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No, Pfizer no ha ocultado al mundo un fármaco que cura o previene el alzhéimer (II)

Como comencé a explicar ayer, desde hace años los investigadores han planteado la posibilidad de que los inhibidores de citoquinas proinflamatorias (moléculas que produce el cuerpo y que promueven la respuesta de inflamación contra las agresiones al organismo) podrían ser útiles en la lucha contra el alzhéimer, ya que la inflamación es uno de los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, y como también conté ayer, en realidad el proceso patológico del alzhéimer aún es desconocido, por lo que la inflamación podría no ser una causa, sino un efecto. De ser así, atacar la inflamación contra el alzhéimer sería como luchar contra un terremoto protegiendo la cristalería: se evitará que se rompan las copas y los vasos, pero nada más.

Es más, hasta tal punto se desconoce la patogénesis del alzhéimer que ni siquiera puede descartarse del todo que esta inflamación sea en realidad beneficiosa. Aunque la inflamación crónica suele tener efectos nocivos, en su origen es una respuesta del organismo contra una agresión. En el caso del alzhéimer, se ha propuesto incluso que la activación de la microglía (el sistema inmune propio del cerebro) podría ayudar a eliminar las placas de proteína beta-amiloide que tradicionalmente se han asociado con la muerte neuronal en los pacientes de alzhéimer.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

Ilustración de anomalías neuronales en el alzhéimer: placas beta-amiloides (marrón) y ovillos neurofibrilares (azul). Imagen de NIH.

El primer estudio piloto que evaluó el uso del etanercept de Amgen y Pfizer contra el alzhéimer se publicó en 2006, cuando el fármaco llevaba ya utilizándose contra la artritis reumatoide durante ocho años en EEUU, seis en Europa. En aquella ocasión, investigadores de la Universidad de California dirigidos por Edward Tobinick trataron a 15 pacientes de alzhéimer durante seis meses mediante inyecciones de etanercept en la médula espinal.

Al término del pequeño estudio, los investigadores observaron mejoras en los resultados de los test cognitivos de los pacientes. Esta fue su conclusión: “Un creciente volumen de ciencia básica y evidencias clínicas implica a los procesos inflamatorios y la resultante activación glial en la patogénesis del alzhéimer. Este pequeño estudio piloto sugiere que la inhibición de la citoquina inflamatoria TNF-α puede ser prometedora como enfoque potencial para el tratamiento del alzhéimer. Merece la pena emprender mayores ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo”.

Es decir, que ya en 2006 la comunidad científica conocía la posible utilidad del etanercept en el tratamiento del alzhéimer. El estudio mereció un editorial en la revista que lo publicó, Medscape General Medicine, que subrayaba su carácter “altamente preliminar” y sus limitaciones, como la ausencia de controles con placebo y de un estudio farmacodinámico, pero que concluía: “No todos los días (o todos los años) se ven datos tan prometedores en el tratamiento del alzhéimer como los que se presentan en este artículo, y claramente se necesitan más estudios”.

En años posteriores, Tobinick continuaba publicando nuevos datos favorables, como un seguimiento de los pacientes y nuevos casos, también con resultados de mejoras cognitivas. A finales de la década pasada, los antiinflamatorios no esteroideos y en concreto los inhibidores de TNF-α, como el etanercept o el infliximab, ya estaban en el punto de mira de muchos investigadores del alzhéimer.

Conviene aclarar aquí algo que también se ha propagado estos días y que no es cierto. Algunos comentarios han aventurado que el etanercept no puede ser útil contra el alzhéimer porque no atraviesa la barrera hematoencefálica, el muro que separa el sistema nervioso central del resto del organismo. Pero algunos expertos piensan que el hecho de que el fármaco no atraviese esta barrera no tiene por qué impedir una posible acción beneficiosa: existen indicios de que un efecto antiinflamatorio en el sistema nervioso periférico puede reducir la inflamación en el cerebro. En el caso del TNF-α, la neutralización de esta citoquina fuera del cerebro podría reducir la cantidad de esta molécula que llega al propio cerebro.

