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Nuevos estudios devuelven el «epicentro» de la COVID-19 al mercado de Wuhan

El mercado de Huanan, en la ciudad china de Wuhan, se ha hinchado y deshinchado en las apuestas sobre el origen del brote inicial del coronavirus SARS-CoV-2 a lo largo de los dos años de pandemia. En un primer momento, antes de que el virus se extendiera por el mundo, se propuso aquel lugar como el posible foco original de los primeros contagios, al detectarse varios casos ligados al mercado.

Pero pronto esta hipótesis perdió fuelle: en enero de 2020, un mes y medio antes del confinamiento en España, ya se cuestionaba que Huanan fuese el foco, ya que la tercera parte de los casos iniciales —incluyendo el primero conocido— no tenían ninguna relación con el mercado. Se dijo además que allí no se vendían mamíferos vivos, lo que dificultaba la posibilidad de que el virus hubiese saltado de un animal a un humano allí. Por entonces se favorecía la idea de que el mercado había actuado como una fuente de supercontagio, pero que el virus había entrado allí por medio de alguna persona ya contagiada antes en otro lugar. En noviembre de 2020 conté aquí que los investigadores daban la hipótesis de Huanan como definitivamente descartada.

Pero de definitivo, nada: todo comenzó a cambiar en junio de 2021, cuando los datos revelados por un estudio demostraron que en Huanan y otros mercados de Wuhan sí se vendían miles de mamíferos vivos sin ningún control higiénico ni sanitario, incluyendo especies como los visones y los perros mapache, que se infectan fácilmente con el virus. Además, se encontró contaminación vírica en multitud de muestras ambientales del mercado (aunque no en los animales). Y por otra parte, tampoco parecía haber ninguna conclusión clara sobre los indicios que hablaban de la posible presencia del virus en otros lugares del mundo en la época anterior al brote original. Todo esto no aportaba ninguna prueba de peso a la hipótesis del mercado, pero sí eliminaba impedimentos que antes habían llevado a descartarla.

Ahora, el mercado de Wuhan vuelve a estar en todo lo alto, tras la aparición en las últimas semanas de tres nuevos preprints —estudios aún no publicados, por lo tanto no revisados— que aportan fuertes indicios a favor de Huanan, hasta el punto de que uno de ellos afirma en su título que «fue el epicentro de la aparición del SARS-CoV-2».

Animales a la venta en el mercado de Huanan en Wuhan en 2019 (izquierda) y 2014 (derecha). El de la derecha es un perro mapache, especie sospechosa de la zoonosis del SARS-CoV-2. Imágenes de Worobey et al, 2022.

Animales a la venta en el mercado de Huanan en Wuhan en 2019 (izquierda) y 2014 (derecha). El de la derecha es un perro mapache, especie sospechosa de la zoonosis del SARS-CoV-2. Imágenes de Worobey et al, 2022.

En este estudio los investigadores, dirigidos por el virólogo evolutivo Michael Worobey (Universidad de Arizona) y el inmunólogo y microbiólogo Kristian Andersen (Scripps Research), han hecho un análisis espacial estadístico que relaciona 156 casos tempranos diagnosticados de COVID-19 con ubicaciones centradas en torno al mercado, aun cuando no haya vínculos directos con él, lo cual sugiere que la transmisión comunitaria comenzó a extenderse progresivamente en torno a este. Quizá estas ubicaciones cercanas, pero ajenas al mercado, fueran las que en un primer momento confundieron a los investigadores.

Además, los autores muestran que los dos linajes originales del virus, llamados A y B, están ambos asociados a Huanan y en concreto a las zonas donde se vendían animales vivos —incluyendo perros mapache— y donde se hallaron muestras ambientales que contenían el virus. Hasta cinco muestras positivas corresponden a un mismo puesto del mercado, tomadas de jaulas, carros y utensilios. «En conjunto, estos análisis proporcionan clara evidencia de la aparición del SARS-CoV-2 a través del comercio de animales vivos e identifican el mercado de Huanan como el inequívoco epicentro de la pandemia de COVID-19», escriben.

Este estudio se complementa con otro también codirigido por Worobey y Andersen junto con los bioinformáticos evolutivos Jonathan Pekar y Joel Wertheim, ambos de la Universidad de California en San Diego. Aquí los investigadores han analizado los genomas de los dos linajes originales del virus, y por métodos de simulación y mapeo evolutivo muestran que no surgieron el uno del otro en humanos, sino que ambos son producto de dos saltos independientes del virus desde animales a humanos, el primero de ellos (del linaje B) entre finales de noviembre y comienzos de diciembre de 2019, y el A unas semanas después. Junto con el otro estudio, en el que presentan la asociación espacial de ambos linajes al mercado, los investigadores creen desechada la teoría del escape accidental de un laboratorio, ya que sería muy improbable que dos virus distintos se hubieran escapado de un laboratorio con pocas semanas de diferencia para, casualmente, ir a converger ambos en Huanan.

Andersen opina que sus estudios aportan una prueba «extremadamente fuerte» del origen del virus en el mercado, dice a Nature. Por su parte, Worobey fue uno de los firmantes de una carta a Science en mayo del 21 en la que él y otros científicos insistían en la necesidad de más investigaciones antes de descartar el accidente de laboratorio. «Debemos tomar ambas hipótesis en serio hasta que tengamos suficientes datos», decía la carta entonces. Con sus nuevos estudios, Worobey dice ahora: «Cuando miras todas las pruebas, está claro que empezó en el mercado». Los autores proponen como hipótesis, no demostrada, que el virus entró en Huanan a través de perros mapache infectados en granjas, y que en el mercado contagiaron a los vendedores o a los clientes.

Un perro mapache. Imagen de Bernd Schwabe in Hannover / Wikipedia.

El tercer estudio viene de la propia China, liderado por George Gao Fu, director del Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de aquel país. Los investigadores han secuenciado las muestras ambientales de material genético obtenidas del mercado y han confirmado también que representan los dos linajes originales del virus. Este se halló además en las aguas residuales que se vierten por las rejillas del suelo del mercado, a donde van a parar los desechos de los animales. Algunos de estos datos ya se habían filtrado hace mucho tiempo con motivo de un informe del CDC chino, pero aún no habían aparecido en ningún estudio.

Pero aunque otros expertos han reaccionado a estos estudios coincidiendo en el apoyo que prestan a la hipótesis del contagio natural en contra del accidente de laboratorio, aún falta una pieza fundamental: encontrar el virus en los animales. O, al menos, una asociación clara entre el ADN de una especie concreta de animal y las muestras ambientales positivas. El SARS-CoV-2 no se ha hallado hasta ahora en ninguna de las muestras tomadas de los animales del mercado.

Un problema crónico para progresar más en estas investigaciones es la falta de colaboración de las autoridades chinas, a pesar del interés de muchos científicos chinos por tratar de esclarecer el origen del virus. Y el estudio de Gao y sus colaboradores es una muestra más de ello. En primer lugar, los investigadores no han publicado las secuencias genómicas, lo que ha irritado a científicos de otros países. En segundo lugar, tampoco detallan posibles asociaciones de las muestras ambientales positivas con ADN de animales concretos, a pesar de que obviamente esto debía hacerse; se limitan a decir que han encontrado una correlación significativa con abundante ADN de Homo sapiens, lo cual ya casi da risa.

Y, por último, se empeñan en que el mercado solo actuó como «amplificador», no como origen, insistiendo en los posibles indicios de la presencia del virus en otros países antes que en China. Para justificarlo citan aquel famoso preprint de junio de 2020, muy aireado entonces por los medios, que decía haber detectado el virus en las aguas residuales de Barcelona el día 12 de marzo de 2019, ocho meses antes del primer caso en Wuhan. Lo que Gao y sus colaboradores no cuentan es que ese estudio de la Universidad de Barcelona se publicó por fin en marzo del 21 (citan el preprint, no el estudio publicado), pero… sin el absurdo resultado del 12 de marzo de 2019, que desapareció por completo en la versión final. Lo que sugiere que quizá los investigadores de Barcelona no tenían manera de refutar la hipótesis más probable y simple: una contaminación de la muestra.

Con motivo del informe que la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó en marzo de 2021 como resultado de la investigación sobre el origen del virus, la OMS pidió examinar las granjas de las que procedían los animales; por cierto, varias de ellas ubicadas en el sur de China, en la región donde se halló el virus de murciélago RaTG13 que es bastante parecido al SARS-CoV-2. El banco de sangre de Wuhan tiene además muestras de donantes de la época en la que surgió el virus, que también podrían aportar alguna pista. En su día el gobierno chino aceptó hacer estas investigaciones. Pero, que se sepa, no se ha hecho nada de ello, según informa Nature.

El problema es que, como en las investigaciones policiales, cuanto más tiempo pase, más difícil va a ser obtener esas posibles pruebas. Mientras, China ha seguido jugando al mismo juego de los medios ultraconservadores en EEUU: estos últimos acusaban a China de haber fabricado el virus, y a cambio China acusaba de lo mismo a EEUU, aferrándose a la hipótesis nunca demostrada de que el virus llegó a su país en un cargamento de alimentos congelados.

Pero a pesar del innegable cerrojazo del gobierno chino, hay quienes reparten culpas: según cuenta a Nature Ray Yip, epidemiólogo de origen taiwanés que durante años dirigió la sucursal del CDC de EEUU en China, y a quien por lo tanto se le supone conocimiento sobre esto, la retórica acusadora hacia China del expresidente Donald Trump y de sus medios afines en los primeros tiempos de la pandemia ha sido bastante responsable de esta resistencia del gobierno chino a investigar y dejar investigar. Como suele ocurrir, la política apaga la luz que la ciencia trata de encender.

Hallados los coronavirus más parecidos a la COVID-19: se estrecha el cerco en torno al origen del virus

Muchas veces ocurre que lo deseable no coincide con lo razonablemente esperable. Lo cual no es siempre malo, porque nos llevamos una alegría si finalmente, contra todo pronóstico, ocurre lo no esperable. Por ejemplo, ojalá algún día lleguemos a conocer el origen del coronavirus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19. Pero personalmente y si tuviera que apostar, pondría mis fichas en la casilla más prudente del «nunca lo sabremos».

No conocemos el origen de la inmensa mayoría de los virus. Circulan ideas erróneas según las cuales los orígenes del SARS-1 (el Síndrome Respiratorio Agudo Grave de 2002, el original) y del MERS (Síndrome Respiratorio de Oriente Medio de 2012) se descubrieron rápidamente, y también según las cuales conocemos el origen del VIH. Pero como he explicado aquí repetidamente, todo esto no es exactamente así.

Sí pudo reconstruirse el origen del SARS-1 en murciélagos, pero esto ocurrió 15 años después de su aparición, aunque previamente ya se sabía que probablemente había saltado a los humanos desde las civetas. En cuanto al MERS, se encontraron anticuerpos en los camellos y virus parecidos en murciélagos; finalmente se encontró el MERS en murciélagos. Y respecto al VIH, podría decirse que estamos más o menos en el mismo nivel de conocimiento que ahora con el SARS-2: después de 18 años de investigación se concluyó que el probable ancestro del VIH estaba en los chimpancés, y era una cepa concreta del Virus de Inmunodeficiencia de los Simios (VIS). Con el SARS-CoV-2, se han hallado virus muy similares en los murciélagos. Pero en ninguno de los dos casos se ha encontrado aún una forma ancestral del virus en los animales —un eslabón perdido, en lenguaje popular—, ni se ha podido trazar la zoonosis, o cómo se produjo el salto de animal a humano.

