuertes en los que se sostiene dicha causa general suelen ser el odio irracional y el pensamiento conspiranoico. Que se alimentan solo de titulares, no de las noticias que van debajo. Y que por cierto, también son una industria muy rentable.

No, Pfizer no ha ocultado al mundo un fármaco que cura o previene el alzhéimer (I)

Si todo lo que se está publicando y tuiteando hoy fuera cierto, sería un día histórico para la humanidad: este 6 de junio de 2019 tendríamos por fin un fármaco para curar y prevenir el alzhéimer. Es decir, que una vez desaparecido todo el revuelo de los juicios de valor sobre las prácticas empresariales de Pfizer, lo que quedaría de todo ello sería una noticia de inmensa trascendencia: la cura del alzhéimer.

Solo que no es cierto. Pfizer no tiene un fármaco que cura el alzhéimer. Pfizer no tiene un fármaco que previene el alzhéimer. Pfizer no ha ocultado al mundo que tiene un fármaco que cura ni previene el alzhéimer; en primer lugar, porque no lo tiene, y en segundo lugar, porque no hay nada oculto: este fármaco es de sobra conocido desde hace años por la comunidad científica, que ya ha estado valorando su potencial contra el alzhéimer sin necesidad de que Pfizer revele o deje de revelar nada.

Imagen de Pixabay.

Imagen de Pixabay.

Por lo tanto, hoy no es día de buenas noticias, sino de malas. La primera mala noticia es que la cura del alzhéimer sigue sin existir; si es que puede llamarse noticia a algo que continúa no siendo, tal como no lo era ayer. Lo que sí es seguro una mala noticia es que lo ocurrido hoy es un triunfo más de la desinformación y la demagogia.

Esta es la desinformación y demagogia que circula: Pfizer creó un fármaco del que sabe que cura o previene el alzhéimer, y lo enterró para que nadie lo utilizara porque le resulta más rentable que la gente siga enferma.

Y esta es la información: existe un fármaco creado por investigadores básicos, ampliamente conocido y que se emplea en el tratamiento de la artritis reumatoide. Desde hace años, la comunidad científica piensa que los fármacos de este tipo quizá podrían aportar algún beneficio contra el alzhéimer. De hecho, se han hecho diversos estudios sobre ello, sin que aún exista una pista clara sobre su posible utilidad. Con el tiempo, han surgido otros fármacos biosimilares (casi idénticos, con el mismo efecto). Pfizer, que vende el fármaco original, se planteó si emprender un ensayo clínico a gran escala. Decidió no hacerlo. Con independencia de las explicaciones que Pfizer pueda ofrecer o haya ofrecido al respecto, existen razones perfectamente comprensibles para que una compañía decida no abordar un enorme gasto de resultados inciertos sobre un fármaco cuyas patentes están expirando, que otras entidades pueden ensayar libremente y del que además ya existen otros clones sometidos a investigaciones y a disposición de la comunidad científica.

Y ahora, la versión larga, por si a alguien le interesa conocer la verdad entre tanto espumarajo.

En 1991, el equipo dirigido por Bruce Beutler en el University of Texas Southwestern Medical Center publicó la creación de una proteína quimérica (formada por la unión de trozos de otras) compuesta por el receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y un fragmento de anticuerpo.

Estructura del etanercept. Imagen de NEUROtiker / Wikipedia.

Estructura del etanercept. Imagen de NEUROtiker / Wikipedia.

El TNF-α es una molécula producida por el organismo que promueve los procesos inflamatorios. La proteína quimérica tenía por objeto inhibir la acción del TNF-α in vivo, uniéndose a este y secuestrándolo para neutralizar su función. Dado que ciertas enfermedades como las autoinmunes producen sus síntomas a través de una activación incorrecta del sistema inmunitario, en la que el TNF-α desempeña un papel relevante, la idea de Beutler y sus colegas era que la molécula por ellos diseñada podía sumarse a otras opciones disponibles en el tratamiento de dichas dolencias. Los experimentos mostraron que la proteína bloqueaba eficazmente la acción del TNF-α.

Los investigadores patentaron su molécula y vendieron los derechos a la compañía biotecnológica Immunex, que en 1998 desarrolló el producto para el tratamiento de la artritis reumatoide. Su nombre es etanercept, y su marca comercial Enbrel. En 2002 Immunex fue absorbida por Amgen, que actualmente vende el etanercept en EEUU. En el resto del mundo (excepto Japón) la comercialización del fármaco corría a cargo de Wyeth, que en 2009 fue adquirida por Pfizer.