Sin embargo, todo ello había que tomarlo con extrema cautela: además de que los datos de Tobinick no dejaban de ser anecdóticos (sin ensayos clínicos rigurosos), si por algo se distingue la investigación del alzhéimer es por la inmensa cantidad de cadáveres de fármacos prometedores que ha dejado en el camino. En ratones y ratas se ha logrado curar la enfermedad infinidad de veces. Pero en realidad los ratones y las ratas no padecen alzhéimer, por lo que se trata de modelos creados por los propios investigadores. Y dado que en realidad aún no se conoce cuál es la patogénesis del alzhéimer, los modelos animales no son réplicas verdaderas de la enfermedad, sino de algunos de sus síntomas. Se han creado empresas motivadas exclusivamente por un fármaco que curaba este falso alzhéimer en ratones. Y han cerrado empresas cuando se comprobaba que este fármaco no hacía absolutamente nada contra el alzhéimer real.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

Modelo de alzhéimer en el cerebro de un ratón: placas beta-amiloides (rojo) entre las neuronas (verde). Imagen de NIH.

En el caso de los antiinflamatorios no esteroideos, muchos de ellos han curado el alzhéimer en ratones; ninguno de ellos ha funcionado en pacientes. También el etanercept y moléculas similares han mostrado eficacia en modelos animales, pero esto no es ni muchísimo menos una garantía de que servirán como fármaco.

Así las cosas, al mismo tiempo comenzaban a llegar otros datos no tan positivos. Dado que el etanercept por su propia naturaleza es un inmunosupresor, se reportaban casos de pacientes afectados por infecciones graves e incluso mortales por el uso de este medicamento contra la artritis reumatoide, lo que obligaba a la Agencia de Fármacos de EEUU a publicar una advertencia.

Esto tiene una implicación trascendental: el etanercept jamás será un fármaco para prevenir el alzhéimer. Sencillamente, tratar a personas sanas con un inmunosupresor durante largos periodos de su vida es algo que está fuera de toda discusión.

Por fin en 2015, el año en que la patente del etanercept expiró en Europa (no en EEUU), investigadores británicos emprendieron el primer ensayo clínico doble ciego, aleatorizado y controlado con placebos para evaluar el uso del fármaco contra el alzhéimer. Se trataba de un estudio aún muy pequeño, con 41 pacientes de alzhéimer, y en fase 2. La fase 1 de un ensayo clínico se centra en la seguridad del fármaco, mientras que la fase 2 confirma estos datos de tolerabilidad y empieza a valorar sus posibles efectos. Por cierto, y aunque en EEUU Amgen se había mostrado reticente a los ensayos clínicos del etanercept para otras indicaciones, este estudio fue financiado a través de una ayuda de Pfizer al investigador principal, Clive Holmes.

Los resultados de tolerabilidad fueron positivos. Sin embargo, los de eficacia fueron decepcionantes: “No hubo cambios estadísticamente significativos en cognición, comportamiento o función global”, escribían los autores del estudio. No había diferencias entre el etanercept y el placebo. Lo cual suscitó una evidente pregunta: ¿y si los resultados reportados por Tobinick solo eran un efecto placebo?

Aquí es donde las cosas empiezan a complicarse aún más. Por un lado, el ensayo británico empleó etanercept por vía subcutánea, no espinal como en los estudios de Tobinick. Pero los investigadores concluían: “El presente estudio no debería verse como un apoyo al uso subcutáneo no aprobado de etanercept para el tratamiento del alzhéimer. El etanercept tiene reconocidos efectos adversos potencialmente serios en la población”.

Al mismo tiempo, los resultados del estadounidense comenzaban a cuestionarse seriamente. Tras ser amonestado por el Consejo Médico de California por conducta no profesional, Tobinick se mudó a Florida, un estado permisivo, donde montó una clínica en la que aseguraba tratar todo tipo de enfermedades neurológicas –incluidas las no autoinmunes– mediante sus inyecciones. Sin ensayos clínicos relevantes, Tobinick comenzaba a cargar a sus pacientes altas sumas por tratamientos con etanercept. Se revelaba además que el investigador no era un neurólogo, sino un internista que antes se dedicaba a la depilación por láser. Al parecer, y después de que sus tratamientos contra el alzhéimer fracasaran, Tobinick se centró en otras enfermedades.

