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¿Y si el virus de Lloviu no mató a los murciélagos?

En mi entrada anterior resumí la historia del virus de Lloviu, ese pariente próximo del ébola que se describió en 2011 en cadáveres de murciélagos de una cueva asturiana, aunque aún no se conoce dónde pudo originarse –tal vez en Francia, han propuesto los científicos–. Como ya conté, ocho años después aún son muchas las preguntas pendientes sobre este virus; la de interés más general, si supone una amenaza para nosotros.

Pero antes de continuar, uno debe reconocer sus propios errores u omisiones. En mis artículos anteriores sobre el virus he mencionado a Anabel Negredo y Antonio Tenorio, investigadores del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM-ISCIII) que han llevado gran parte del protagonismo en la detección del virus. Pero pasé por alto otra referencia esencial de esta historia, o más bien su raíz: el proyecto VIROBAT.

O, mejor dicho, proyectos, ya que son cuatro los que hasta ahora se han encadenado desde 2007 bajo la dirección del virólogo Juan Emilio Echevarría, responsable del Laboratorio de Rabia del CNM-ISCIII. VIROBAT es un programa multidisciplinar de identificación de virus en murciélagos ibéricos que ha implicado a diversos laboratorios en sus distintas líneas. El propio laboratorio de Echevarría identificó en 2013 el lyssavirus de Lleida, una variante de la rabia, mientras que la línea que llevó a la detección del lloviu gracias a las muestras de VIROBAT fue desarrollada en el Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del CNM-ISCIII, dirigido entonces por Tenorio y posteriormente por Mari Paz Sánchez-Seco. No solo debemos reconocer públicamente el trabajo científico que se hace en este país, sino también los nombres de quienes lo hacen posible.

Un murciélago de cueva Miniopterus schreibersii, la especie en la que se encontró el virus de Lloviu. Imagen de Steve Bourne / Wikipedia.

Un murciélago de cueva Miniopterus schreibersii, la especie en la que se encontró el virus de Lloviu. Imagen de Steve Bourne / Wikipedia.

El penúltimo trabajo sobre el lloviu hasta la fecha nos llega también del ISCIII, en colaboración con los investigadores estadounidenses que participaron en la identificación inicial del virus. Y sus conclusiones son interesantes, aunque aún continúan dejando preguntas en el aire que deberán esperar a nuevos estudios.

Como expliqué anteriormente, varios de los filovirus –la familia del ébola y el lloviu– que son letales para los humanos se han encontrado en murciélagos vivos y sin síntomas de enfermedad, lo que ha permitido despejar una incógnita clave sobre estos virus: su reservorio, o los animales que mantienen los virus en circulación y de los que ocasionalmente surgen los brotes que afectan a nuestra especie.

En cambio, el lloviu se encontró en murciélagos muertos. Lo cual no implica necesariamente que el virus matara a estos animales, algo de lo que no existen pruebas. Pero si fuera así y el lloviu fuese letal para los murciélagos, este virus se convertiría en una rareza dentro de su familia, y su reservorio debería buscarse entonces en otras especies, tal vez insectos o garrapatas. Aclarar estas dudas seguiría sin aportar nada sobre los posibles efectos del lloviu en los humanos, pero sería un paso relevante para ir desvelando el ciclo vital del virus (si “vital” puede aplicarse a algo que muchos científicos no consideran realmente un ser vivo).

Para explorar estos interrogantes, en los últimos años los investigadores han tratado de encontrar rastros de la presencia del virus tanto en murciélagos vivos como en otras especies que están en contacto con ellos, desde los insectos hasta nosotros mismos. Sin embargo, el virus no ha vuelto a detectarse de forma directa en otros animales, ni vivos ni muertos, salvo en una única ocasión: en 2016 se localizó en cadáveres de murciélagos hallados en el otro extremo de Europa, en Hungría.

Pero existe otra posibilidad, y es la detección del rastro que el virus haya podido dejar en el sistema inmunitario de los animales que en algún momento han estado infectados. Utilizando esta vía, un nuevo estudio en la revista Viruses, encabezado por Eva Ramírez de Arellano y dirigido por Negredo, ofrece una respuesta: el virus está circulando en los murciélagos de cueva, pero no en otras especies de murciélagos ni en los humanos.