Desde entonces, el etanercept se ha venido utilizando para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, no sin problemas: tanto este fármaco como otros similares son, por su propia definición, inmunosupresores, lo que ha llevado a que ciertos pacientes contraigan infecciones graves e incluso mortales.

Por otra parte, entra el alzhéimer, una enfermedad para la que no existe cura ni prevención y cuya causa primaria aún se ignora. Desde hace años se sabe que el cuadro inflamatorio forma parte del conjunto de síntomas del alzhéimer, pero sin que aún se conozca qué relevancia tiene este proceso en el desarrollo de la enfermedad. La posibilidad de que la inflamación pudiera ser un factor primario es solo una de las hipótesis que circulan en torno a la patología del alzhéimer, pero los investigadores consideran la posibilidad de que el tratamiento del cuadro inflamatorio pueda ayudar a paliar los síntomas o frenar su progresión.

Por ello, desde hace años los investigadores han comenzado a ensayar la posible acción de varios fármacos antiinflamatorios contra el alzhéimer, comenzando por los modelos animales. Uno de estos fármacos es el etanercept. La patente del fármaco expiró en Europa en 2015, mientras que en EEUU aún estará vigente hasta 2028 porque Amgen consiguió una extensión. En la práctica, esto implica que cualquier compañía puede producir etanercept fuera de EEUU. Incluso en aquel país, cualquier compañía puede producir otros inhibidores biosimilares, aunque probablemente (como de hecho ha ocurrido) se enfrente a demandas por parte de Amgen.

Lo que debe quedar claro con esto es que el etanercept, ni jamás ha sido secreto, ni jamás ha sido único, ni pertenece ya siquiera a Pfizer. Está publicado desde 1991, pertenece ya al dominio público (excepto en EEUU) y existen numerosas alternativas, desde los más generales antiinflamatorios no esteroideos hasta los más específicos inhibidores de TNF-α y, dentro de estos, los biosimilares; actualmente existe casi una veintena de fármacos biosimilares al etanercept en distintas fases de desarrollo y comercialización.

Y como es obvio, siendo un fármaco común –de hecho uno de los antiinflamatorios más vendidos del mundo–, tampoco ha estado guardado en un armario o en una caja fuerte. Mañana continuaremos contando qué dicen los ensayos emprendidos hasta ahora con este fármaco contra el alzhéimer, qué es lo que Pfizer sabía y no dijo, qué relevancia real tenía esto, y cómo un dato no científico en un Power Point que llega a manos de un periodista puede pintarse de amarillo para convertirse en una de las fake news más sonadas del momento.

¿Puede el alzhéimer ser transmisible?

Ayer conté aquí la historia de los priones, agentes causales de enfermedades que llevan casi 300 años desconcertando a los científicos, y que solo en el último medio siglo han empezado a comprenderse. Los priones se saltan a la torera la lógica de la biología: son partículas infecciosas compuestas únicamente por proteínas, capaces de invadir el tejido nervioso sin depender de un ácido nucleico (ADN o ARN) para desencadenar su proceso infectivo. En humanos y otros animales provocan dolencias neurodegenerativas que hoy no tienen tratamiento ni curación, como el mal de las vacas locas o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD).

Los priones actúan transmitiendo su conformación errónea y patológica a otras proteínas sanas, a las que arrastran a ese lado oscuro de la rebelión contra el organismo. Cuando un prión entra en contacto con una proteína normal, induce un cambio en su plegamiento. Todos los priones conocidos tienen en común un tipo de configuración espacial similar, compuesto por estructuras llamadas láminas beta que tienden a agregarse entre sí para formar fibrillas. Estas se depositan en grumos insolubles llamados amiloides que destruyen el tejido nervioso, lo que dispara un proceso neurodegenerativo irreversible y devastador.

Pero fuera del ámbito de los priones, cuando hablamos de depósitos amiloides y de degeneración neuronal, hay una enfermedad que nos viene de inmediato a la mente: el alzhéimer. Este terrible mal aún no tiene una causa definida, pero uno de sus síntomas más conocidos es la formación de placas amiloides. Claro que nadie ha sugerido que el alzhéimer pueda ser transmisible como lo son el mal de las vacas locas o la CJD.

Instrumental quirúrgico. Imagen de Wikipedia.

Instrumental quirúrgico. Imagen de Wikipedia.