Y en todo esto, ¿dónde entra el lío con Pfizer que ha hecho correr tanta tinta física y digital en los últimos días? El pasado martes, el diario The Washington Post publicaba una exclusiva según la cual, decía el titular, “Pfizer tenía pistas de que su fármaco superventas podía prevenir el alzhéimer” y las ocultó al mundo. En el texto, el periodista contaba que a sus manos había llegado un Power Point en el que se mostraban datos de cientos de miles de reclamaciones de seguros médicos que algunos investigadores de la compañía habían cruzado en 2015, y que se presentaron a la dirección en 2018. Según estos datos, de dos grupos iguales de 127.000 pacientes con alzhéimer y otros tantos sin esta enfermedad, todos ellos afectados por artritis reumatoide o dolencias similares, en el primer grupo (alzhéimer) 110 personas habían recibido etanercept, mientras que en el segundo (no alzhéimer) eran 302.

La crítica a Pfizer se basa en que no hizo públicos estos datos. Lo cual no implica que se mantuvieran en secreto: Holmes dispuso de ellos para su ensayo clínico. Pero si la pregunta es si la comunidad científica debería disponer de este tipo de datos, no creo que nadie objete que la respuesta es sí; la comunidad científica siempre tiene y debe tener hambre de datos, por lo que ningún indicio sobra, ninguno está de más. Ahora bien, si la pregunta es si los datos de Pfizer eran realmente relevantes…

En primer lugar, los datos de Pfizer no son novedosos. En 2016 se publicó un estudio similar: investigadores estadounidenses cruzaron datos de pacientes con artritis reumatoide, con o sin alzhéimer, con o sin tratamiento con etanercept, y concluyeron que “hay un riesgo mayor de alzhéimer en la población de artritis reumatoide estudiada”, y que “el riesgo relativo de alzhéimer entre los sujetos con artritis reumatoide era menor en los expuestos a etanercept”.

En segundo lugar, ¿qué revelan en realidad estos datos? Exactamente lo que dicen: que entre los enfermos de artritis reumatoide hay menos casos de alzhéimer entre los tratados con etanercept. No hay en absoluto una relación causa-efecto demostrada, y correlación nunca significa causalidad; nada descarta la posibilidad, por ejemplo, de que el etanercept, una medicación con efectos adversos serios, se administre con más frecuencia a los pacientes con un cuadro general menos grave. Para discernir entre las posibles hipótesis alternativas y relacionar causas y efectos con base científica son imprescindibles los ensayos clínicos rigurosos.

Por último, y dado que los datos se refieren exclusivamente a enfermos de artritis reumatoide, no hay absolutamente nada en ellos que sugiera una utilidad del etanercept contra el alzhéimer en personas sin artritis reumatoide. El único estudio riguroso que ha abordado esta cuestión hasta ahora, el pequeño ensayo de Holmes, fue negativo.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

Estructura del TNF-alfa. Imagen de BQUB14-Jcanas / Wikipedia.

En resumen, ¿cuáles son las perspectivas de que se obtenga algo válido del etanercept contra el alzhéimer? Desde luego, nada invita a sospechar que este fármaco vaya a ser jamás la bala mágica contra el alzhéimer. Como ya he dicho arriba, es impensable que se plantee su uso como medicamento preventivo. Si acaso los enfermos de artritis reumatoide tratados con el fármaco pudieran beneficiarse de un posible efecto secundario en este sentido, bienvenido sea. Pero esto no aporta nada al resto de la población general, ni siquiera a la población de riesgo por su perfil genético.

El propio artículo del Washington Post, excelentemente trabajado a pesar de su desafortunado titular click-bait, dice: “Ninguno de los expertos entrevistados para esta historia dijo que tal indicación fuera de etiqueta del Enbrel [etanercept] contra el alzhéimer sería apropiada, dada la naturaleza muy limitada de los datos hasta ahora. Ni creen que esta prescripción vaya a producirse de manera significativa”.