Los científicos han analizado la sangre de hasta 60 ejemplares vivos de la especie Miniopterus schrebersii, el murciélago de cueva en el que se encontró el virus. Para aumentar la probabilidad de que estos animales hubieran estado expuestos al virus, los ejemplares fueron recogidos en 2015 en las mismas cuevas de Asturias y Cantabria donde se descubrió el lloviu. Al mismo tiempo, han examinado la sangre de un grupo de personas que también han estado en contacto con estos murciélagos, se supone que científicos dedicados al estudio de estos animales. Como control negativo, se han añadido muestras de murciélagos de otra especie diferente capturados en Huelva, lejos del brote original de lloviu.

Los resultados muestran que uno de cada tres murciélagos de cueva analizados, el 36,5%, lleva anticuerpos contra el lloviu, lo que confirma que estos animales contrajeron la infección en algún momento y, sin embargo, continúan vivos. Por el contrario, esta respuesta inmunitaria contra el virus no se ha encontrado en los humanos ni en los murciélagos de Huelva.

Estos datos indican que el brote original del lloviu no fue una rareza, sino que el virus está circulando de forma habitual entre los murciélagos de cueva. Sin embargo, no puede afirmarse que la presencia de los anticuerpos en animales vivos demuestre la no letalidad del virus para los murciélagos; del mismo modo que las personas que han contraído el ébola y han vivido para contarlo llevan anticuerpos en su sangre, podría ser que los murciélagos analizados sean los afortunados supervivientes de una epidemia mortal de lloviu.

Así, los investigadores escriben en su estudio que los resultados “disocian la circulación del lloviu como la causa de las muertes previamente reportadas”, pero es ahí hasta donde pueden llegar con los datos actuales. No obstante, encuentran un sospechoso parecido entre la proporción de animales seropositivos en su población y los niveles en las especies de murciélagos que sirven como reservorios del ébola y el marburgo, por lo que dejan entrever la idea de que quizá la dinámica del lloviu sea similar a la de estos virus; es decir, que infecte a los murciélagos sin matarlos.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Reconstrucción del virus del ébola. Imagen de Wikipedia.

Por último, el hecho de que no se hayan encontrado anticuerpos contra el lloviu en las personas que están en contacto con los murciélagos nos ha dejado sin la respuesta a la principal pregunta sobre este virus. En 1989 se detectó en Reston, Virginia (EEUU), una enfermedad mortal que afectaba a unos monos importados de Filipinas. Los investigadores descubrieron que el culpable era un filovirus muy similar al ébola, pero pronto se descubrió que era inofensivo para los humanos. Se encontraron anticuerpos en algunas personas que habían manejado los animales y que obviamente habían contraído el virus sin padecer síntomas.

Si el nuevo estudio sobre el lloviu hubiera detectado anticuerpos en algunas de las personas analizadas, probablemente podría concluirse que es un caso similar al virus de Reston: un patógeno para otras especies que no entraña riesgo para los humanos. Pero dado que no ha sido así, aún seguimos a oscuras sobre la peligrosidad del virus. Estudios anteriores sugieren que aparentemente el lloviu sería capaz de infectar células humanas por un mecanismo similar al ébola, por lo que hasta ahora no hay motivos para pensar que pueda ser un virus de contagio más difícil que su primo africano.

A falta de aislar el virus para poder trabajar directamente con él y responder a las preguntas pendientes, por el momento la única vía posible es fabricar sus trocitos a partir de su secuencia genética y estudiar qué hacen y cómo funcionan en sistemas in vitro. Decía más arriba que el nuevo estudio del ISCIII es el penúltimo, no el último; en días recientes se ha publicado además otro trabajo que ahonda un poco más en este prisma molecular del virus de Lloviu, y que aporta también una novedad sugerente. Próximamente, en este mismo canal.