Nadie, hasta ahora. Un estudio publicado la semana pasada en Nature revela que se han encontrado signos típicos del alzhéimer en el cerebro de pacientes fallecidos por enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que habían recibido tratamiento con hormona de crecimiento extraída de la glándula pituitaria de cadáveres, una terapia que dejó de dispensarse hace 30 años.

Entre 1958 y 1985, era relativamente común que los niños de estatura demasiado baja para su edad recibieran inyecciones de hormona de crecimiento humana (hGH) que se preparaba reuniendo extractos de glándula pituitaria de miles de cadáveres. Unas 30.000 personas en todo el mundo fueron tratadas de esta manera. Por entonces no se sospechaba ningún efecto adverso, pero algunos de los pacientes desarrollaron CJD. Con el descubrimiento de los priones en 1982, se detectó que algunos de los lotes de hGH estaban contaminados con estos agentes infecciosos. La terapia con hGH de cadáveres fue suspendida de inmediato, pero para algunos ya era demasiado tarde: la CJD puede tardar decenios en manifestarse.

En Reino Unido, 38 pacientes de un total de 1.848 receptores de hGH de cadáveres habían desarrollado CJD en el año 2000, con un tiempo de incubación de unos 20 años. En 2012 se habían identificado en todo el mundo 450 casos de CJD causada por hGH cadavérica o por otros procedimientos médicos.

Ahora, un equipo de científicos británicos ha llevado a cabo autopsias de cerebro de ocho personas fallecidas por CJD entre los 36 y los 51 años. Y además de los síntomas evidentes del mal que provocó sus muertes, en cuatro de ellos los investigadores han encontrado los depósitos beta amiloides característicos del alzhéimer, bien diferenciados de los grumos formados por los priones. Ninguno de los pacientes era poseedor de mutaciones asociadas a alto riesgo de padecer alzhéimer, y los signos de esta enfermedad tampoco aparecieron en otros 116 afectados por enfermedades priónicas que no habían recibido tratamiento con hGH. Por último, y confirmando lo que ya mostró otro estudio en 2013, los autores han revelado también que los pacientes con desarrollo de alzhéimer tienen beta amiloide en sus glándulas pituitarias, demostrando así una ruta de transmisión.

En realidad, no es la primera vez que que se sugiere una posible transmisión de los signos típicos del alzhéimer por tejidos afectados; anteriormente ya se había demostrado experimentalmente que la inoculación de ratones o primates con extractos de cerebros enfermos puede inducir la formación de beta amiloide en los animales. Sin embargo, es la primera vez que se demuestra una transmisión en el mundo real, no provocada deliberadamente.

Respecto a la existencia de una verdadera enfermedad de alzhéimer en estos pacientes, más allá de la detección de los depósitos beta amiloides, los científicos escriben en su estudio: “Aunque ninguno de los casos de CJD con patología beta amiloide tenía la patología de ovillos neurofibrilares de tau hiperfosforilada característica de la enfermedad de alzhéimer, es posible que la neuropatología completa de la enfermedad de alzhéimer se hubiera desarrollado si estos individuos no hubieran sucumbido a la enfermedad priónica a edades relativamente tempranas”.

Los autores apuntan la posibilidad de que las “semillas” del beta amiloide del alzhéimer se sembraran en los pacientes junto con los priones al purificar los extractos de hGH. Sin embargo, tampoco descartan la posibilidad de que los propios priones de la CJD pudieran sembrar el beta amiloide del alzhéimer; de darse esta posibilidad, equivaldría a tener que clasificar esta dolencia como potencialmente causada por un prión, lo que cambiaría radicalmente el enfoque de estudio.

Y concluyen: “Aunque no se sugiere que la enfermedad de Alzheimer sea una enfermedad contagiosa y no hay pruebas concluyentes de estudios epidemiológicos de que la enfermedad de Alzheimer sea transmisible, notablemente por transfusiones sanguíneas, nuestros hallazgos deberían invitar a considerar si otras rutas iatrogénicas [provocadas por procedimientos médicos] conocidas de transmisión de priones, incluyendo los instrumentos quirúrgicos y los productos de la sangre, podrían también ser relevantes de cara al beta amiloide y otras semillas proteopáticas [de proteínas enfermas] observadas en las enfermedades neurodegenerativas”.

En resumen, y por destacar las principales conclusiones: los autores no afirman ni demuestran que el alzhéimer sea una enfermedad contagiosa, pero sí que puede transmitirse en ciertos casos si existe una vía de inoculación de material contaminado. Tampoco sugieren que el alzhéimer sea una enfermedad priónica, aunque no es la primera vez que se encuentra un sospechoso vínculo entre ambos tipos de dolencias.