Con respecto al origen del virus de la cóvid, resumiendo lo que sabemos hasta ahora: surgió en la naturaleza —esta hipótesis es la más probable y verosímil, y no hay ningún indicio que sugiera lo contrario—, pero no sabemos si saltó a los humanos también en la naturaleza o si pudo ser en un accidente de laboratorio, algo de lo que no hay pruebas pero que no es descartable; a finales de 2020 se descubrieron virus emparentados con el de la cóvid en muestras de murciélagos congeladas en laboratorios de Camboya y Japón, y en los laboratorios de vigilancia de enfermedades infecciosas emergentes muestras como estas pueden esperar durante años en los congeladores. Por último, se sabe que el origen del SARS-CoV-2 probablemente se encuentre en los murciélagos, aunque se cree que no saltó desde esta especie a los humanos (nunca ha ocurrido esto, que se sepa), y posiblemente se produjo una recombinación (intercambio de fragmentos) entre distintos coronavirus.

Un murciélago Rhinolophus. Imagen de Susan Ellis, Bugwood.org / Wikipedia.

Un murciélago Rhinolophus. Imagen de Susan Ellis, Bugwood.org / Wikipedia.

Acaba de publicarse ahora en Nature un estudio que llevábamos meses esperando y que nos acerca un paso más al origen del virus. Lo esperábamos, porque en septiembre pasado se colgó en internet el preprint aún sin revisar, y ya entonces se comentó. Pero dado que yo no lo hice aquí, aprovecho para rescatarlo ahora que el estudio ya se ha publicado.

Investigadores del Instituto Pasteur y de la Universidad Nacional de Laos han encontrado en tres especies de murciélagos de aquel país los tres coronavirus más parecidos al de la cóvid que se han hallado hasta ahora. Recordemos que al comienzo de la pandemia se identificó un virus llamado RaTG13, hallado originalmente en 2013 en murciélagos de herradura de la especie Rhinolophus affinis en la provincia china de Yunán, como el más similar al nuevo SARS-CoV-2, idéntico en un 96,2% de su genoma. También se hallaron coronavirus del pangolín que, si bien no eran tan similares en su genoma total, sí eran más parecidos que el RaTG13 en la parte que el virus usa para invadir las células. Ahora uno de los tres nuevos virus, denominado BANAL-52, es idéntico al de la cóvid en un 96,8% de su genoma, y más similar también al SARS-CoV-2 que los de pangolín en esa región concreta.

Los investigadores, dirigidos por el virólogo y especialista en patógenos emergentes Marc Eloit, visitaron un complejo de cuevas de caliza en el norte de Laos, donde capturaron 645 murciélagos de 46 especies de los que recogieron más de 1.500 muestras de sangre, heces, saliva y orina. Lo normal en estos casos es descubrir numerosos virus, incluso nuevos; la base de datos de virus de murciélagos recoge ya más de 13.000 secuencias genéticas de virus, de las que más de 5.500 son de distintos coronavirus.

Los investigadores encontraron siete sarbecovirus (un subgénero o grupo de los betacoronavirus que incluye los SARS y sus parientes cercanos), todos ellos en especies de murciélagos de herradura del género Rhinolophus. Secuenciaron el genoma completo de cinco de ellos, a los que han denominado BANAL-52, -103, -116, -236 y -247; BANAL viene de Bat Anal, porque fueron las muestras anales las que se procesaron y de las que se obtuvieron.

De estos cinco, el 52, 103 y 236 son extremadamente parecidos al virus de la COVID-19, tanto que han destronado a los virus de pangolín y al RaTG13 como los más similares al SARS-CoV-2 que se conocen. Aún más, estos virus, de los cuales el BANAL-52 es idéntico al de la cóvid en un 96,8%, tienen regiones de unión al receptor (RBD) que se parecen más al SARS-CoV-2 que ningún otro virus conocido. Recordemos que la proteína S, la llave que el virus utiliza para invadir las células humanas (esos pinchos que se ven en los dibujos y las fotos del virus), lo hace uniéndose a su receptor en las células humanas (llamado ACE2) por una zona concreta, como la parte de la llave que se mete en la cerradura. Esa es la región de unión al receptor o RBD (de Receptor Binding Domain).

Comparando esas secuencias del RBD de unos y otros virus, los autores del estudio han construido este árbol filogenético de los virus más estrechamente emparentados con el de la cóvid. Como expliqué, este tipo de gráficos son árboles evolutivos que muestran cómo las especies (en este caso virus) han ido evolucionando a partir de sus ancestros. Los dos linajes originales del virus de la cóvid aparecen arriba —junto a la figura del hombre— y los más próximos a ellos ahora son los tres nuevos virus BANAL:

Árbol filogenético de la región de unión al receptor de la proteína S de sarbecovirus humanos, de murciélago y pangolín. Imagen de Temmam et al, Nature 2022.

Árbol filogenético de la región de unión al receptor de la proteína S de sarbecovirus humanos, de murciélago y pangolín. Imagen de Temmam et al, Nature 2022.

Pero aún más: los autores han comprobado que estos virus, en efecto, son capaces de unirse al receptor ACE2 humano —de hecho, mejor que el propio SARS-CoV-2 original de Wuhan— y utilizarlo para infectar células humanas en cultivo y multiplicarse dentro de ellas (algo que no hace el RaTG13). Y que esta infección puede impedirse utilizando anticuerpos neutralizantes contra la cóvid.

Es decir, que estos virus son infecciosos para los humanos. Pero ¿podrían provocar una enfermedad similar a la COVID-19? Como ya dije ayer respecto al virus de Lloviu, esto no puede saberse hasta que se compruebe directamente. Quizá algún día los sistemas de Inteligencia Artificial sean capaces de predecir esto, pero con las herramientas actuales es imposible saber a priori con certeza si un virus capaz de infectar a los humanos va a causar una enfermedad leve, grave, mortal o ninguna en absoluto. Los experimentos con animales pueden ofrecer pistas, pero no una respuesta definitiva. Como decía Eloit a Science, esto podría ser el SARS-CoV-3 o lo contrario, una vacuna viva contra el SARS-CoV-2, si el virus no provocara enfermedad pero disparara una respuesta inmune capaz de actuar contra la cóvid.

Con este hallazgo los investigadores nos acercan un poco más al origen de la COVID-19, apuntando cuáles han sido los posibles eventos de recombinación entre distintos virus que en el pasado tuvieron lugar hasta originar el SARS-CoV-2. Y, por cierto, este estudio saca a los pangolines de la ecuación. No es que descarte su implicación en la evolución del SARS-2, pero los RBD de los nuevos virus BANAL hacen que ya no sea necesario recurrir al pangolín para encontrar el origen de la proteína S del virus de la cóvid.

Pero ¿significa esto que ya se ha localizado el origen del virus?

No, aún no. Cuando decíamos arriba que se tardó 15 años en establecer el origen del SARS-1, este fue el tiempo que llevó encontrar en murciélagos de un lugar concreto todos los bloques genéticos necesarios para construir el SARS-1. Esta es una aproximación más que razonable al origen del virus, solo superada por encontrar en un animal un virus virtualmente idéntico al de interés en sus formas más tempranas, de modo que pueda colocarse este virus en el camino evolutivo entre esos posibles recombinantes y el virus de interés. El nuevo estudio aporta un RBD prácticamente calcado e igualmente funcional que el del SARS-CoV-2, lo que apoya con más fuerza el origen natural del virus aportando una pieza esencial en ese puzle evolutivo. Pero aún falta al menos una piececita más: el sitio de corte por furina.

Esta es una pequeña región de la proteína S que aumenta la eficiencia de entrada del virus a la célula. El sitio de furina suele relacionarse con la patogenicidad, aunque no es necesario para provocar enfermedad grave. Algunos virus lo tienen, otros no. Por ejemplo, el MERS lo tiene, pero no el SARS-1, que sin embargo es más peligroso que el SARS-2. También lo tiene algún coronavirus humano de los que solo causan resfriados. El sitio de furina se ha hallado en coronavirus humanos y de murciélagos, pero no en los nuevos virus encontrados en Laos y descritos en este estudio.

Por lo tanto, el rompecabezas evolutivo de la COVID-19 no podrá considerarse resuelto hasta que se encuentre un coronavirus próximo al SARS-CoV-2 con un sitio de corte por furina. Pero es posible que nunca se encuentre, porque tampoco es necesario que este fragmento proceda de otro virus y se haya incorporado al ancestro del SARS-CoV-2 por recombinación: estudios anteriores han mostrado que el sitio de furina ha aparecido espontáneamente y de forma independiente muchas veces en otros coronavirus por procesos evolutivos normales (mutación) durante la adaptación de los virus a sus hospedadores.

Y de ahí mi apuesta; claro que habrá miles de cuevas entre el centro y el sur de Asia, con millones de murciélagos de cientos o miles de especies diferentes, todos ellos incubando e intercambiándose infinidad de tipos de coronavirus distintos que recombinan entre sí en el cuerpo de los animales, como las bolas en el bombo de la lotería. Y con los años, no cabe ninguna duda de que continuarán encontrándose nuevos virus, quizá aún más parecidos al SARS-CoV-2 que los BANAL. Pero es encontrar la aguja en el pajar. Y si el sitio de furina no apareció por recombinación, sino por mutación en el ancestro del SARS-CoV-2, esto ya sería encontrar una aguja en un pajar de pajares. Pero ojalá me equivoque.

Por último, aprovecho también para mencionar otros dos estudios recientes relacionados con el tema. En el primero, aún un preprint no publicado, investigadores chinos cuentan que un coronavirus de murciélago llamado NeoCov, encontrado anteriormente en Sudáfrica y que es el virus conocido más parecido al MERS, puede utilizar el receptor ACE2 (el que permite la entrada del SARS-1 y el de la cóvid) para invadir las células. El propio MERS no hace esto, ya que usa otro receptor diferente. Por suerte, el NeoCov es bastante ineficiente en esta vía de entrada utilizando el ACE2 humano, y necesitaría una mutación para aumentar su capacidad invasiva. Pero el estudio nos recuerda que hay otros muchos virus por ahí que en un futuro podrían convertirse en la próxima amenaza.

Y sobre si hay innumerables peligros víricos acechándonos, no hay más que leer un nuevo estudio de investigadores chinos publicado en Cell, que ha analizado la presencia de virus en 1.941 muestras de 18 especies de animales de caza (de los que se venden después en los mercados como delicia culinaria o entran en el mercado negro), de granjas y de zoos de China. Los autores han encontrado en ellos un total de 102 virus, 65 de ellos totalmente nuevos, y 21 considerados de alto riesgo para los humanos. Entre los virus hallados se encuentran también coronavirus, ninguno similar a los SARS, pero sí uno parecido al MERS en un erizo.

Los animales en los que se encontraron más virus peligrosos fueron las civetas, el animal desde el que se piensa que saltó el SARS-1 a los humanos. Además, los investigadores han detectado que algunos de estos virus saltaron de murciélagos a civetas y a erizos, de aves a puerco espines y de perros a perros mapache. Y finalmente, también han encontrado un tipo de gripe aviar en civetas y en tejones asiáticos con síntomas de enfermedad. Estudios como este no suelen aparecer en los medios si no tienen que ver directamente con la COVID-19 (sobre todo, porque las agencias no mandan la noticia por el tubo), pero sería conveniente que se les diera más difusión para que se comprendiera que vivimos en un planeta de virus. Y que lo que realmente deberíamos preguntarnos no es cómo ocurre esto, sino cómo no ocurre con más frecuencia.