Virus de Lloviu, el ‘primo europeo’ del ébola: aún más preguntas que respuestas

En 2002 comenzó una auténtica saga científica que todavía hoy tiene más preguntas que respuestas. El 17 de junio de aquel año, el biólogo Isidoro Fombellida informaba a sus compañeros de la Sociedad Española para la Conservación y el Estudio de los Murciélagos (Secemu) del hallazgo de numerosos cadáveres de estos animales en una cueva de Cantabria. De inmediato, a este primer informe se unían otros similares de Asturias, Portugal y Francia, en lo que parecía una enigmática y devastadora epidemia que afectaba específicamente a la especie Miniopterus schreibersii, el murciélago de cueva.

Unos meses después, en enero de 2003, el suceso quedaba reflejado en la revista Quercus. Los autores de aquel artículo, los miembros de la Secemu Juan Quetglas. Félix González y Óscar de Paz, contaban que la reunión entre los expertos y las autoridades estatales había resuelto dejar el caso en manos del laboratorio de referencia en enfermedades animales transmisibles a los humanos, el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (CNM-ISCIII), en Majadahonda.

En un primer momento los científicos del CNM-ISCIII sospecharon de un brote de rabia, pero los resultados de los análisis fueron negativos. Sin otra pista que olfatear, la misteriosa enfermedad de los murciélagos quedó en suspenso.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un par de años después, el 30 de noviembre de 2005, la revista Nature publicaba un breve estudio dando cuenta de importantes novedades sobre un temible virus, el ébola. Por entonces este patógeno aún era casi un desconocido para el público. Desde 1976 se habían sucedido los brotes con terribles consecuencias para los afectados, pero muchos lo consideraban un problema africano. Por suerte, no todos: gracias a que el gobierno canadiense trabajaba en ello en 2003, cuando casi nadie más lo hacía, hoy tenemos una vacuna que ya se ha administrado a más de 90.000 personas, y sin la cual el brote iniciado en agosto de 2018 en la República Democrática del Congo, aún activo, podría haber sido mucho peor. Las vacunas no se crean de la noche a la mañana cuando el público las pide.

Uno de los interrogantes sobre el ébola era su reservorio animal, es decir, la especie en la que se oculta sin provocar graves síntomas cuando no está matando simios o humanos. Conocer el reservorio de los virus es clave de cara a su control, y en el caso del ébola aún era un misterio.

En Gabón y la República del Congo, un equipo internacional de científicos emprendió la laboriosa y arriesgada tarea de situar trampas en las zonas donde habían aparecido cadáveres de simios infectados por el ébola, con el fin de recoger los animales que podían actuar como reservorio y analizar la presencia del virus. Después de examinar más de 1.000 pequeños vertebrados, los científicos localizaron el reservorio del ébola en tres especies de mamíferos de la fruta, aportando un paso de gigante para poner cerco al virus letal.

Partícula del virus del Ébola fotografiada al microscopio electrónico y coloreada artificialmente. Imagen de NIH / dominio público.

Partícula del virus del Ébola fotografiada al microscopio electrónico y coloreada artificialmente. Imagen de NIH / dominio público.

Entre quienes leyeron aquel estudio se encontraba Antonio Tenorio, por entonces director del Laboratorio de Arbovirus y Enfermedades Víricas Importadas del CNM-ISCIII, donde se habían analizado los cadáveres de los murciélagos hallados en Cantabria y Asturias. Al desvelarse que estos mamíferos podían transmitir más enfermedades de las que hasta entonces se creía, Tenorio tuvo la idea de rescatar las muestras de aquellos animales y escrutarlas en busca de un posible material genético vírico que se pareciera a algo de lo ya conocido.

Pero Tenorio y su principal colaboradora, Anabel Negredo, jamás habrían sospechado lo que iban a encontrar en aquellos murciélagos: ébola. O eso parecía entonces: al comparar las secuencias parciales obtenidas con las bases de datos online de genomas virales, el resultado fue que eran idénticas a la del siniestro virus en un 75%; bastaba un 50% de semejanza genética para que un virus se considerara ébola. Sin embargo, aún era preciso secuenciar en su totalidad el virus de los murciélagos para establecer cuál era su grado de parecido general con el africano.