Pero lo que el estudio sí plantea es una revelación alarmante. Tanto los priones como las posibles semillas beta amiloides del alzhéimer resisten los procedimientos habituales de esterilización y descontaminación de material quirúrgico que destruyen los virus y las bacterias. A la vista de los resultados, no se puede descartar que un bisturí que haya tocado tejido enfermo pueda contaminar después otro cerebro sano. Aunque en el caso de los pacientes con dolencias priónicas ya se aplican métodos más extremos de esterilización, tal vez los nuevos hallazgos deban obligar a que estos protocolos se extiendan con la máxima urgencia a los casos de otras enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer.

Más razones para sospechar que el alzhéimer es un peaje evolutivo

No se puede ser bueno en todo; quien mucho abarca, poco aprieta, y no se puede estar en misa y repicando. Son expresiones populares y refranes que condensan lo que en su aplicación a la biología se conoce como trade-offs evolutivos (peajes, en mi traducción libre), y que expliqué ayer. Para ahorrarles el clic, resumo que desde tiempos de Darwin se sabe que las adaptaciones ventajosas al entorno a menudo tienen un precio, en forma de otras desventajas asociadas que pueden ser más o menos perjudiciales según el caso, pero de modo que el balance final compensa. El repertorio de adaptaciones de los seres vivos al medio en el que viven es como una sábana demasiado pequeña; si se tira de ella para cubrir una parte del cuerpo, otra tirita de frío.

En el caso de los humanos, es natural que existan estos trade-offs. Los peajes aparecen con frecuencia en casos de hiperespecialización. Y para hiperespecializados, nosotros: los Homo sapiens somos un ejemplo extremo del problema de tener todos los huevos en la misma cesta. De las millones de especies que habitan este planeta, actualmente solo una, nosotros, ha discurrido por el camino evolutivo de desarrollar la capacidad intelectual que nos permite hacer cosas como escribir este artículo o leerlo. De hecho, quienes más cerca estuvieron también de ello, como los neandertales, sufrieron el destino de la extinción.

Ilustraciones como esta, aunque muy populares, transmiten una visión errónea de la evolución humana. Imagen de Wikipedia.

Ilustraciones como esta, aunque muy populares, transmiten una visión errónea de la evolución humana. Imagen de Wikipedia.

Este camino no es una vía hacia ninguna clase de perfección, sino simplemente una opción evolutiva más, que en el caso del ser humano le ha resultado ventajosa; pero la típica estampa de los homininos primitivos caminando en fila detrás de un humano moderno ha transmitido la falsa impresión popular de que la evolución es lineal y que nuestros ancestros eran personas a medio hacer cuyo propósito era servir de modelos intermedios, como en una serie de fotos de un edificio en construcción. La biología no funciona así: en cada momento de la historia, cada una de las especies antecesoras del Homo sapiens estaba bien adaptada a sus circunstancias, como demuestra su éxito evolutivo. Chimpancés, gorilas y orangutanes no están a medio evolucionar, como falsamente sugieren las mil y una películas de El planeta de los simios; de hecho, son inmejorablemente aptos para sobrevivir en su entorno, y hay estudios que sugieren que los chimpancés están realmente más evolucionados que nosotros, ya que su selección natural ha sido más intensa.

Entre los trade-offs estudiados en los humanos hay algunos relacionados con la reproducción. Por ejemplo, los altos niveles de testosterona en los hombres son beneficiosos durante la juventud, pero exponen a mayor riesgo de cáncer de próstata en la vejez. También se cree que la existencia de una reserva de ovocitos en el ovario femenino para toda la vida fértil tiene la ventaja de generar ciclos regulares, lo que facilita la regulación de la reproducción; el inconveniente aparece cuando se agota esta reserva, con la menopausia y sus síntomas.

Pero como es natural, gran parte de los trade-offs propuestos para los humanos afectan a nuestro rasgo más sobresaliente, el cerebro. En 2011, un estudio reveló que la típica reducción del volumen cerebral que aparece en los humanos con la llegada de la vejez no existe ni siquiera en nuestros parientes más próximos, los chimpancés, y que parece estar relacionada con nuestra mayor longevidad. Los investigadores planteaban la posibilidad de que se trate de un trade-off evolutivo cuya contrapartida es la propensión a desarrollar enfermedades neurodegenerativas propias de la edad, como el alzhéimer.

Tomografía de positrones de un cerebro humano con enfermedad de Alzhéimer. Imagen de NIH.