¿Pudo el coronavirus de la COVID-19 haber sido creado por los humanos? 2. Las pruebas genéticas (y II)

(Continúa de ayer)

Tampoco hay que invocar ningún oscuro experimento para explicar otra de las peculiaridades del virus, que en concreto se refiere al PRRA. Ayer dejé caer un concepto, la fase de lectura. Cuando tenemos una secuencia genética, por ejemplo CCTCGGCGGGCA, lo que hace la maquinaria celular para traducirla a una proteína es dividirla en tripletes, grupos de 3 bases: CCT CGG CGG GCA. Según el código genético, cada uno de estos tripletes o codones se traduce en un aminoácido, y así CCT = prolina (P), CGG = arginina (R), GCA = alanina (A). Si se introduce una base de más en algún lugar, por ejemplo CCT A CGG CGG GCA, cambia la estructura de los tripletes, que ahora quedarían así: CCT ACG GCG GGC A, y por lo tanto cambiaría la traducción a aminoácidos, que ahora ya no sería PRRA, sino PTAG, siendo T treonina y G glicina; cambia la proteína resultante.

Ocurre que el código genético es degenerado (este es el término que se utiliza): hay 64 codones posibles, pero solo 20 aminoácidos, por lo que varios codones distintos pueden traducirse a un mismo aminoácido; por ejemplo, la arginina (R) puede venir codificada por seis codones diferentes: CGA, CGC, CGT, CGG, AGA y AGG. Pero no todos los seres vivos utilizan con la misma frecuencia cualquiera de estos codones para codificar la arginina; algunas especies usan preferentemente alguno de ellos, mientras que otras suelen emplear otros distintos.

Un modelo impreso en 3D de la proteína Spike del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Dominio público.

Un modelo impreso en 3D de la proteína Spike del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Dominio público.

Pues bien, a este respecto, el argumento de los defensores del virus manipulado es este: el uso del codón CGG para codificar arginina, que se encuentra dos veces en el PRRA, es «desconocido entre los betacoronavirus», decía el artículo del controvertido periodista –no científico, como dicen por ahí voces mal informadas– Nicholas Wade que cité recientemente. Por lo tanto, dicen, esto demuestra que ha sido introducido deliberadamente. Y añaden, además, que esto prueba que el virus fue creado utilizando células humanas o ratones humanizados (ratones transgénicos que poseen el receptor ACE2 humano), dado que el CGG sí es de uso habitual en los humanos.

Pero una vez más, estamos ante un intento de retorcer la realidad para que diga lo que nos apetezca. En primer lugar, decir que el CGG es «desconocido» entre los betacoronavirus es… ¿cómo decirlo? Ah, sí: mentira. Está presente en todos los coronavirus, siempre con frecuencias bajas, entre el 2 y el 7%.

Y por cierto, ¿alguien se ha dado cuenta de lo sospechosamente extraño que resulta que el gen de la proteína S del SARS-2 acumule más de la quinta parte de todos los codones de arginina AGG del genoma del virus? O ya puestos, ¿que el uso del codón CGG esté absolutamente disparado respecto a todos los demás coronavirus humanos en el gen de la proteína de membrana del coronavirus del resfriado OC43? ¿O lo mismo para el codón UCA en el coronavirus del resfriado 229E? ¿O que el codón de terminación del gen de la nucleoproteína del MERS sea diferente al de todos los demás coronavirus humanos? ¿O que el gen E del 229E sea el único de todos los coronavirus humanos que utiliza el codón CAC para histidina? Todo esto es rigurosamente cierto. Pero nada de ello es real. Son solo despistes, disfrazados de jerga técnica.

Hay que decir que el CGG es generalmente poco habitual en los virus, y hay al menos una posible razón para ello. Hablábamos ayer de los receptores TLR, que reconocen patrones de patogenia en los antígenos. Resulta que el CGG se une al TLR9, lo cual quiere decir que ese triplete es una señal de alarma para el sistema inmune, así que es normal que los virus tiendan a no utilizarlo. Pero el CGG no es más «desconocido» en el SARS-2 que en otros coronavirus o betacoronavirus, en todos los cuales es más «desconocido» (frecuencia relativa en el SARS-2 del 0,2) que en los humanos (1,21), pero también que en los perros (0,48), gatos (1,19), cerdos (1,94), caballos (1,08), vacas (1,32) y, cómo no, murciélagos (1,18).

Como ya se puede sospechar de esto último, afirmar que el uso del CGG en el SARS-2 revela una adaptación a los humanos es una pura pamplina. La idea de que los coronavirus tienden a utilizar los mismos codones que sus hospedadores fue la que en un primer momento de la pandemia hizo saltar el bulo de que las serpientes eran los probables huéspedes intermedios del SARS-2, porque los autores de un estudio habían encontrado que estos animales eran los que tenían un uso de codones más parecido al del SARS-2.

Hipótesis gratuita, y pronto refutada: un estudio posterior de investigadores de la Universidad de Michigan, que comparó el uso de codones del SARS-2, el SARS-1 y el MERS con más 10.000 especies animales, determinó que no hay ninguna relación entre el uso de codones de un virus y de su especie hospedadora, por lo que la aparición de un codón más frecuente en humanos y raro en los virus no indica absolutamente nada sobre la especie en la que ha evolucionado o a la que infecta dicho virus.

Es más: si, otra vez, ese torpe diseñador de virus, que se ha preocupado de utilizar un sistema seamless para no dejar huellas en el genoma, en cambio se hubiese equivocado garrafalmente al poner ahí un codón que no debería estar, resulta que el virus tenía otra idea. Porque si ese codón erróneo supuestamente introducido por un humano le restara eficacia al virus, este se habría encargado de eliminarlo a lo largo de su año y medio de evolución en millones y millones de seres humanos. Pero resulta que no lo ha hecho: según Andersen, el primer codón de arginina se conserva en el 99,87% de los genomas virales secuenciados, y el segundo en el 99,84%. Así que, sí, hay una razón para que esos codones de arginina estén ahí, y es que el propio virus los ha elegido.

Todavía hay dos argumentos más en contra de la posibilidad de que el virus se haya forzado a adaptarse a la especie humana a través de pases en cultivos celulares o de la infección de ratones ACE2-humanizados. Primero, el RBD del SARS-2 tiene una O-glicosilación (azúcar unido al átomo de oxígeno de los aminoácidos serina o treonina) que está implicada en su infectividad porque dificulta el reconocimiento del sitio por parte del sistema inmune. Como explica el ingeniero de virus Christian Stevens, de la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Mount Sinai de Nueva York, es imposible que esta modificación aparezca sin la presión selectiva de un sistema inmune humano competente. Es decir, que ha surgido en la adaptación del virus a los humanos en un organismo completo; no ha podido aparecer en un cultivo celular ni en un ratón humanizado. Por lo tanto, o el WIV hizo experimentos infectando a humanos con el virus, o es que simplemente los humanos se infectaron de forma natural.

Segundo, como también cita Stevens, el virólogo computacional Trevor Bedford, del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y la Universidad de Washington, se ha ocupado de estudiar cómo se ha producido la evolución del virus y qué tipo de mutaciones han aparecido en él. Para ello se compara el número de mutaciones que no tienen ningún efecto –no cambian el aminoácido codificado– con las que sí lo tienen. Las mutaciones se producen al azar; pero mientras que las segundas tenderán a fijarse en el genoma del virus o a desaparecer en función de que aporten una ventaja o lo contrario, en cambio las primeras –llamadas mutaciones silenciosas o sinónimas– se acumulan a una tasa constante, ya que no tienen efecto alguno sobre la funcionalidad del virus.

Así, las mutaciones sinónimas sirven como línea de base para saber cómo se ha producido la evolución del virus: si los cambios no sinónimos son mucho mayores, se habla de selección darwiniana; el virus ha tenido que introducir muchas variaciones en sus proteínas para adaptarse. Esto ocurriría si al virus se le fuerza deliberadamente a infectar a una nueva especie, mediante cultivos celulares o infección de animales humanizados. Por el contrario, si los cambios no sinónimos son pocos, se habla de selección purificadora; el virus ya estaba bien adaptado a su hospedador, y lo más probable es que cualquier cambio lo empeore.

Según el análisis de Bedford, comparando el SARS-2 con los virus relacionados y con su ancestro más probable calculado computacionalmente, el 14,3% de las mutaciones del nuevo virus son no sinónimas. En el caso del RaTG13 –recordemos, un coronavirus de murciélago que es el virus más próximo al SARS-2, y que las teorías conspirativas proponen como el virus a partir del cual se creó el SARS-2–, el porcentaje de mutaciones no sinónimas es del 14,2%. Conclusión: tanto el RaTG13 como el SARS-2 han seguido el mismo camino evolutivo de selección purificadora. Por lo tanto, no se forzó la adaptación del SARS-2 a una nueva especie; el virus ya estaba bien adaptado a infectar a los humanos en la naturaleza.

Aquí terminamos. Resumiendo todo lo contado ayer y hoy, no, no existe nada en el virus que sugiera una manipulación. No hay nada incompatible con un origen natural, como el de absolutamente todos los virus que antes han infectado a la humanidad. Quien pretenda defender lo contrario deberá presentar alguna prueba concluyente. Pero estas no se encuentran en el propio genoma del virus. Con las pruebas genéticas en la mano, afirmar que el coronavirus SARS-CoV-2 ha sido artificialmente creado/modificado en el laboratorio es pseudociencia, y quienes lo afirman deben saber que están dando crédito a la pseudociencia.

Finalmente, y al revisar todo lo anterior para corregir alguna errata, me he quedado con una extraña sensación: dejando fuera toda la perorata técnica, que espero al menos resulte de interés a quien quiera saber algo más de biología básica, me parece ahora que es un esfuerzo casi excesivo para explicar, simplemente, que lo normal es normal. Que un eclipse no es el aviso del fin del mundo, sino solo algo similar a cuando alguien se pone delante de la tele y no nos deja ver. Que esa mancha en la foto es un curioso efecto óptico, y no el fantasma del inquilino anterior que murió después de hacer la ouija. En fin, Ockham; cultura científica, nivel Bachillerato.

Hoy no sabemos si la primera persona que contrajo el virus lo hizo en una granja, en una cueva o en un laboratorio. Quizá nunca lo sepamos. Quienes sí hemos trabajado en laboratorios sabemos que son lugares casi como cualquier otro. Que hay personas muy pulcras y cuidadosas con su trabajo, y otras que son un poquito cerdas. Que hay tubos al fondo del congelador de -80 que ya ni se sabe qué son, porque la etiqueta ya no se ve y quien las puso ahí terminó la tesis y se marchó a la Universidad de Michigan, y al final alguien las acaba tirando de cualquier modo porque necesita el espacio. Que vuelves un día del cuarto caliente al laboratorio con el Geiger encendido y empieza a pitar cuando lo pones en el bench, porque alguien derramó fósforo y no se dio cuenta, o no se acordó de limpiarlo y no dijo nada para evitar una bronca.