Aquello era mucho más que una alarmante rareza; era una auténtica bomba. Ni en Europa ni en ningún otro lugar fuera de África y Filipinas se había detectado en la naturaleza nada parecido al ébola (algunos virus de esta familia se descubrieron en Europa y EEUU, pero procedían de monos importados). Y sin embargo, aquel era también el momento en que el laboratorio español debía perder la exclusividad de su descubrimiento. El hallazgo de los científicos del CNM-ISCIII había dado un nuevo cariz a su investigación, pero ni su laboratorio ni ningún otro en este país estaba acreditado con el nivel de seguridad biológica 4, imprescindible para trabajar con patógenos tan peligrosos como el ébola. Así pues, Tenorio y Negredo se veían obligados a compartir su descubrimiento con otro centro en el extranjero que dispusiera de las instalaciones necesarias.

Gracias a la colaboración de los investigadores Ian Lipkin y Gustavo Palacios, entonces en la Escuela Mailman de Salud Pública de la Universidad de Columbia (EEUU), fue posible secuenciar casi en su totalidad el genoma de algo que finalmente resultaba ser diferente del ébola en solo una pizca más del 50%, lo suficiente para darle una identidad propia. Siguiendo la norma habitual en virología, el nuevo virus debía recibir el nombre del lugar donde fue descubierto; los cadáveres de murciélagos utilizados procedían de la cueva del Lloviu, en Asturias.

Por fin en octubre de 2011 un estudio encabezado por Negredo y Palacios como coautores principales, y codirigido por Lipkin y Tenorio, presentaba en sociedad el virus de Lloviu o LLOV, el primer filovirus –la familia del ébola– supuestamente originado fuera de África y Asia, el único en el nuevo género de los Cuevavirus, y más parecido al ébola que sus primos el marburgo y el ravn.

Desde entonces, tanto los descubridores originales del lloviu como otros investigadores han continuado avanzando hacia la conquista de los secretos de este intrigante patógeno, como he venido narrando en este blog con cada nuevo estudio que se publica. Pero la pregunta más acuciante aún sigue pendiente de respuesta: ¿es el lloviu una amenaza para los humanos?

La dificultad para responder a esta y otras innumerables preguntas sobre el lloviu estriba en que el camino de estas investigaciones es enormemente anfractuoso. Para estudiar un virus es indispensable poder manejarlo, pero los científicos estadounidenses no lograron aislarlo, y apenas queda algo de las muestras originales. Hace ahora un año, científicos húngaros describieron la reaparición del lloviu en el otro extremo de Europa, en cadáveres de murciélagos hallados en cavernas de Hungría en 2016. Pero una vez más, el virus asturiano se resistió a su aislamiento.

Así las cosas, los investigadores deben limitarse a reconstruir sus piezas moleculares a partir de la secuencia genómica conocida para después disfrazar con ellas a otros virus disponibles, como el ébola o incluso el VIH. El problema es que estos métodos no suelen ser suficientes para resolver incógnitas como la posible peligrosidad del virus para nuestra especie; no basta con fijarse en qué grado de parecido tienen esas diversas partes para predecir cómo se comportará un filovirus en los humanos o en otros animales. Para entender lo difícil que resulta responder a esta pregunta, conviene detenerse un momento en el complicado rompecabezas de los filovirus.

En los últimos años, esta familia se ha ampliado ya a seis géneros: a los Ebolavirus (ébola, sudán, taï forest, bundibugyo y reston), Marburgvirus (marburgo y ravn) y Cuevavirus (lloviu) han venido a añadirse los Striavirus (xilang) y Thamnovirus (huangjiao), que parecen infectar a los peces, y los Dianlovirus, representados hasta ahora solo por el virus de Mengla, descubierto en murciélagos chinos. Por otra parte, a los cinco Ebolavirus mencionados se ha sumado uno nuevo, el virus de Bombali, hallado en murciélagos de Sierra Leona.

Árbol evolutivo (filogenético) de la familia de los filovirus. Imagen de ICTV.