Tomografía de positrones de un cerebro humano con enfermedad de Alzhéimer. Imagen de NIH.

También en 2011, una revisión sobre el enfoque evolutivo del alzhéimer repasaba varias propuestas relativas a cómo los sofisticados procesos destinados a construir y estabilizar nuestra estructura cerebral, manteniendo una plasticidad necesaria durante la larga maduración humana, pueden tener un coste bioenergético en forma de lesiones a edades avanzadas. Algunos investigadores sugieren que el riesgo de padecer alzhéimer a los 85 años es del 50%, y que si llegáramos a cumplir los 130 todos los humanos lo padeceríamos.

Los autores de la revisión, Daniel Glass (Universidad Estatal de Nueva York) y Steven Arnold (Universidad de Pensilvania), destacaban un dato curioso: de los tres alelos (versiones de un gen) de la apolipoproteína E (APOE) que se relacionan diferencialmente con el riesgo de padecer alzhéimer, el que se asocia con un mayor riesgo, APOE ε4, es la forma ancestral que aparece en nuestros parientes y ancestros evolutivos. La forma neutral y la ventajosa (ε3 y ε2 respectivamente) han aparecido exclusivamente en los humanos. ¿Por qué el alelo ε4 sencillamente no ha desaparecido? Una respuesta evidente sería que no afecta a esa “reproducción del más apto” en la que ayer dejábamos la expresión de Darwin. Pero parece que hay algo más; el gen APOE está implicado en muchos procesos, y algunos estudios sugieren que el alelo ε4 confiere otras ventajas, como protección frente al riesgo cardiovascular en respuesta a estrés mental (el típico infarto por susto), frente al daño hepático inducido por virus, y frente al riesgo de abortos espontáneos. De nuevo, un caso de la pleiotropía antagónica que definíamos ayer; es decir, más trade-offs.

Así, el estudio que comenté anteriormente no es el primero que propone la posibilidad de que el alzhéimer sea un trade-off evolutivo que impondría una restricción esencial a la prolongación de nuestra longevidad. En este nuevo trabajo, los investigadores revelan que dos de los genes que muestran señales de selección positiva en humanos son SPON1, que participa en la construcción del andamiaje de los axones y se une a la proteína precursora amiloide impidiendo su ruptura, y MAPT, responsable de la proteína tau que estabiliza la estructura en la que se apoyan las neuronas. Curiosamente, ambas son responsables de nuestra avanzada estructura cerebral, y sus hipotéticos fallos de funcionamiento producirían precisamente dos de los síntomas típicos del alzhéimer, la acumulación de beta amiloide y las madejas de proteína tau. A la vista de estos resultados, la sospecha de que el alzhéimer es el resultado de un trade-off evolutivo parece casi inmediata.

La conclusión es que tal vez esto no nos deja demasiada esperanza a la hora de luchar contra algo que los clínicos ven solo como una enfermedad (y desde el punto de vista patológico no cabe duda de que lo es), pero que para muchos biólogos es además algo más profundo y complejo, el doloroso peaje evolutivo de una larga vida. Como decíamos arriba, los humanos actuales no somos una forma perfecta de nada, sino otra especie más en su incesante camino evolutivo. Y en este breve instante de la historia de la vida en la Tierra que es la civilización, los humanos padecemos alzhéimer.

Si acaso, nuestros descendientes lejanos podrían tener algo más de suerte: dado que actualmente el alelo de APOE más prevalente en la población es el neutral ε3 –el 95% de los humanos tiene al menos una copia–, y que tal vez esto sea simplemente un efecto de la deriva genética (fenómeno que, a diferencia de la selección natural, conserva y extiende en las poblaciones versiones de los genes que no son beneficiosas ni perjudiciales, sino simplemente neutras), según Glass y Arnold sería de esperar que en el futuro el alelo dañino ε4 desapareciera de las poblaciones humanas. Así, al menos el alzhéimer no sería una funesta inevitabilidad para los futuros humanos que sobrepasarán con creces el siglo de vida.

Alzhéimer, ¿el peaje de un cerebro privilegiado?