¿Alguien pudo contaminarse trabajando con una muestra, o se deshizo de ella inadecuadamente? Quién sabe. Estas cosas pasan, porque el trabajo en un laboratorio real no es como en las películas, sino como cualquier otro trabajo de la vida real.

Y en la vida real, nos guste o no, lo supiéramos o no, la naturaleza está llena de virus y produce virus nuevos constantemente. Es lo que tiene la evolución. O la vida en general.

¿Pudo el coronavirus de la COVID-19 haber sido creado por los humanos? 2. Las pruebas genéticas (I)

Decíamos ayer que las mejores evidencias sobre el origen del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 –si es natural o artificial, no si salió de la selva o de un laboratorio, que, como ya he explicado, es una cuestión diferente están en el propio virus, no en toda la feria mediática, la casuística correlacionista y el opinionismo gratuito que se ha montado alrededor. Por suerte, tenemos la ciencia; la existencia de los análisis forenses de ADN ha permitido exculpar a innumerables inocentes cuando todos decían «mira qué curioso que estuviera allí aquella noche», y condenar a innumerables culpables cuando todos decían «jamás haría daño a una mosca». Los genes hablan. Y también en el caso de un virus, porque su historia está en su genoma.

Pero prepárense, porque lo que sigue es largo; explicar cómo la ciencia nos muestra el origen natural del virus es algo prolijo, lo que sin duda ha contribuido a que muchos prefieran la explicación simple y corta: qué curioso que el virus surja en Wuhan, donde hay un laboratorio de coronavirus. Y punto pelota. Qué curioso que la lotería toque siempre a quien más lo necesita (hay muchos laboratorios en todo el mundo donde se trabaja con coronavirus, como hay muchas personas necesitadas del Euromillones).

Así que, y dado que en algunos momentos esta explicación quizá pueda tornarse un poco heavy metal (lo siento, pero no hay otro modo de explicar por qué los científicos creen en el origen natural del virus), será preferible repartirla en dos dosis, como la vacuna.

Imagen coloreada de microscopía electrónica que muestra el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 (en azul) emergiendo de células en cultivo. Imagen de NIAID-RML / Dominio público.

Imagen coloreada de microscopía electrónica que muestra el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 (en azul) emergiendo de células en cultivo. Imagen de NIAID-RML / Dominio público.

Para abrir boca, comencemos por lo más sencillo. Ante la pregunta de si es posible inventar, diseñar y fabricar un virus para que haga exactamente lo que queremos que haga, la respuesta es que no. En el estado actual de la ciencia y la tecnología en 2021 no es posible hacer esto en el planeta Tierra. Es demasiado lo que aún se desconoce sobre la función de las secuencias reguladoras de los genes de los virus y su interacción con el funcionamiento de los genes celulares (recordemos que los virus son parásitos que necesitan emplear maquinaria celular). Incluso los sistemas de Inteligencia Artificial (IA) habrían diseñado un virus distinto al SARS-2: cuando se han aplicado estas herramientas se ha descubierto que el virus es subóptimo para lo que está haciendo en los humanos.

Dicho de otro modo, el comportamiento que el virus muestra en el mundo real era impredecible incluso por IA; por ejemplo, las reglas conocidas que alimentan los modelos matemáticos no predecían que el dominio de unión al receptor celular (RBD, en inglés) de la proteína Spike (S) del virus –la región de la espícula del virus que este usa para invadir las células– fuera a unirse al receptor celular humano, llamado ACE2 (enzima convertidora de angiotensina), con una afinidad varias veces mayor que la del SARS-1. Es más, y esto resulta chocante en extremo, el RBD del SARS-2 es prácticamente idéntico al de un coronavirus de pangolín, pero se une al receptor humano con más afinidad que al receptor del pangolín. En resumen, es imposible que este virus se haya diseñado para hacer lo que hace, dado que no hace lo que podría pensarse que haría, ni siquiera lo que podría pensar el sistema computacional más avanzado del planeta.

Un ejemplo lo tenemos en el virus de Lloviu (LLOV), un pariente cercano del ébola descubierto en una cueva asturiana. Dado que el lloviu aún no ha podido aislarse ni cultivarse, hasta ahora los investigadores solo han podido trabajar con sus secuencias genéticas y tratar de construir partes de él en cultivo para estudiar qué hace. El lloviu parece comportarse en las células humanas de forma similar al ébola, utilizando los mismos mecanismos, e incluso con mayor virulencia. ¿Significa esto que el lloviu mataría como el ébola? Nadie lo sabe. No ha habido fiebre hemorrágica en Asturias. Pero nadie lo sabrá hasta ver qué le hace el virus a una persona. No hay manera de saberlo de otro modo.

Pero frente a esto, hay dos cosas que sí pueden hacerse. Primero, es posible recrear de cero un virus existente, conociendo la secuencia de su genoma. Esto se ha hecho ya varias veces en distintos laboratorios con el virus de la COVID-19. Sin embargo, crear un genoma de 30.000 bases como el de un coronavirus no es algo trivial, sino muy laborioso y complejo.

El proceso consiste en dividir la secuencia total de ARN del virus en fragmentos cuyo ADN correspondiente complementario de doble cadena (ADNc) pueda sintetizarse por separado. A continuación se ligan estos distintos fragmentos en un sistema vivo que actúa como factoría, por ejemplo bacterias o levaduras, y la doble cadena total resultante de ADNc se introduce en un cultivo de células animales susceptibles. Estas células toman el ADNc, crean a partir de él un ARN igual al genoma del virus, y lo utilizan para producir las proteínas que forman las partículas virales, de modo que las células fabrican el virus completo.

Pero en el proceso hay trabas importantes. Una de las que se han encontrado, y que importa para el caso que nos ocupa, es que ciertos genes del virus son tóxicos para las células o tienen otros efectos indeseados, lo que en ocasiones puede obligar a buscar variaciones para circunvalar estos efectos; variaciones que dejan rastro en el genoma del virus y que son huellas de una intervención.

En concreto, hay ciertas secuencias de código genético que pueden activar receptores implicados en la respuesta inmunitaria. Hace unas semanas conté aquí que el sistema inmune no reacciona igual contra todo antígeno foráneo, por ejemplo un simple grano de polen o una bacteria letal, y que este reconocimiento de lo potencialmente peligroso se basa en unos receptores celulares llamados TLR (Toll-Like Receptors), que reconocen ciertos patrones moleculares comunes en los patógenos; algunas secuencias de código genético pueden activar los TLR, lo cual es importante en este caso, como veremos más abajo.

Es decir, que en un genoma manipulado existen huellas de dicha manipulación. Cuando se cortan y se pegan los fragmentos, esto se hace mediante unas tijeras moleculares llamadas enzimas de restricción, que reconocen determinadas secuencias específicas para cortar el ADN. Así, toda construcción genética puede identificarse como intervenida por el ser humano por la presencia de estas cicatrices en la secuencia final de los fragmentos de ADN que se han pegado.

Ahora bien, ¿es posible crear un genoma funcional de 30.000 bases sin esas secuencias diana de las enzimas de restricción que delatan la intervención humana? La respuesta es que sí, hoy es posible hacer esto. Existen ciertos sistemas, generalmente llamados seamless («sin costuras»), que permiten pegar los fragmentos para obtener una secuencia limpia sin cicatrices. Estos sistemas se emplean cuando se quiere evitar la posibilidad de que algún fragmento de ADN introducido por los experimentadores y que no forma parte de la secuencia original pueda interferir en el funcionamiento de los genes sintetizados y dar lugar a una construcción defectuosa o no funcional.

Pero estos sistemas se utilizan con mesura, dado que una secuencia genética sin absolutamente ningún sitio reconocible es una secuencia con la que es difícil trabajar. Lo habitual es prever la inclusión de determinados sitios de restricción para poder intervenir después en la secuencia. De hecho, en las construcciones genéticas es habitual introducir etiquetas, como pedazos insertados o mutaciones provocadas, para poder reconocer e identificar dichas construcciones. Las cuales, por otra parte, dejan detrás un inmenso rastro de materiales  y pasos intermedios que sería imposible ocultar, salvo haciendo desaparecer todo ello y dejando solo una construcción final del todo inútil, porque no se podría trabajar con ella.

En la secuencia del virus de la COVID-19 no aparece ninguna huella. Lo cual apunta a un origen puramente natural, si bien no lo demuestra por completo. Pero sigamos.

Si decimos que es posible reconstruir un virus conocido desde cero, también es posible modificar uno ya existente, incluso para hacerlo más peligroso. Estos experimentos se denominan Gain of Function (ganancia de función, GoF), y levantan polémica entre la comunidad científica. Quienes los hacen defienden que estos estudios sirven para conocer mejor el funcionamiento de los virus y prevenir futuras epidemias. Quienes los critican se remiten a las pruebas para alegar que la utilidad de estos experimentos para prevenir esta pandemia ha sido nula, y en esto no les falta razón.

Anteriormente se ha hecho GoF con diversos virus, incluyendo los coronavirus: Shi Zhengli, la conocida como Bat Woman del Instituto de Virología de Wuhan (WIV), y el experto en coronavirus Ralph Baric, de la Universidad de Carolina del Norte, crearon en 2015 un virus del SARS original (SARS-1) que llevaba su proteína S reemplazada por la de un coronavirus de murciélago llamado SHC014-CoV. El virus resultante era capaz de infectar células humanas in vitro.

La teoría alternativa más común que discrepa con el origen natural del virus de la COVID-19 sostiene que este fue creado también como un virus quimérico en un experimento GoF a partir de un virus del murciélago perteneciente a los llamados coronavirus relacionados con SARS (SARSr-CoV), particularmente el RaTG13, cuyo genoma es un 96% idéntico al del SARS-2, al que se le reemplazó su RBD original por otro más apropiado para infectar las células humanas.

El RBD del SARS-2 tiene una peculiaridad: el sitio de corte por furina, que mencioné ayer. Este es un pequeño fragmento cuya parte central tiene la secuencia de aminoácidos PRRA (prolina-arginina-arginina-alanina; los aminoácidos son los eslabones de las cadenas de proteínas en las que se traduce la secuencia de ADN o ARN de un gen), y que sirve como diana para una enzima celular llamada furina. Cuando la furina reconoce este PRRA situado entre las dos partes del RBD, corta por ahí; este corte facilita la infección de la célula por el virus, de modo que la presencia del PRRA se asocia a una mayor infectividad del virus.

Aunque el sitio de corte por furina está presente en numerosos virus, no lo está en el SARS-1, ni en el RaTG13, ni en los coronavirus del pangolín –uno de los cuales tiene un RBD prácticamente idéntico al del SARS-2–. Así que los defensores de la teoría de la manipulación genética alegan que al RaTG13 se le insertó un RBD con un PRRA para hacerlo más infectivo en humanos, en un experimento GoF.

Es innegable que esto podría hacerse, y podría haberse hecho. Pero hay dos problemas: el primero, volviendo a lo dicho más arriba, es que nadie podría haber previsto que esto sería un GoF; para hacer un GoF se habría hecho algo diferente. El segundo, y más importante, es que un RaTG13 con un RBD artificial insertado no es un SARS-2.