Árbol evolutivo (filogenético) de la familia de los filovirus. Imagen de ICTV.

Naturalmente, los distintos grupos representan un mayor o menor parecido genético: dos Ebolavirus se parecen más entre sí que un Ebolavirus y un Marburgvirus. Pero en cambio, estos grados de similitud no se aplican a los efectos o las enfermedades que provocan. Por ejemplo, los Ebolavirus son potencialmente letales para humanos y monos, pero no todos: el reston parece inofensivo para nosotros, no así para otros primates ni para los cerdos. Por otro lado, los Marburgvirus, más diferentes del ébola que el reston, son incluso más mortales para nosotros y los monos que el propio ébola.

En lo que respecta a los murciélagos, distintas especies parecen servir de reservorios tanto para los Ebolavirus como para los Marburgvirus. Los recientemente descubiertos mengla y bombali se han detectado en murciélagos vivos, lo que sugiere que estos virus pueden tener también su reservorio en estos animales. De modo que esto parecería una norma general para los filovirus… si no fuera porque el lloviu se encontró en murciélagos muertos, tanto en Asturias como en Hungría.

Pero ¿significa esto que el lloviu mata a los murciélagos, y que los animales hallados en las diferentes cuevas europeas murieron a causa del virus? ¿Significa que el lloviu es una rareza dentro de su familia al no utilizar estos animales como reservorio? ¿Significa que su reservorio debe buscarse en otras especies como los insectos o las garrapatas, una hipótesis que han manejado los investigadores del CNM-ISCIII? Y sobre todo, ¿qué significa todo esto de cara a los posibles efectos del lloviu en humanos?

Más preguntas que respuestas. El próximo día comentaré un par de nuevos estudios que no llegan a esclarecer las muchas incógnitas pendientes, pero que al menos apuntan nuevos datos sobre este virus aún tan desconocido, pero tan cercano a nosotros.

Los murciélagos, superinmunes al ébola (¿y al lloviu?)

Esta semana escribía aquí sobre el lloviu, un primo cercano del ébola descubierto en cadáveres de murciélagos en una cueva asturiana. Contaba también la paradoja de cómo dos virus tan similares parecen afectar a especies distintas de manera muy diferente: el ébola nos mata pero es inocuo para los murciélagos, mientras que la hipótesis sobre el lloviu (todavía sin ninguna prueba) es que podría aniquilar a estos últimos.

El zorro volador negro, 'Pteropus alecto'. Imagen de Wikipedia.

El zorro volador negro, ‘Pteropus alecto’. Imagen de Wikipedia.

Sobre sus posibles efectos en humanos aún no se conoce absolutamente nada, salvo la ausencia de casos autóctonos de fiebre hemorrágica en España (sin que la ausencia de prueba sea prueba de ausencia). Es decir, que en España, Portugal y Francia, países donde se hallaron los miles de murciélagos muertos que motivaron el hallazgo del lloviu, no se sabe de nadie que haya enfermado gravemente después de visitar una cueva.

Muy oportunamente, esta misma semana la revista PNAS ha publicado un estudio que podría resolver esta paradoja y ayudarnos a comprender por qué los murciélagos son inmunes al ébola y a otro centenar de virus que transportan sin inmutarse, muchos de los cuales son letales para nosotros. Y de paso, este avance abre una nueva vía de estudio de los posibles efectos del lloviu.

Debo comenzar explicándoles qué es el interferón. Sin duda han oído hablar de que nuestro sistema inmunitario reacciona específicamente contra los patógenos que nos invaden, y guarda memoria de la identidad de estos atacantes. En esto se basa la eficacia de las vacunas: el organismo recuerda agresiones pasadas y mantiene un arsenal de reserva preparado y adaptado para responder de nuevo contra esos invasores si se les ocurre volver a aparecer.

Pero por delante de esta inmunidad específica, existe una primera línea de defensa llamada respuesta inmune innata. Esta es la fuerza de intervención rápida, la que se dispara de forma inmediata a una infección y que no es específica ni adaptada al patógeno concreto. Entre los mecanismos de este sistema innato se encuentra un grupo de moléculas llamadas interferones, cuya función es dar la señal de alarma y poner en marcha otra serie de respuestas, incluyendo las específicas.