Creo que nunca he escrito una palabra sobre Aubrey de Grey y sus proclamas de que hoy está viva la primera persona que vivirá mil años. Y nunca he escrito sobre él porque no me creo una palabra. Soy radicalmente escéptico respecto a esas promesas de cuasiinmortalidad. Como mínimo, me parecen infundadas y veleidosas, por utilizar los adjetivos más asépticos que se me ocurren y no los que realmente tengo en mente. Este discurso le ha servido al investigador británico para pronunciar miles de conferencias, escribir exitosos libros y captar la atención de los medios de todo el mundo; incluso un diario español ha utilizado durante mucho tiempo una portada con las afirmaciones de De Grey en los anuncios de sus promociones en televisión, se supone que como gancho publicitario. Es probable que estas aseveraciones vendan más periódicos que la realidad: que todos vamos a morir, como viene ocurriendo. Otros científicos han criticado las proclamas del británico, haciendo notar, como prueba más tangible, que todo su discurso aún no se ha traducido en una sola investigación concreta que haya demostrado alargar la vida.

Imagen de las fibras y conexiones neuronales en un cerebro humano. Imagen de NIH.

Imagen de las fibras y conexiones neuronales en un cerebro humano. Imagen de NIH.

Tal vez no por casualidad, el optimismo en esta materia suele encontrar más predicamento en el bando seco, el que trabaja con máquinas y no con células. De hecho, y aunque De Grey se presente como gerontólogo biomédico, lo cierto es que su formación de origen es en ciencias de la computación, y Cambridge le concedió el doctorado a través de un régimen especial que permite a los licenciados de aquella universidad obtener el grado de doctor con la sola demostración de publicaciones relevantes, aunque no vengan acompañadas por ninguna investigación real. En el caso de De Grey, se le concedió el doctorado gracias a un libro teórico sobre el envejecimiento por oxidación en la mitocondria, la central de energía de las células. Todo sin tocar una sola pipeta para apoyar sus visiones en algún resultado real.

Por desgracia para todos, más fundamento tiene la postura del pesimismo. Es indudable que la ciencia y la tecnología han conseguido alargar nuestra esperanza de vida en décadas, y parece seguro confiar en que aún no hemos llegado al límite de nuestro potencial de longevidad. Tal vez a lo largo de este siglo las personas centenarias lleguen a convertirse en algo relativamente común a nuestro alrededor. Pero muchos científicos también señalan que el vivir más años tiene su precio en forma de enfermedades neurodegenerativas, como el alzhéimer y el párkinson, o de errores en la maquinaria celular, como ese amplísimo espectro de patologías al que denominamos cáncer. A todos nos gustaría vivir más, pero sin tener que pagar los terribles peajes de una vida más larga.

Y por desgracia para todos, difícilmente vamos a librarnos de ellos. Un nuevo estudio, aún sin publicar, viene ahora a remacharnos la molesta sospecha de que nuestros males de ancianos no son algo fácilmente separable de lo que somos, y por tanto condenadamente recalcitrantes en la especie humana, mal que nos pese. Un equipo de investigadores chinos ha construido un atlas cronológico de la selección natural en el genoma humano durante el último medio millón de años; es decir, una historia natural de cómo la evolución ha ido dando forma a lo que somos hoy, desde mucho antes de que fuéramos lo que somos hoy.

Hace unos meses ya comenté aquí un estudio (todavía pendiente de publicación según el lentísimo y ya obsoleto procedimiento tradicional) cuyos autores habían buscado señales de selección positiva en 83 genomas humanos, incluyendo genomas antiguos, durante los últimos 8.000 años. Se trata de encontrar genes (y por tanto, rasgos) que se hayan generalizado en una población debido a la presión que ejerce el entorno sobre la supervivencia. En aquel caso, los científicos descubrieron que la vergüenza del clásico español bajito está injustificada, ya que la corta estatura fue una adaptación evolutiva que ayudó al éxito de los ibéricos.

Con fines similares, los investigadores chinos han rastreado los genes de 90 humanos actuales de tres poblaciones diferentes, apoyando su comparación en el genoma neandertal y en los de tres humanos antiguos, de 45.000, 8.000 y 7.000 años respectivamente. Su propósito era encontrar señales de la evolución en nuestro ADN: signos de selección positiva, negativa o de equilibrio. En el primer caso se trata de formas de genes que confieren ventajas frente al entorno y por tanto tienden a mantenerse en la población, lo contrario que los segundos. En cuanto a la tercera opción, se produce cuando es ventajoso mantener distintas versiones de un mismo gen; un ejemplo clásico es la anemia falciforme, cuyos heterocigotos (quienes poseen una copia del gen sano y otra del enfermo) son resistentes a la malaria, lo que les favorece frente a quienes no llevan la forma defectuosa.