En cuanto a lo primero, si alguien pensara en crear un virus específicamente dirigido contra los humanos, ¿por qué iba a partir de la base de un virus de murciélago y no de un coronavirus humano como el SARS-1? Este ha sido, de hecho, el que se ha empleado en los experimentos GoF como los de Shi y Baric, porque no se podía haber previsto que un virus más parecido al RaTG13 (murciélago) que al SARS-1 (humano) sería más virulento que el SARS-1 en los humanos. Y sin embargo, los científicos coinciden en que el vínculo evolutivo del SARS-2 es más estrecho con el RaTG13 que con el SARS-1. Obviamente, motivo por el cual los defensores de esta teoría han elegido el RaTG13; este es un argumento ex post, como cuando se explican las supuestas profecías de Nostradamus de modo que profeticen lo que ya ha ocurrido.

Es más, si no podía profetizarse el uso de un RaTG13 para construir un virus humano pandémico, menos aún podía preverse qué tipo de RBD diseñar para aumentar su infectividad en humanos; el más parecido que se conoce, el del pangolín citado más arriba, no se describió hasta 2020, es decir, ya durante la pandemia de COVID-19. Y antes de este hallazgo era imposible saber cuál sería la secuencia de un RBD optimizado para humanos; tanto que es más óptimo para estos que para los propios pangolines. Pero era imposible saber esto.

En segundo lugar, los defensores de la teoría de la manipulación genética pretenden presentar la idea de que un RaTG13 con un RBD del pangolín con un sitio PRRA añadido es un SARS-CoV-2. Pero esto no es cierto. La secuencia del RaTG13 y la del SARS-CoV-2 están separadas por más de mil diferencias adicionales repartidas por todo el genoma. Y nadie, ni siquiera los defensores de esta teoría, podría concebir que estas más de mil mutaciones hayan sido introducidas deliberadamente una a una. No solo por la descomunal tarea que esto supondría; sino además porque, ¿para qué? A riesgo de repetirme una vez más: nadie podía haber previsto lo que estas más de mil mutaciones harían con el funcionamiento del virus.

La cuestión principal es que nada de lo anterior es necesario, porque existen mecanismos perfectamente naturales para explicar todo esto. Los virus mutan por sí solos de forma constante, e intercambian pedazos de su genoma entre sí; aunque popularmente se oiga hablar de la variante india, la británica o la brasileña, lo que a algunos puede crearles la impresión de que hay cuatro o cinco formas del virus circulando por ahí, lo cierto es que ya se han publicado más de un millón de secuencias del SARS-CoV-2.

Existen infinidad de pequeñas variaciones entre los virus aislados de unas personas y de otras; el virus va mutando, y está sometido a prueba y error: algunas variaciones no hacen nada o incluso perjudican su expansión. Pero de vez en cuando surgen algunas que pueden aumentar su infectividad, como estamos viendo con algunas de las variantes citadas. Nadie supone que la variante británica o la india, mejor adaptadas a los humanos que la original de Wuhan, sean producto de una manipulación genética. ¿Por qué, entonces, cuesta tanto aceptar que el mismo mecanismo natural tan normal, efectivo y frecuente ha sido el que simplemente ha originado el SARS-2 como una evolución humana derivada del RaTG13?

Así, la presencia del PRRA en el RBD del SARS-2 es perfectamente explicable por mecanismos naturales. Como dato adicional, la inserción de este segmento en la secuencia genética del RBD de la proteína S provoca un cambio de fase de lectura (para no complicarlo, ver explicación más abajo), lo que también difícilmente podría haberse concebido en un virus de diseño, ya que el efecto habría sido impredecible.

Aún más: no solo todo esto es perfectamente explicable por mecanismos naturales, sino que la proclama de que el PRRA es óptimo para la infección y raro en los coronavirus es del todo falsa. En primer lugar, y como ha señalado Kristian Andersen, especialista en genómica de patógenos del Scripps, el PRRA es subóptimo para el corte por furina, por lo que en un virus de diseño se habrían elegido otras secuencias conocidas más óptimas, las cuales sí se han empleado en experimentos con coronavirus. De hecho, el virus está encontrando soluciones mejores: a lo largo de su evolución natural va adaptándose, y resulta que tanto la variante india como la británica han cambiado la P (prolina) del PRRA por una R (arginina), RRRA. Y sabemos que estas variantes infectan mejor. ¿Qué torpe diseñador de virus iba a elegir insertar un sitio PRRA, poco eficaz según las evidencias experimentales, tanto que el propio virus lo está cambiando por otro más efectivo?

En segundo lugar, los sitios de furina son de hecho muy comunes en los coronavirus y han surgido múltiples veces de forma independiente en la evolución de estos; algunos virus muestran sitios frustrados, prueba del ensayo y error de la evolución. También estos sitios aparecen en betacoronavirus, los más próximos al SARS-2, como el MERS humano y el coronavirus del resfriado HKU1.

Curiosamente, y aunque esto no es ni mucho menos más que una curiosidad semejante a las que invocan los defensores de esas teorías conspirativas, un coronavirus que lleva el mismo sitio exacto PRRA es el felino, y resulta que el SARS-2 es muy bueno infectando a los gatos, lo que implica que en este animal podrían encontrarse ambos virus, una situación que favorecería una posible recombinación. Pero fuera de esto y sobre todo, el RaTG13 que se conoce fue descubierto en 2013. Nadie sabe si una variante 2020 del RaTG13 podría llevar un sitio PRRA. Conocemos solo una ínfima parte de los virus presentes en la naturaleza. Asegurar que no existe un virus que haya podido recombinar con el RaTG13 para prestarle un sitio PRRA es mucho más atrevido que afirmar que no existe en todo el universo un planeta similar a la Tierra, porque los primeros sí los hemos encontrado, pero de los segundos aún no conocemos ni uno solo.

(Continuará)

¿Pudo el coronavirus de la COVID-19 haber sido creado por los humanos? 1. El ruido y la confusión

En esta pequeña serie en la que estamos actualizando los datos sobre el origen del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19, hoy llegamos a la que ayer definíamos como hipótesis 3: que el virus haya escapado de un laboratorio –presumiblemente, el Instituto de Virología de Wuhan (WIV) u otro laboratorio de esta ciudad– tras haber sido creado artificialmente.

Esta es sin duda la favorita del conspiracionismo, pero también intriga a muchos ciudadanos que no son naturalmente dados a creer en lo contrario de lo que dice la comunidad científica, pero que se sienten confusos ante la mezcla de datos, rumores y bulos que se abre paso no solo a través de las redes sociales, sino por desgracia también a veces de los grandes medios y de opinadores de gran tribuna que creen saber más de lo que saben o desconocen la calidad de las fuentes que citan.

Instituto de Virología de Wuhan. Imagen de Ureem2805 / Wikipedia.

Un ejemplo de esto último ha ocurrido en los días pasados, cuando un famoso opinador, cuyo nombre prefiero omitir –porque esto no es un ataque a dicha persona, sino un análisis–, revolvía el patio conspiranoico aludiendo a un artículo publicado por un antiguamente reputado periodista de ciencia, Nicholas Wade, en el que este apoyaba un origen artificial para el virus del SARS-2.

La anterior trayectoria de Wade –quien por otra parte no es un científico profesional, ni lo ha sido nunca– es muy respetable, en medios tan prestigiosos como Nature, Science o el diario The New York Times. Pero es demasiado frecuente en el mundo de la ciencia cómo ciertos personajes, antaño alabados, posteriormente y por razones que solo ellos sabrán se han deslizado estrepitosamente por el tobogán hacia la piscina de bolas de la pseudociencia (en este artículo conté algunos de los casos más célebres, incluido el del Nobel y codescubridor del virus del sida Luc Montagnier).

Wade ya apuntaba maneras polémicas antes de su salto definitivo: la publicación en 2014 de A Troublesome Inheritance: Genes, Race and Human History, un libro en el que defendía la existencia de diferencias mentales e intelectuales entre las distintas razas, determinadas por los genes y amplificadas por la educación. El libro de Wade, cuyos postulados son abiertamente contrarios a la ciencia actual, fue duramente criticado por la comunidad científica; 139 expertos profesionales firmaron una carta abierta de rechazo en el diario NYT, incluyendo varios cuyos trabajos Wade citaba como argumentos a favor de sus tesis y que acusaron al autor de haber tergiversado sus conclusiones. Los firmantes calificaban las proclamas de Wade como «especulativas y espurias», y el libro en su conjunto como «profundamente erróneo, falaz y peligroso». En otros círculos menos públicos, algunos han tachado el libro de Wade simplemente como un panfleto racista. Por cierto, elogiado por algún think tank ultraconservador de EEUU.

Esto, obviamente, se aparta del tema de hoy, pero sirve como información extra para situar en su justa órbita la figura actual de Wade como voz científicamente autorizada. Y sirve, además, como antecedente para introducir esta valoración personal sobre el citado artículo de Wade relativo al origen del virus del SARS-2: desde el comienzo de esta pandemia, es difícil encontrar otro artículo tan sesgado y engañoso. Para quien quiera leer en su lugar un artículo de un autor escéptico con el origen natural del virus, pero con un tratamiento equilibrado y honesto –cuyas objeciones son rebatibles–, recomiendo en su lugar este largo y bien trabajado artículo del escritor Nicholson Baker en el New York Magazine.

Básicamente, el artículo de Wade podría resumirse de este modo: el autor ha creído a priori en el origen artificial del virus, y a posteriori busca argumentos que justifiquen su prejuicio (esto es el ABC de la anticiencia). Para ello, afirma que todo lo descubierto no demuestra inequívocamente el origen natural del virus, lo cual es cierto. Pero retuerce los datos para afirmar, por ejemplo, que el origen de los anteriores coronavirus del SARS-1 y el MERS se estableció en solo unos pocos meses, lo cual es falso, como ya expliqué aquí.

Además se permite el lujo de descalificar como «opiniones» estudios profundos y rigurosos sobre la genómica del virus, amparándose en el hecho de que se publicaron a través de una vía que no exigía la revisión por pares –lo cual puede atribuirse no solo al formato, sino también a la urgencia del momento–, presentando en cambio conjeturas con las que rellena los huecos como si tuvieran un mayor valor probatorio, incluso otorgando una mayor solvencia y credibilidad a ciertas fuentes extravagantes que a los científicos expertos.

Por ejemplo, Wade se apoya en un larguísimo estudio colgado en una web de prepublicaciones por Steven Carl Quay, quien en su web se autodefine como «mundialmente famoso científico, autor y empresario», un médico y emprendedor que trabaja en medicamentos contra el cáncer de mama, no en nada relacionado con virus. El estudio es un análisis bayesiano –un método estadístico que estima probabilidades de distintos parámetros y refina sus estimaciones a medida que avanza el análisis– del cual el autor concluye, según reza su impublicable título, «más allá de una duda razonable que el SARS-CoV-2 no es una zoonosis natural, sino derivada de un laboratorio».

Lo que hace Quay es ir aplicando diferentes observaciones para reducir la probabilidad de que el origen del virus sea natural. Los dos puntos clave de su análisis son la falta de diversidad del virus y la presencia del llamado sitio de corte por furina, un segmento del genoma del virus que no aparece en el SARS-1 ni en el virus conocido más parecido al SARS-2, un coronavirus de murciélago llamado RaTG13.

Ambos argumentos son rebatibles, lo que derriba todo el análisis y por tanto aborta esa reducción progresiva de la probabilidad de un origen natural que defiende el autor. Con respecto a la escasa diversidad del virus, es perfectamente compatible con un origen natural en el que el salto a los humanos se haya producido una única vez o unas pocas; de hecho, creo que nadie asume otra cosa. Y en cuanto al sitio de furina, aquí entramos ya en harina, y perdón por el pareado.