Hay tres tipos de interferones, I, II y III, que a su vez tienen subtipos: los humanos tenemos cinco de tipo I, designados con las letras griegas alfa, beta, épsilon, kappa y omega. Y a su vez, tenemos hasta 12 o 13 interferones alfa; todo ello suma, que conozcamos hasta ahora, una veintena larga de interferones humanos.

Sin embargo, los murciélagos solo tienen tres interferones alfa, más o menos la cuarta parte que nosotros. De hecho, es el mamífero conocido hoy con menos variedad de interferones. Esto es lo primero que revela el nuevo estudio, en el que un grupo de investigadores de Australia y Singapur ha analizado el repertorio de interferones del zorro volador negro (Pteropus alecto), un murciélago frugívoro australiano.

Lo segundo que hemos sabido gracias al estudio es que estos tres interferones alfa de los murciélagos están activos siempre, haya o no infección, a diferencia de lo que ocurre en otras especies. Estos animales están en un continuo estado de guerra contra los virus. Y según los autores del estudio, esta superinmunidad podría ser la causa de que los murciélagos sean capaces de llevar dentro de sí virus peligrosos como el ébola sin sucumbir a ellos, manteniéndolos siempre a raya mediante comandos de interferón siempre desplegados sobre el terreno.

Hasta aquí, todo suena perfecto. Pero mi reacción al leer los resultados de este estudio fue de sorpresa, ya que precisamente el trabajo que comenté esta semana sobre el lloviu afirmaba que las proteínas de este virus y del ébola bloqueaban el interferón alfa en las células de murciélago. De hecho, sus autores escribían que “las proteínas VP35 del ébola y el marburgo inhiben la producción de interferón alfa/beta” y que “la VP35 del lloviu bloquea la producción de interferón alfa/beta”.

¿Dos estudios contradictorios? La solución llegó al releerme más detenidamente el primer trabajo. Los investigadores del Hospital Monte Sinaí de Nueva York dieron por hecho que la vía del interferón alfa estaba bloqueada porque las proteínas de los virus inhibían ciertos procesos que controlan la producción de este mediador inmunitario y otros que a su vez están controlados por él. Además, confirmaron que la infección anulaba la fabricación de interferón beta. Pero en cambio, no analizaron directamente la producción de interferón alfa, y por este pequeño agujero en el diseño experimental se les ha colado un error de bulto que no invalida sus experimentos, pero sí una de las conclusiones que extraen de ellos.

La codirectora del nuevo estudio, Michelle Baker, del CSIRO (el CSIC australiano), me confirma que esta es la explicación de la aparente discrepancia: los investigadores del Monte Sinaí “no incluyen datos que muestren la expresión de interferón alfa”, señala. Y en cuanto a los procesos controlados por este mediador, “solo atendieron a uno, y hay muchos otros que también podrían revelar pruebas de la actividad del interferón alfa”.

Baker resume: “Nuestros datos indican que al menos uno de los interferones alfa de P. alecto puede estar regulado de forma diferente que en otras especies”. Así, esta podría ser la causa de que los murciélagos sean resistentes al ébola y a otros muchos virus que transmiten. Pero ¿qué ocurre con el lloviu? El virus se halló en cadáveres de murciélagos sin signos de ninguna otra anomalía que justificara sus muertes. Pero lo cierto es que tampoco se ha demostrado una relación, y Baker se aferra a este hecho: “Dado que solo se obtuvieron secuencias virales, y no se ha aislado el virus de los murciélagos muertos en España, solo podemos especular que el virus fuera la causa”.

El siguiente paso sería entonces estudiar cómo afectan las proteínas del lloviu a la producción de interferón alfa en células de murciélago. Si el virus fuera capaz de tumbar la defensa innata de estos animales, apoyaría la posibilidad de que el lloviu fuera la causa de las muertes masivas. Pero aunque es arriesgado especular, sería raro que un virus tan similar al ébola lograra algo que el propio ébola no consigue. Y si el efecto de ambos sobre el interferón alfa de los murciélagos fuera el mismo, seguiríamos a oscuras sobre la relación entre el lloviu y las muertes.