El modelo empleado por los investigadores revela más de 800 posibles señales de selección positiva en los genomas humanos actuales, cubriendo más de un 2% del genoma. Particularmente, estos genes afectan sobre todo al cerebro y al esperma. Con todos los datos, los científicos dibujan una crónica de la selección positiva en el genoma humano a lo largo de 30.000 generaciones. Pero lo más interesante del estudio se refiere a los genes relacionados con el cerebro. Algunos genes seleccionados antes de la separación completa entre humanos y neandertales están asociados con las capacidades cognitivas, la interacción y la comunicación social, como en el caso de dos genes ligados a los trastornos del autismo, AUTS2 y SLTM.

Pero sobre todo, cinco genes que muestran señales de selección positiva coincidiendo con la aparición de los humanos modernos tienen algo en común: todos ellos ejercen funciones cerebrales importantes que se vinculan con el desarrollo del alzhéimer. “Especulamos que la ganancia de función cerebral durante la aparición de los humanos modernos puede haber afectado sobre todo a la formación de conexiones sinápticas y la neuroplasticidad, y esta ganancia no se obtuvo sin un precio: puede haber conducido a un aumento en la inestabilidad estructural y la sobrecarga metabólica regional que resultaron en un riesgo más elevado de neurodegeneración en el cerebro envejecido”, escriben los autores. De hecho, añaden, “la enfermedad de Alzheimer continúa siendo algo único en los humanos, ya que aún no se han obtenido pruebas patológicas firmes de alzhéimer, sobre todo de la neurodegeneración relacionada con el alzhéimer, en los grandes simios”.

Ahí lo tienen: triste, pero cierto. O al menos, más plausible que las proclamas fantasiosas (vaya, ya lo he dicho) de De Grey. Para un infortunio del que precisamente gracias a ello somos conscientes, el envejecimiento no es solo oxidación, o ni siquiera telómeros. Personalmente, y si llega a tocarme, siempre he pensado que no me merecerá seguir adelante con la partida el día en que me pregunte quiénes demonios son las personas con las que estoy jugando. Claro que, si llega ese día, tampoco me acordaré de lo que siempre he pensado.

¿Por qué dormimos? La ciencia ya tiene respuestas

Para los que nos arrugamos al sonreír, pero ya no nos desarrugamos después, y el cuerpo cada vez nos soporta menos (en sentido 1, no en el 2), preguntar por qué dormimos puede sonar a soberana imbecilidad: al fin de una jornada de trabajo seguida por la diaria batalla contra la horda infantil, la pregunta correcta no sería por qué dormimos, sino cómo es posible que volvamos a despertar. Pero lo cierto es que, desde el punto de vista antropológico evolutivo, que es como debe analizarse toda nuestra fisiología, cabría preguntarse: si se trata de descansar, ¿por qué no basta con recostarnos y dejar la mente en blanco? Frente a un reposo en alerta, dormir es una opción suicida. Ese estado de profunda inconsciencia al reguerillo de baba en el que caemos los humanos, al contrario que otras especies, es una franca invitación a cualquier depredador para que nos devore o a cualquier enemigo para que nos reviente los sesos, y sería interesante conocer cuántos humanos, desde que somos tales, han perdido la vida en brazos de los Oniros (que no de Morfeo, como suele decirse, ya que este solo se molestaba en actuar para la realeza).

Una respuesta casi evidente sería que el sueño es una medida de ahorro de energía metabólica. Un interesante estudio publicado en 2010 en la revista The Journal of Physiology por investigadores de las universidades de Denver y de Colorado en Boulder (EE. UU.) determinó que gastamos un 7% más de energía si permanecemos despiertos durante 24 horas que si nos ceñimos a un plan de 16 horas de vigilia seguidas por ocho horas de sueño (esas que solo tienen el privilegio de dormir los que se presentan voluntarios a experimentos como este). Si centramos el cálculo en el consumo energético durante ese período nocturno de ocho horas, gastamos un 32% más si lo pasamos tirados en el sofá viendo lo felices que son los poseedores del Whisper XL que si dormimos.

Las cifras parecen escasamente rompedoras, ¿no? Sobre todo teniendo en cuenta que, por ejemplo, una iguana del desierto es capaz de ahorrar hasta un 69% de energía durante el sueño. Un dato curioso que se desprende del estudio de Colorado es que echa por tierra esa noción del sueño atrasado, ya que el consumo de energía durante un sueño de recuperación se reduce respecto al sueño estándar; es decir, que el metabolismo tiene cierta flexibilidad para adaptarse a lo que le dejemos dormir. Así que, quien tras una noche en blanco pretenda justificar, basándose en la aritmética, la necesidad de dormir 16 horas seguidas, que sepa que la ciencia no le sufraga en esto.