Hace algo más de un año, en los primeros tiempos de la pandemia, ya expliqué aquí por qué es difícil explicar los motivos por los que la inmensa mayoría de los científicos relevantes expertos se inclinan a favor de la hipótesis de un virus cien por cien natural, ya fuese contraído en la naturaleza o escapado por accidente de un laboratorio. Y por qué incluso los pocos más escépticos –siempre dentro de los científicos expertos relevantes– miden mucho sus palabras a la hora de expresar su escepticismo.

Y la razón está en lo que sigue a partir de ahora: biología molecular. No hay manera de explicarlo sin entrar en una materia que a muchos les resultará inatractivamente compleja y de la que no querrán saber nada. Pero esta es la razón, y no hay otra; la hipótesis del virus natural no se basa en especulaciones de barra (o ahora más bien de mesa) sobre si mira qué curioso que el WIV esté en Wuhan, o si algún trabajador del centro tosió o no tosió, o si los laboratorios tenían el nivel de bioseguridad suficiente, o si los murciélagos están cerca o lejos de Wuhan, o si las autoridades chinas esto, o si el mercado nosequé, o si la línea 2 del metro tal. Se basan en ciencia, y esta ciencia está en el propio genoma del virus. Si tienen la bondad de seguirme, mañana intentaré explicarlo de la mejor forma que me sea posible.

Pero conviene hacer una advertencia previa. Y es que, como he dicho, cuando Wade dice que todo esto que viene a continuación no demuestra de forma taxativa y sin fisuras un origen natural del virus, tiene razón. Es una trampa argumental, porque la ciencia no funciona demostrando, sino refutando, algo que Wade sin duda sabe (es el ABC de la ciencia), pero calla. Por lo tanto, el enfoque en este caso no debe ser si el estudio del genoma del virus demuestra su origen natural, dado que esto es imposible, sino si lo refuta. Y no, no lo hace, como veremos mañana.

Si el coronavirus es natural, ¿podría haber escapado de un laboratorio?

Decíamos ayer que en las últimas semanas ha vuelto a reavivarse un cierto debate popular sobre el origen del coronavirus SARS-2 causante de la COVID-19. Así que, una vez más, conviene volver sobre ello para separar los hechos, sus interpretaciones y los rumores o bulos. No a todos les importa mucho esta distinción, y cada cual es libre de creer lo que le apetezca. Pero ante el aluvión de informaciones y opiniones, quienes de verdad quieran separar los datos de todo lo demás pueden sentirse algo confundidos entre todo el ruido mediático.

Empecemos definiendo los términos: cuando se discute sobre si el virus salió de la selva o de un laboratorio, en realidad no se trata de dos hipótesis, sino de por lo menos tres (hay alguna más y estas a su vez tienen variaciones, pero dejémoslo así):

Hipótesis 1: El virus infectó a alguien en la naturaleza. La adaptación a los humanos resultante en la cepa original se produjo en un animal intermediario o en los propios humanos.

Hipótesis 2: Una persona resultó infectada por un virus recogido de la naturaleza, presente en alguna muestra o animal, o cultivado ex profeso en un laboratorio, o por un virus derivado por sí mismo en el laboratorio de otro recogido en la naturaleza.

Hipótesis 3: Una persona resultó infectada por un virus genéticamente modificado en un laboratorio para hacerlo más infectivo en humanos.

A menudo, en los medios, en artículos de opinadores y entre el público la 2 y la 3 se confunden, pero es esencial diferenciar. Son muchos los científicos que exigen investigar más a fondo si el virus pudo escapar de un laboratorio, pero la inmensa mayoría se refieren a la hipótesis 2, e incluso los científicos relevantes expertos que contemplan la posibilidad de la 3 se muestran muy cautos a la hora de valorar esta opción, aunque no así algunas otras fuentes no expertas.

Ilustración del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM / Wikipedia.

Ilustración del coronavirus SARS-CoV-2. Imagen de CDC/ Alissa Eckert, MS; Dan Higgins, MAM / Wikipedia.

En cuanto a la hipótesis 2, los investigadores necesitan trabajar con los virus. De otro modo no sabríamos cómo funcionan, y no tendríamos fármacos ni vacunas. Incluso con las máximas medidas de seguridad –que, si es cierto lo que apuntan algunas informaciones, podrían haber fallado en el Instituto de Virología de Wuhan (WIV)–, no sería la primera vez que ocurre un accidente; hay varios ejemplos históricos bien documentados, como el que dio origen a las últimas infecciones de viruela cuando la enfermedad ya estaba erradicada. Si este fuera el caso, sería una desgracia, quizás una negligencia que ha causado millones de muertes en todo el mundo, y que debería esclarecerse no solo para que quien correspondiera asumiese sus responsabilidades, sino también para que no volviese a repetirse.

El problema es que no hay pruebas de que esto sucediese, y es imposible tenerlas de que no sucedió. Shi Zhengli, la viróloga conocida popularmente como Bat Woman, que dirige las investigaciones con coronavirus de murciélagos en el WIV, ha jurado por su vida que el virus no salió de su laboratorio, pero evidentemente un juramento no es una prueba, y la hipótesis 2 solo podría confirmarse, nunca refutarse.

Pero siendo así, ¿por qué la gran mayoría de los científicos apoyan la hipótesis 1 frente a la 2? Es una simple cuestión de probabilidades; en ausencia de pruebas concluyentes, un científico no debe descartar ninguna hipótesis, pero debería inclinarse hacia la más probable si una de las dos lo es.

Las zoonosis, saltos de patógenos de animales a humanos, ocurren constantemente. La inmensa mayoría no provocan epidemias y los casos pasan inadvertidos para el público, pero la mayoría de los patógenos humanos emergentes son zoonóticos. Los murciélagos albergan miles de coronavirus distintos, y lo mismo ocurre con otros animales. Recientemente hemos sabido que ocho pacientes hospitalizados con neumonía en Malasia entre 2017 y 2018 estaban infectados por un coronavirus de perro. Antes de esta pandemia, en 2018, un pequeño estudio serológico en la provincia china de Yunnan encontró que casi un 3% de las personas testadas que vivían en las cercanías de alguna cueva poseían anticuerpos contra coronavirus de murciélagos, lo que indica que en algún momento han sido infectadas por virus presentes en estos animales.

En los últimos días, investigadores chinos han alertado en la revista Science de la muy preocupante expansión de las gripes aviares H5, sobre todo de la H5N8. Recordemos que la H5N1 ha tenido en humanos una letalidad del 60%. Hasta ahora hemos tenido la fortuna de que estos virus aún no se han adaptado a un fácil contagio entre humanos, pero las nuevas cepas virulentas de gripe han sido desde hace años las principales candidatas a provocar una pandemia que empequeñecería lo que hemos conocido con la COVID-19.

¿Por qué, entonces, podría haber surgido una gran pandemia como esta entre tantos otros casos que se resuelven por sí solos sin causar catástrofes de tal magnitud como la que estamos viviendo ahora? Creo que a estas alturas ya está en la mente del público que está en la naturaleza de los seres vivos (y los virus lo son, al menos desde este punto de vista) evolucionar, y los virus lo hacen con mucha facilidad, ya que además de las variaciones en su secuencia genética cuentan con mecanismos como la recombinación entre virus relacionados, en la cual está el origen de muchas nuevas cepas de gripe.

Por ejemplo, nadie piensa que la variante británica, la brasileña o la india del SARS-2 hayan surgido de un laboratorio; cuando aparece un linaje con una mayor infectividad, es una mejora –para el virus– que ha surgido a lo largo de su evolución. Del mismo modo, la variante básica de Wuhan podría ser también una mejora de otro virus natural aún no conocido, o una recombinación entre dos virus. Lo cierto es que vivimos peligrosamente en nuestra relación con los virus, y que una vez entre millones pueda ocurrir algo como lo que estamos viviendo ahora es no solo perfectamente factible, sino más probable que cualquiera de las alternativas.

Resumiendo lo dicho hasta aquí, y ciñéndonos a la idea de que el virus del SARS-2 sea de origen cien por cien natural, ¿es posible que escapara de un laboratorio? La respuesta es que sí, lo es. Pero si una sospecha es suficiente para reclamar más investigaciones, como han hecho numerosos científicos a través de varios artículos (este reciente en Science, este en PNAS, o esta carta abierta firmada por una veintena larga de científicos), en cambio no lo es para abandonarse a un pensamiento sesgado olvidando que la hipótesis más factible, por ser la más probable, es la zoonosis natural: millones de personas viviendo en ambientes con presencia de animales portadores de virus potencialmente zoonóticos, normalmente sin ningún tipo de precaución o ni siquiera ser conscientes de este riesgo, frente a un puñado de profesionales preparados trabajando con un virus en un laboratorio con medidas de seguridad, incluso si en el WIV estas no fueron todo lo estrictas que deberían haber sido.

Pero parece obvio que la idea que más ha cundido y preocupa al público no es que un virus natural haya podido escapar de un laboratorio, sino que se trate de un virus modificado genéticamente. Mañana seguiremos con la hipótesis 3.

No sabemos de dónde salió el coronavirus, y quizá nunca lo sepamos

Los libros de historia del futuro hablarán sobre el origen del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la pandemia de COVID-19 de 2019-202?, la mayor catástrofe epidémica infecciosa desde la de la gripe de 1918. Pero ¿qué contarán esos libros?

Es posible que cuenten que jamás llegamos a conocer el origen del virus. Lo raro sería lo contrario: aunque se sabe que la gran mayoría de los patógenos emergentes son de origen zoonótico (saltan azarosamente desde animales a humanos), en la mayor parte de los casos se desconoce cómo, cuándo, dónde y desde qué especie se produjo esta invasión. Ciertas voces mal informadas, o deliberadamente sesgadas, o ambas cosas, suelen comparar el caso actual con el del SARS-1 en 2002 y el del MERS en 2012, cuyos orígenes sí son conocidos (al menos el del SARS-1, no exactamente el del MERS, como voy a explicar).

Pero si se citan estos dos casos concretos es precisamente porque las excepciones a la regla son minoritarias. En el primero, el coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave, hoy llamado SARS-1, el clúster inicial de pacientes estaba bien localizado en Guangdong, China; casi la mitad de los afectados eran vendedores de comida o de animales en un mercado concreto. Los primeros test encontraron el virus en las civetas que se vendían en el mercado. En el caso del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio, los primeros infectados eran tratantes de camellos; poco después se descubrieron anticuerpos contra el virus en el 100% de los camellos testados.

Pero cuidado: quienes de esto concluyen que el origen del SARS-1 y el MERS se zanjó en unos meses, o están mal informados, o están mintiendo. Encontrar en una especie diferente a la humana el mismo virus que se está propagando entre los humanos no prueba que dicha especie sea el origen de la zoonosis; puede ser que el salto se haya producido en sentido contrario.

Solo analizando la evolución de los genomas del virus a lo largo del tiempo, trazando mapas genéticos cronológicos y encontrando los «eslabones perdidos» anteriores en el tiempo y coherentes en el espacio puede esclarecerse el origen real de un virus; es una combinación de investigación científica y trabajo detectivesco hasta llegar a delinear un modelo sin fisuras, inequívocamente plausible (del plausible inglés, dado que su traducción española no es del todo equivalente).