En definitiva, si del etanercept, ya en el dominio público, o de sus muchos fármacos biosimilares ya existentes, podrá obtenerse algo positivo en el futuro contra el alzhéimer, solo el tiempo lo dirá; siempre, naturalmente, que este tiempo se dedique a emprender múltiples ensayos clínicos rigurosos. Que Amgen y Pfizer decidieran no abordar estos ensayos forma parte de su libre derecho como empresas. Que no publicaran un conjunto de datos que no aporta nada novedoso y cuya relevancia científica es relativamente escasa puede ser todo lo criticable que a cada uno le parezca, por supuesto.

Pero tirar de esta anécdota para apoyar una causa general contra estas compañías o contra la Big Pharma solo viene a demostrar una vez más que los pilares más fuertes en los que se sostiene dicha causa general suelen ser el odio irracional y el pensamiento conspiranoico. Que se alimentan solo de titulares, no de las noticias que van debajo. Y que por cierto, también son una industria muy rentable.

No, Pfizer no ha ocultado al mundo un fármaco que cura o previene el alzhéimer (I)

Si todo lo que se está publicando y tuiteando hoy fuera cierto, sería un día histórico para la humanidad: este 6 de junio de 2019 tendríamos por fin un fármaco para curar y prevenir el alzhéimer. Es decir, que una vez desaparecido todo el revuelo de los juicios de valor sobre las prácticas empresariales de Pfizer, lo que quedaría de todo ello sería una noticia de inmensa trascendencia: la cura del alzhéimer.

Solo que no es cierto. Pfizer no tiene un fármaco que cura el alzhéimer. Pfizer no tiene un fármaco que previene el alzhéimer. Pfizer no ha ocultado al mundo que tiene un fármaco que cura ni previene el alzhéimer; en primer lugar, porque no lo tiene, y en segundo lugar, porque no hay nada oculto: este fármaco es de sobra conocido desde hace años por la comunidad científica, que ya ha estado valorando su potencial contra el alzhéimer sin necesidad de que Pfizer revele o deje de revelar nada.

Imagen de Pixabay.

Imagen de Pixabay.

Por lo tanto, hoy no es día de buenas noticias, sino de malas. La primera mala noticia es que la cura del alzhéimer sigue sin existir; si es que puede llamarse noticia a algo que continúa no siendo, tal como no lo era ayer. Lo que sí es seguro una mala noticia es que lo ocurrido hoy es un triunfo más de la desinformación y la demagogia.

Esta es la desinformación y demagogia que circula: Pfizer creó un fármaco del que sabe que cura o previene el alzhéimer, y lo enterró para que nadie lo utilizara porque le resulta más rentable que la gente siga enferma.

Y esta es la información: existe un fármaco creado por investigadores básicos, ampliamente conocido y que se emplea en el tratamiento de la artritis reumatoide. Desde hace años, la comunidad científica piensa que los fármacos de este tipo quizá podrían aportar algún beneficio contra el alzhéimer. De hecho, se han hecho diversos estudios sobre ello, sin que aún exista una pista clara sobre su posible utilidad. Con el tiempo, han surgido otros fármacos biosimilares (casi idénticos, con el mismo efecto). Pfizer, que vende el fármaco original, se planteó si emprender un ensayo clínico a gran escala. Decidió no hacerlo. Con independencia de las explicaciones que Pfizer pueda ofrecer o haya ofrecido al respecto, existen razones perfectamente comprensibles para que una compañía decida no abordar un enorme gasto de resultados inciertos sobre un fármaco cuyas patentes están expirando, que otras entidades pueden ensayar libremente y del que además ya existen otros clones sometidos a investigaciones y a disposición de la comunidad científica.

Y ahora, la versión larga, por si a alguien le interesa conocer la verdad entre tanto espumarajo.