Pero ¿y si…? Suponiendo que así fuera, y que el lloviu lograra desarticular la primera línea de defensa de los murciélagos, y que esta fuera la causa de las muertes, entonces estaríamos ante un supervirus más potente que el ébola, el coronavirus MERS o el hendra. Y desde luego, de un virus que matase a los murciélagos (y del que se sabe que infecta células humanas) no sería lógico esperar nada bueno. ¿Algún voluntario para mirar qué le pasa al interferón de los murciélagos con las proteínas del lloviu?

El lloviu asturiano se parece cada vez más al ébola

En 2003 tres biólogos españoles publicaron un artículo dando cuenta del extraño hallazgo de miles de cadáveres de murciélagos en cuevas de España, Portugal y Francia. Esta repentina oleada de mortandad alertó a las autoridades españolas, que decidieron encargar una investigación dirigida por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), laboratorio de referencia en enfermedades animales transmisibles a los humanos, o zoonosis.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Las pruebas de rabia resultaron negativas. Pero cuando dos años más tarde se descubrió que los murciélagos actúan como reservorio del virus del Ébola (es decir, que sufren la infección sin verse afectados por ella, sirviendo como almacenes y distribuidores del virus), el entonces jefe del laboratorio competente del ISCIII, Antonio Tenorio, tuvo la luminosa inspiración de comparar el material genético extraído de los cadáveres de murciélagos de la cueva asturiana de Lloviu con las secuencias del virus. Y el resultado fue escalofriante: los murciélagos contenían algo que, en la parte analizada, era idéntico en un 75% al ébola. Según la clasificación actualizada en 2010 de la familia de los filovirus, un virus es ébola si se parece en más de un 50% a él.

Dado que España no cuenta con ninguna instalación de experimentación aprobada para manipular patógenos humanos que requieran un nivel de contención biológica 4, o NCB4 (perdónenme el circunloquio, pero es que es de risa que en los peores momentos de la crisis del ébola se liara en ciertos medios y blogs un tiquismiquismo terminológico sobre si tenemos NCB3+ que son casi-4 o que pueden funcionar como 4 según ciertos estándares pero no otros; aquí no hay laboratorios donde esté permitido trabajar con ébola, y punto), los científicos del ISCIII se aliaron con instituciones de EEUU para estudiar más a fondo lo que llevaban aquellos murciélagos.

El resultado, publicado en 2011, reveló que el virus era justo un pelo por encima del 50% diferente al ébola, más parecido a este que su primo más cercano conocido hasta entonces, el marburgo. Es decir, lo suficientemente distinto como para ponerle otro nombre, pero lo más parecido al ébola que se había descubierto jamás.

Así nació el virus de Lloviu, o LLOV. Actualmente la familia del ébola, los filovirus, se divide en tres géneros: Ebolavirus, con cinco especies (Zaire, Reston, Bundibugyo, Sudán y Taï Forest), Marburgvirus, con una especie y dos tipos (Marburg y Ravn), y Cuevavirus, con el asturiano como único representante.

A estas alturas, y para evitar que a ustedes se les erice el vello, debo aclarar que tanto la cueva de Lloviu como otras en las que se hallaron murciélagos muertos en España, Portugal y Francia están abiertas al público y son regularmente visitadas; y en ninguno de los tres países se conoce ningún caso de fiebre hemorrágica con posterioridad a la visita a uno de estos lugares. Aunque también conviene subrayar que tocar el cadáver de un murciélago (o para el caso, cualquier otro cadáver) nunca es una buena idea. Pero por responder a las preguntas que tal vez les estén surgiendo:

¿Causó el virus de Lloviu las muertes de los murciélagos? No se sabe.

¿Podría el lloviu causar alguna enfermedad en humanos? No se sabe.

¿Todos los parientes del ébola son igualmente fatales para los humanos? Esto sí se sabe, y la respuesta es que no.