Los resultados del estudio de Colorado sugieren que el ahorro de energía puede ser una razón para dormir, pero no la razón, si la hay. Podemos pensar, incluso, que el 7% más de energía que gastamos con esa abstinencia de sueño podríamos compensarlo con creces dedicando esas ocho horas a atiborrarnos. Al fin y al cabo los humanos somos omnívoros y, al contrario que los carnívoros estrictos, procurarnos el alimento no nos exige necesariamente un enorme desgaste metabólico (razón por la cual casi siempre vemos a los leones descansando o durmiendo; los del zoo no saben que nunca tendrán que cazar). Sin embargo, sabemos que no es así, y que un exceso de privación de sueño puede provocarnos un desorden cognitivo; es decir, volvernos locos. Así pues, no parece que dormir sea exclusivamente una cuestión de balance energético.

Mientras el ratón duerme, el tinte fluorescente lava su cerebro, lo que no ocurre cuando el animal está despierto. Nedergaard Lab, University of Rochester Medical Center.

Mientras el ratón duerme, el tinte fluorescente lava su cerebro, lo que no ocurre cuando el animal está despierto. Nedergaard Lab, University of Rochester Medical Center.

Durante años, los científicos han sospechado que la expresión popular “sueño reparador” no debía de estar muy lejos de la realidad. Es decir, que el sueño vendría a ser ese período durante el cual al cerebro se le cuelga el cartel de “fuera de servicio” (o casi) para que los técnicos puedan ejecutar sus labores de mantenimiento, recuperación y actualización del servicio. El año pasado, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester (EE. UU.) descubrieron que, cuando un ratón duerme, los espacios entre las neuronas de su cerebro se ahuecan en un 60%, aumentando la circulación entre el fluido intersticial y el líquido cefalorraquídeo (que baña el cerebro y la médula espinal) y facilitando así la eliminación de toxinas como la proteína beta-amiloide, cuya acumulación en placas es un signo de la enfermedad de Alzhéimer. En otras palabras, y pese a lo poco hermoso de la analogía: cuando el cerebro duerme, tira de la cadena (y ya anticipo el comentario ocurrente de que algunos, por mucho que duerman, nunca consiguen evacuar de su cerebro toda la blablabla…). El hallazgo, publicado en Science, mereció un puesto entre los diez descubrimientos más importantes del año para los editores de esta revista.

Gracias a este estudio, la implicación del sueño en la función cognitiva recibe un espaldarazo bioquímico, sosteniendo las conclusiones de investigaciones previas que han revelado cómo nuestra memoria se consolida mientras dormimos. Con ocasión de la publicación del estudio de Science, Jim Koenig, director de programas de la rama de los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., que financiaron el trabajo, declaró: “Estos resultados pueden tener grandes implicaciones en múltiples desórdenes neurológicos”. El pasado marzo, otro estudio publicado en la revista The Journal of Neurosciences relacionaba el sueño deficiente con la pérdida de neuronas. Con todo esto, surge una pregunta obvia: ¿significa esto que una vida nocturna de crápula, o un trabajo de vigilante de noche, o el bebé que duerme como un bebé (lo que, en contra de la noción popular, significa despertarse llorando cada par de horas), nos convierten en candidatos a padecer Alzhéimer?

También el pasado marzo, la revista Neurobiology of Aging publicó un estudio en el que investigadores de la Universidad Temple de Filadelfia (EE. UU.) sometieron a condiciones de privación de sueño a un modelo de ratón genéticamente modificado para padecer Alzhéimer. Los científicos descubrieron que, en los animales con el sueño alterado, los defectos en la memoria y el aprendizaje, así como el aumento de los depósitos de la proteína tau –todos ellos síntomas de la enfermedad–, aparecían a una edad más temprana de lo normal. Según el director del estudio, Domenico Praticò, “de este estudio se puede concluir que la perturbación crónica del sueño es un factor de riesgo ambiental en la enfermedad de Alzhéimer”. Aun así, es importante recordar que estos ratones ya estaban genéticamente obligados a desarrollar la dolencia. Establecer vínculos directos en casos semejantes es muy complejo, y darlos por sentado es siempre una temeridad. Pero algo sí parece claro; como bien escribía Jack Torrance una y otra vez, a lo largo de páginas y páginas (en una extraña traducción elegida por el propio Stanley Kubrick): no por mucho madrugar amanece más temprano.