En 1991, el equipo dirigido por Bruce Beutler en el University of Texas Southwestern Medical Center publicó la creación de una proteína quimérica (formada por la unión de trozos de otras) compuesta por el receptor del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y un fragmento de anticuerpo.

Estructura del etanercept. Imagen de NEUROtiker / Wikipedia.

Estructura del etanercept. Imagen de NEUROtiker / Wikipedia.

El TNF-α es una molécula producida por el organismo que promueve los procesos inflamatorios. La proteína quimérica tenía por objeto inhibir la acción del TNF-α in vivo, uniéndose a este y secuestrándolo para neutralizar su función. Dado que ciertas enfermedades como las autoinmunes producen sus síntomas a través de una activación incorrecta del sistema inmunitario, en la que el TNF-α desempeña un papel relevante, la idea de Beutler y sus colegas era que la molécula por ellos diseñada podía sumarse a otras opciones disponibles en el tratamiento de dichas dolencias. Los experimentos mostraron que la proteína bloqueaba eficazmente la acción del TNF-α.

Los investigadores patentaron su molécula y vendieron los derechos a la compañía biotecnológica Immunex, que en 1998 desarrolló el producto para el tratamiento de la artritis reumatoide. Su nombre es etanercept, y su marca comercial Enbrel. En 2002 Immunex fue absorbida por Amgen, que actualmente vende el etanercept en EEUU. En el resto del mundo (excepto Japón) la comercialización del fármaco corría a cargo de Wyeth, que en 2009 fue adquirida por Pfizer.

Desde entonces, el etanercept se ha venido utilizando para el tratamiento de la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes, no sin problemas: tanto este fármaco como otros similares son, por su propia definición, inmunosupresores, lo que ha llevado a que ciertos pacientes contraigan infecciones graves e incluso mortales.

Por otra parte, entra el alzhéimer, una enfermedad para la que no existe cura ni prevención y cuya causa primaria aún se ignora. Desde hace años se sabe que el cuadro inflamatorio forma parte del conjunto de síntomas del alzhéimer, pero sin que aún se conozca qué relevancia tiene este proceso en el desarrollo de la enfermedad. La posibilidad de que la inflamación pudiera ser un factor primario es solo una de las hipótesis que circulan en torno a la patología del alzhéimer, pero los investigadores consideran la posibilidad de que el tratamiento del cuadro inflamatorio pueda ayudar a paliar los síntomas o frenar su progresión.

Por ello, desde hace años los investigadores han comenzado a ensayar la posible acción de varios fármacos antiinflamatorios contra el alzhéimer, comenzando por los modelos animales. Uno de estos fármacos es el etanercept. La patente del fármaco expiró en Europa en 2015, mientras que en EEUU aún estará vigente hasta 2028 porque Amgen consiguió una extensión. En la práctica, esto implica que cualquier compañía puede producir etanercept fuera de EEUU. Incluso en aquel país, cualquier compañía puede producir otros inhibidores biosimilares, aunque probablemente (como de hecho ha ocurrido) se enfrente a demandas por parte de Amgen.

Lo que debe quedar claro con esto es que el etanercept, ni jamás ha sido secreto, ni jamás ha sido único, ni pertenece ya siquiera a Pfizer. Está publicado desde 1991, pertenece ya al dominio público (excepto en EEUU) y existen numerosas alternativas, desde los más generales antiinflamatorios no esteroideos hasta los más específicos inhibidores de TNF-α y, dentro de estos, los biosimilares; actualmente existe casi una veintena de fármacos biosimilares al etanercept en distintas fases de desarrollo y comercialización.

Y como es obvio, siendo un fármaco común –de hecho uno de los antiinflamatorios más vendidos del mundo–, tampoco ha estado guardado en un armario o en una caja fuerte. Mañana continuaremos contando qué dicen los ensayos emprendidos hasta ahora con este fármaco contra el alzhéimer, qué es lo que Pfizer sabía y no dijo, qué relevancia real tenía esto, y cómo un dato no científico en un Power Point que llega a manos de un periodista puede pintarse de amarillo para convertirse en una de las fake news más sonadas del momento.