Y en el caso del SARS-1 esto no fue cuestión de meses. Sino de 15 años. Quince años de investigaciones, hasta que se encontraron en un murciélago todos los bloques genéticos que, junto con los mapas evolutivos, dibujaban un recorrido claro del virus desde estos animales a los humanos. En cuanto al virus del MERS, se encontró en murciélagos, y en algunos de estos animales se hallaron coronavirus relacionados. Pero lo cierto es que aún no se ha localizado la especie concreta en la que pudo surgir el virus humano ni se ha podido determinar con exactitud cuándo se produjo la zoonosis.

Mercado de Huanan, en Wuhan. Imagen de Skoleopgave1 / Wikipedia.

Mercado de Huanan, en Wuhan. Imagen de Skoleopgave1 / Wikipedia.

En el caso del SARS-2, causante de la COVID-19, se encontró un primer clúster en el mercado de Huanan, en Wuhan. Pero posteriormente se describieron casos anteriores a este primer clúster que no tenían ninguna relación con el mercado, e incluso existen posibles indicios, no suficientemente contrastados, de que el virus pudo estar presente en otros lugares del mundo antes que en Wuhan. Se encontró el virus en muestras ambientales del mercado de Huanan, lo cual era esperable, pero no así en ninguno de los animales allí testados. El virus se ha encontrado en numerosos gatos de Wuhan; pero según lo ya dicho, esto no prueba nada, como tampoco el hecho de que el virus infecte fácilmente a otras especies como hurones, visones o hámsters. Se han encontrado virus estrechamente emparentados en murciélagos; pero no todos los bloques genéticos que expliquen su camino evolutivo hasta los humanos. Todo esto es, por el momento, un puzle imposible de resolver. No existe un modelo plausible. Quizá se acabe llegando a él, o quizá no.

Hasta aquí, lo anterior nos lleva a dos ideas. Primera, quienes encuentran escandalosamente sospechoso que casi en un año y medio aún no se haya descubierto el origen del virus no saben de qué están hablando. O si saben de qué están hablando, no están contando la verdad. Segunda, y por supuesto dando por descontada la opacidad de las fuentes oficiales chinas y las innegables trabas que han puesto en el camino de los investigadores empeñados en desvelar el origen del virus, lo que el público parece desconocer es que la mayor parte de la información científica publicada sobre el origen del virus, sobre todo en los primeros momentos, procede de científicos chinos. Y estos datos, como vemos, no demuestran sin fisuras un origen azaroso del brote, como se supone que le interesaría presentar a la oficialidad china.

Es más, cuando el director del Centro de Control de Enfermedades de China, Gao Fu, anunció públicamente en mayo de 2020 que las muestras tomadas de animales de Huanan habían sido todas negativas, y que el mercado actuó como sede de un evento inicial de supercontagio, pero que no fue el foco original del virus, realmente desperdició una ocasión inmejorable para declarar justo todo lo contrario: que se había encontrado el virus en animales del mercado, que por tanto el foco inicial fue el mercado, origen natural, caso cerrado.

Pero si ya es científicamente difícil determinar el origen de un virus, aún lo es más cuando ya es imposible despolitizar lo extremadamente politizado. Por supuesto que las investigaciones deben continuar durante los años que sea preciso. Los científicos deben pronunciarse claramente a favor de la necesidad de impulsar estas investigaciones, como ya están haciendo. Los políticos y los organismos deben apoyar y financiar estas investigaciones, como algunos están haciendo, otros no tanto.

El problema es que a estas alturas es imposible desvincular lo que debería ser puramente un empeño científico de sus motivaciones políticas. Cuando los científicos piden públicamente más investigaciones para esclarecer el origen del virus, lo único que están dejando de manifiesto es que aún no hay pruebas para demostrar al cien por cien una zoonosis natural y azarosa ni para descartar al cien por cien la intervención de un laboratorio. Y que deben seguir buscándose. Esta es hasta ahora la única intersección que puede extraerse de las distintas visiones de los científicos.

Sin embargo, ningún científico experto con experiencia relevante en este campo, repito, ninguno, afirma que el virus escapó de un laboratorio. Todos admiten que no existen pruebas para descatarlo por completo, porque no existen. Algunos sospechan que pudo ser así. Y unos pocos lo dicen. Varios de estos últimos, algunos de ellos científicos muy reputados, han declarado que en respuesta a sus artículos, ya sean estudios científicos o piezas de opinión en los medios, han recibido solo llamadas de periodistas de medios ultraconservadores, a quienes en muchos casos les han negado la entrevista porque, claramente, no habían entendido nada. Algunos científicos que sí defienden abiertamente la hipótesis de la zoonosis natural han declarado haber recibido ataques verbales en las redes sociales e incluso amenazas de agresión sexual, como es el caso de Angela Rasmussen.

Por contra, algunos científicos que se muestran más críticos con quienes dan casi por cierta la hipótesis de la zoonosis natural declaran haber recibido acusaciones de conspiranoia o de pertenencia a QAnon (una teoría de la conspiración ultraderechista surgida en EEUU). Que yo sepa, ninguno de esos científicos relevantes ha defendido claramente el escape del virus de un laboratorio; solo piden más investigaciones, por lo que es injusto acusarles de conspiracionismo. En cambio, sí son bastante numerosas las intervenciones de autoproclamados expertos, sin experiencia relevante alguna, o de opinadores profesionales que apoyan ya sea de forma más velada o más directa la hipótesis de que el virus escapó de un laboratorio, hipótesis sin la menor prueba. Estos sí puede decirse, lo crean ellos o no, les guste o no, que con la ciencia actual en la mano están rozando el conspiracionismo, la desinformación y el bulo.

En fin, la cuestión sobre el origen del virus de la COVID-19 es uno de esos guadianas de la pandemia que aparecen y desaparecen periódicamente, sobre todo con la ocasional publicación de algún artículo al cual, y a cuyos autores, fuentes no expertas a veces les otorgan más relevancia de la que realmente tienen. Mañana hablaremos de alguno de estos casos recientes.

Qué es y qué no es la misión de la OMS en China sobre el origen del coronavirus

Después de cumplir la obligada cuarentena, ha comenzado su trabajo el grupo internacional de diez expertos independientes seleccionados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para investigar el origen del coronavirus de la COVID-19 en la ciudad china de Wuhan. El equipo incluye además a otros cinco expertos de la propia OMS, junto con representantes de la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO) y de la Organización Mundial de Sanidad Animal (OIE).

La presencia de delegados de estos dos últimos organismos se encuadra dentro de la corriente One Health, un enfoque que ha crecido desde comienzos de este siglo y que aborda las amenazas globales a la salud en la intersección entre medicina, sanidad animal y conservación medioambiental, ya que las tres están muy relacionadas: la destrucción de hábitats, la caza furtiva, la ganadería o los mercados de animales salvajes potencian el contacto de los humanos con especies portadoras de posibles virus zoonóticos emergentes.

No es la primera vez que los expertos de la OMS se desplazan a China con motivo de la pandemia del SARS-CoV-2. Hace casi un año, antes de que el brote creciera a la magnitud que después alcanzó, el organismo de la ONU envió una primera misión destinada a analizar en detalle a qué nos estábamos enfrentando. Ahora, un año después, se trata de iniciar in situ un largo proyecto de investigación coordinado con el fin de «contribuir a mejorar la comprensión de los orígenes del virus y ayudar a fundamentar futuros estudios, mejorando así la preparación global y la respuesta al SARS-CoV-2 y a las enfermedades zoonóticas emergentes de origen similar», según resume el documento que detalla el propósito de la misión. El objetivo a perseguir con esta investigación puede resumirse aún más: averiguar qué tipo de animal, cómo, cuándo y dónde transmitió el virus a los humanos.

Wuhan, enero de 2020. Imagen de SISTEMA 12 / Wikipedia.

Wuhan, enero de 2020. Imagen de SISTEMA 12 / Wikipedia.

El régimen de China, un país que no se distingue precisamente por su transparencia, ha interpuesto trabas al despliegue de esta misión, primero retrasando su planificación y después dificultando el acceso a su territorio a algunos de los miembros. Nadie ignora que, desde el comienzo del brote en Wuhan que después se convertiría en pandemia, el gobierno chino ha obstaculizado la difusión de la información relativa al nuevo coronavirus y su impacto.

Obviamente, la ciencia china está atada por las limitaciones y obligaciones impuestas por su gobierno, lo que, como ya he comentado aquí anteriormente, supone un riesgo para la ciencia global cuando el país asiático está ascendiendo progresivamente hacia el primer puesto de la producción científica en el mundo.

Pero frente a esto, conviene también hacer dos comentarios. Primero y pese a todo lo anterior, es justo reconocer el empeño de la ciencia china en abrirse al mundo y adoptar los estándares internacionales. En la época de mi tesis en inmunología, en los años 90, era infinitamente más raro que ahora encontrar en este campo –muy relacionado con la pandemia– un estudio en una revista internacional de primera fila firmado solo por científicos chinos trabajando en China.

La mayoría del público ha oído hablar de las injerencias del gobierno en la difusión inicial de los datos de la pandemia, pero desconoce que la gran mayoría de la información científica inicial publicada, incluyendo el primer genoma del virus y el primer estudio clínico de la enfermedad, procedió de China. Los 10 estudios más citados por otros científicos sobre COVID-19 en los primeros seis meses de 2020 fueron todos chinos, algo que era impensable en anteriores ocasiones similares como el brote de SARS en 2002. Un reciente reportaje en Science explica que la ciencia china está cambiando, y que la pandemia ha sido un punto de inflexión en esta transformación; en la propia China hay numerosos grupos investigando el origen del virus.

También es importante deslindar lo que la OMS pretende hacer en China de lo que las teorías conspiranoicas afirman que no va a poder hacer. No, el virus SARS-CoV-2 no es de origen artificial, y la misión de la OMS no tiene nada que ver con esto. La tecnología para crear un virus no existe en el planeta Tierra, y si este virus hubiese sido manipulado a partir de uno natural para obtener una ganancia de función, algo que sí se ha hecho anteriormente en varias ocasiones, no solo quedarían en su genoma huellas del procedimiento, sino que además el diseño del virus –incluso con la ayuda de inteligencia artificial– habría sido bastante diferente.

Otra cuestión bien distinta es la posibilidad de que el virus escapase de un laboratorio mediante la infección inadvertida de uno de sus trabajadores, bien a partir de animales recogidos de la naturaleza o de tejidos o cultivos celulares infectados. Esto ocurre con mucha más frecuencia de lo que el público imagina: el virus de Marburgo, un pariente del ébola, se denomina así precisamente porque se descubrió en dicha ciudad alemana, donde varios trabajadores de un laboratorio lo contrajeron de monos africanos albergados allí. El último caso de viruela en 1978 se originó también en un laboratorio. El Centro para el Control de Enfermedades de EEUU registró entre 2005 y 2012 nada menos que 1.059 incidentes de exposición accidental de personal de laboratorios a agentes patógenos; más de mil solo en EEUU y solo en ocho años.

Pero a este respecto, si de algo podemos estar seguros es de que la misión de la OMS no va a descartar por completo esta posibilidad si no está convencida de que puede descartarla, algo que no ocurrirá si los expertos encuentran trabas por parte de las autoridades chinas durante sus investigaciones. E incluso aunque pudiera demostrarse una fuga de un laboratorio, algo extremadamente difícil de probar, la OMS también ha aclarado que no se trata de buscar culpables. La ciencia solo busca explicaciones y maneras de evitar futuros errores.