Esto último es realmente peculiar, y da idea de lo mucho que se desconoce todavía sobre cómo el ébola y otros filovirus provocan una catástrofe en el organismo. De los cinco ebolavirus conocidos, cuatro de ellos causan fiebre hemorrágica en humanos. El quinto, el virus de Reston, parece ser completamente inofensivo para nosotros, mientras que es letal para los primates no humanos. Y sin embargo los dos marburgvirus conocidos, marburgo y ravn, más diferentes del ébola que el reston, son incluso más mortales para humanos y monos que el propio ébola. Y al menos varios de estos virus infectan a los murciélagos sin provocarles ningún síntoma aparente. ¿Por qué todo esto?

Hay una respuesta larga y otra corta. La corta: no se sabe.

Sobre cómo el ébola mata ya hablaré otro día; hay indicios interesantes, que sin embargo aún no acaban de explicar de forma clara y cristalina por qué este virus es capaz de descomponernos por dentro mientras que otros muy similares no llegan ni a despeinarnos (una pista: no es el virus). Pero de momento, lo único que los científicos pueden hacer para estudiar hasta qué punto el lloviu podría representar una amenaza para nosotros es investigarlo en el laboratorio.

El problema es que aún nadie ha logrado aislar el lloviu para infectar células en cultivo o animales de experimentación. De hecho, y a pesar de que la existencia del virus se conoce ya desde hace cinco años, aún apenas se ha publicado una docena de estudios. Por ello, lo único que ahora puede hacerse es fabricar partes sueltas del virus, a partir de su secuencia genética conocida, y analizar hasta qué punto lo que hacen estas partes sueltas en cultivos celulares se parece a lo que hace el ébola.

Y hasta ahora, esa similitud es total. Como ya conté aquí, parece que el lloviu es capaz de infectar células de humanos y monos por el mismo proceso que el ébola. Ahora el último estudio sobre el virus asturiano, publicado en la revista Virology por dos investigadores de la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí de Nueva York, revela un nuevo parecido entre ambos. Ya se sabía que tanto el ébola como su primo el marburgo cortan una serie de respuestas inmunitarias antivirales, lo que facilita su invasión del organismo. Sin embargo, estos dos patógenos humanos utilizan estrategias ligeramente diferentes para hacerlo.

Los científicos del Monte Sinaí han estudiado si el lloviu provoca este tipo de bloqueo inmunitario en células humanas y de murciélago en cultivo (dado que el lloviu aún no ha podido aislarse, lo han hecho empleando otro virus al que disfrazan con las proteínas del asturiano). Y el resultado es que sí, lo hace, y que lo hace como el ébola, no como el marburgo. Es decir, que una presunta infección por lloviu en un ser humano atacaría el sistema inmune del mismo modo que lo hace el ébola.

¿Es este un nuevo indicio de que el lloviu podría provocar en humanos una enfermedad similar a la del ébola? Pues lo cierto es que no, y estos últimos resultados no hacen sino enturbiar aún más nuestra comprensión de cómo actúa el ébola. La clave está en lo siguiente: los investigadores han descubierto que el bloqueo inmunitario provocado por el ébola en células humanas también ocurre del mismo modo en células de murciélago, algo que no se sabía hasta ahora. Sin embargo, se supone que estos mamíferos pasan la infección por el ébola sin síntomas graves. Y aunque aún se trata de una conjetura, se presume que el lloviu mata a los murciélagos. O sea, que dos virus capaces de actuar de manera idéntica en dos especies diferentes afectan a ambas de forma muy distinta. ¿Por qué? Ya lo han adivinado: no se sabe.

En resumen y como conclusión del estudio, hay algo que sí puede afirmarse: que la respuesta inmunitaria humana no sería un obstáculo para la infección por lloviu, como no lo es en el caso del ébola. Pero también que esta respuesta no es la responsable de que los murciélagos sean inmunes al ébola, ya que estos animales sufren el mismo bloqueo inmunitario que los humanos. Así que, como escriben los investigadores en su estudio, “aún no se puede determinar si el lloviu supondría una amenaza para los humanos”.