Más allá de todo esto, el origen natural de la zoonosis continúa siendo la hipótesis de consenso. No parece que el salto inicial del coronavirus a los humanos se produjera en el mercado de marisco de Wuhan, ni que saltara directamente desde los murciélagos o los pangolines, aunque la misión de la OMS también contemplará estas hipótesis. Pero la estimación actual incluye más de 500 especies que han podido actuar como origen y reservorio del virus entre su antepasado en los murciélagos y el actual en los humanos. Científicos del Instituto de Virología de Wuhan apuntan al visón como un posible sospechoso de la transmisión inicial, mientras que la propia OMS ha subrayado una prevalencia del virus sospechosamente alta en los gatos de Wuhan durante el comienzo del brote.

Frente a todo lo anterior, o más bien teniendo en cuenta todo lo anterior, si algo debe subrayarse es que existen muy pocas esperanzas de que esta misión de la OMS consiga averiguar el origen del virus, como han reconocido los propios integrantes del equipo. Es peor que la aguja en el pajar. El proyecto incluye una posterior segunda fase más a largo plazo en la que se analizará la posibilidad de que el virus estuviera presente en otros lugares de China y del mundo antes del brote de Wuhan, algo que aún tampoco ha podido descartarse. Estamos solo al comienzo de una búsqueda que tal vez nunca llegue a resolverse con éxito.

Ideas muy extendidas sobre el coronavirus, pero incorrectas (1): el mercado de Wuhan y los murciélagos

No, esta serie que comienzo hoy no va de esos grandes bulos: que el coronavirus no existe y es un montaje de nosequién, que pretenden inocularnos una falsa vacuna con un chip o algo para nosequé, que las mascarillas no sirven para nada y que matan, nosequé sobre el 5G que no me ha merecido la pena ni leer qué es… O, cómo no, que el virus fue creado en un laboratorio (de China o de Trump, conspiranoia adaptativa al gusto de cada cual).

Estas fantasías son muy difíciles de erradicar, dado que, por decirlo de algún modo, es una confrontación de cerebro contra tripas: es casi imposible convencer con datos y argumentos racionales a quien no basa su creencia en datos ni argumentos racionales, sino en sesgos ideológicos, corazonadas, manías y obsesiones.

Pero lejos de estos mundos imaginarios, existe otro terreno mucho más cercano y real, y por tanto más resbaladizo, donde es fácil quedar atrapado incluso si uno sigue la información corriente sobre la COVID-19. Son ideas difundidas al comienzo de la pandemia y posteriormente refutadas por la ciencia, pero cuya refutación ha calado menos que la idea inicial; son datos conocidos por los científicos pero que, por algún motivo –a menudo porque no aparecen en notas de prensa–, han sido mayoritariamente ignorados por los medios; son casos del teléfono roto, en los que una idea se ha contado mal y ha llevado a un malentendido; son, incluso, mensajes transmitidos por ciertos gobernantes a quienes les interesa colocar políticas o por empresas comerciales a quienes les interesa colocar productos, y que en algún caso son medias verdades, pero que en algún otro son pura ficción.

Aquí traigo, en varias entregas, un lote de algunas de esas ideas incorrectas. Algunas quizá ya resulten sabidas para algunos, pero es posible que alguna sorprenda a casi todos. Empezamos por el origen del coronavirus:

El brote del coronavirus surgió en un mercado de Wuhan: refutado hace meses

Es curioso que aquello que se planteó como una simple sospecha, y muy pronto pasó a ser una simple sospecha refutada por los estudios científicos, en cambio ha permanecido en la mente de muchos como si fuera un dato cierto. No, el brote del coronavirus SARS-CoV-2 no comenzó en un mercado de Wuhan. Tal vez no empezó en Wuhan. Ni siquiera existe la seguridad absoluta de que surgiera en China.

Wuhan, enero de 2020. Imagen de SISTEMA 12 / Wikipedia.

Wuhan, enero de 2020. Imagen de SISTEMA 12 / Wikipedia.

En un primer momento el origen en el mercado de Wuhan se manejó como una hipótesis, al descubrirse varios casos ligados a él. Pero esta idea quedó rebatida muy pronto: el 24 de enero –hablamos de un mes y medio antes del confinamiento en España, cuando el virus aún ni siquiera tenía nombre definitivo– un estudio publicado en The Lancet describía los primeros 41 casos confirmados de la infección en Wuhan. Trece de esos 41 casos, incluyendo el más temprano de todos ellos, no tenían ninguna relación con el mercado.

La revista Science comentaba entonces que estos datos cuestionaban seriamente la hipótesis de que el virus saltó a los humanos en el mercado de Wuhan. Dado que aquel primer paciente descrito enfermó el 1 de diciembre, y sumando el periodo de incubación, el especialista en enfermedades infecciosas Daniel Lucey, de la Universidad de Georgetown, estimaba que el virus llevaba circulando al menos desde noviembre, si no antes, y que posiblemente lo hizo en distintos lugares de Wuhan y tal vez fuera de la ciudad antes de detectarse que se trataba de un nuevo virus. Según Lucey, el mercado contribuyó a alimentar el brote, pero no lo inició: «El virus entró en el mercado antes de salir del mercado», dijo.

Posteriormente, nuevos datos vinieron a enterrar definitivamente la hipótesis del mercado. Ya a mediados de marzo, una investigación del gobierno chino identificó a una persona de 55 años de la provincia de Hubei como el primer paciente conocido. Esta persona se habría infectado hacia el 17 de noviembre, una fecha que aproximadamente concordaba con la estimación de los estudios genéticos sobre el momento en que el virus habría saltado a los humanos.

Después las cosas se complicaron aún más, cuando al menos en tres países, España, Italia y Brasil, se describieron presuntos indicios de la presencia del nuevo coronavirus en aguas residuales muchos meses antes de los primeros casos detectados en China. Estos resultados hay que tomarlos con extrema prudencia, sobre todo cuando aparecen en preprints no publicados. Pero no sería la primera vez que el origen de un virus acaba trazándose a un lugar diferente y a un tiempo anterior a lo que su identificación inicial sugería: el coronavirus del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) fue detectado por primera vez en Arabia Saudí en junio de 2012, pero estudios posteriores mostraron que un brote surgido dos meses antes en Jordania se debió al mismo virus.

Esto aún no ha ocurrido para el SARS-CoV-2, pero existen indicios de que ya circulaba fuera de China antes de lo sospechado. La primera muerte descrita en Europa fue la de un turista chino de Hubei el 15 de febrero. Pero en abril se descubrió que el 6 de febrero había muerto en EEUU con infección del coronavirus una mujer que no había viajado al extranjero, revelando que en enero el virus ya estaba corriendo libremente con transmisión comunitaria al otro lado del mundo sin ser detectado.

Aún no es descartable que el virus surgiera en otro país antes de identificarse por primera vez en China. A diario fallecen de neumonía en todo el mundo infinidad de personas de edad avanzada y con problemas previos de salud, sin que los antibióticos logren salvarlas y sin que se determine una causa precisa; es cuando se detecta un clúster de casos similares, sobre todo si se trata de personas jóvenes y sanas, cuando pueden saltar las alarmas. Esto es lo que sucedió en China en diciembre de 2019. Pero dado que no ha podido localizarse un «paciente cero», el origen del brote aún es una cuestión abierta.

El virus saltó a los humanos desde los murciélagos: malentendido, nunca fue así

No se conoce el dónde, pero tampoco el cómo. Los estudios iniciales sobre la procedencia del coronavirus sugerían un posible origen en los murciélagos, lo que ha llevado a muchas personas a creer que fueron estos animales los que transmitieron el virus a los humanos. Pero esta es una interpretación errónea del mensaje; no era esto lo que decía ningún estudio, como tampoco que fueran los pangolines los responsables del spillover, el salto a los humanos.

Uno de los argumentos de las teorías conspiracionistas es que «en todos estos meses» ya debería haberse descubierto el origen del virus. Pero parece haber un desconocimiento de lo sumamente complicado que es esto, sobre todo cuando no se conoce dónde surgió el primer brote. Tomemos como ejemplo el SARS-1, el coronavirus emparentado con el actual que se detectó en 2002. En aquel caso, y dado que los primeros contagios estaban claramente relacionados con el comercio de animales vivos en el mercado de Guangdong, rápidamente se pudo encontrar el virus en civetas y perros mapache. Pero incluso con aquella ventaja inicial, rastrear el origen del virus fue infinitamente más complicado: tuvieron que pasar 15 años para que llegara a confirmarse la fuente original en los murciélagos.

Sin embargo, hay que aclarar qué significa este «origen». En el caso del SARS-1, se encontraron todos los bloques genéticos del virus en aquellos murciélagos. Para el SARS-CoV-2 se supone que compartió un antepasado común con los coronavirus hallados en murciélagos de herradura del género Rhinolophus de la provincia china de Yunan, a más de mil kilómetros de Wuhan. Pero como me contaba recientemente Juan Emilio Echevarría, jefe de la Unidad de Aislamiento y Detección de Virus del Laboratorio de Referencia e Investigación en Enfermedades Víricas Inmunoprevenibles del Centro Nacional de Microbiología en el Instituto de Salud Carlos III, decir que el origen del SARS-CoV-2 está en los murciélagos es «una afirmación tan ambigua como confusa; viene a ser lo mismo que decir que los orígenes del asesino de la baraja están en África», ya que el Homo sapiens surgió allí.

Pero, prosigue Echevarría, para los coronavirus humanos «no existe evidencia alguna de que [los murciélagos] sean sus reservorios naturales, ni mucho menos de que sean los que han transmitido estas enfermedades a los humanos; de hecho, no se ha documentado ninguna transmisión de un coronavirus de un murciélago a un humano».

Resumiendo, se sabe que probablemente el virus actual tuvo sus ancestros evolutivos en los murciélagos, hace aproximadamente medio siglo, de acuerdo a los estudios genéticos. Pero desde ahí hasta su salto a los humanos se abre un gran espacio en blanco. En los pangolines se descubrió un coronavirus que se parece más al SARS-CoV-2 que los de murciélagos en la proteína que sirve al virus para invadir las células, pero que en conjunto es algo más diferente. Por lo tanto, tampoco el coronavirus del pangolín es el SARS-CoV-2.

Así pues, habrá que seguir esperando, pero es lo de la aguja en el pajar: en el caso de los murciélagos, existen más de 1.400 especies; son el 20% de todos los mamíferos conocidos. Y en ellos se han descubierto ya casi 11.000 tipos de virus distintos; 3.800 de ellos son coronavirus.

En cuanto a localizar la especie concreta desde la cual el virus saltó a los humanos, es como intentar encontrar una aguja en un pajar sin saber siquiera en cuál de los miles de pajares posibles está escondida la aguja. No solo se requiere mucha investigación –que el expresidente Donald Trump ha obstaculizado cancelando un gran proyecto científico de colaboración con China sobre coronavirus de murciélagos, un «stop the count» a la ciencia para que no le estropeara su versión–, sino también una buena dosis de suerte. Quizá algún día llegue a descubrirse el origen del SARS-CoV-2. O tal vez nunca lo sepamos.

Por qué el coronavirus es un producto de la naturaleza, y por qué es difícil explicar por qué

Hay un famoso vídeo en el que el gran físico Richard Feynman respondía a una pregunta aparentemente sencilla de su entrevistador: ¿cómo funcionan los imanes? Feynman dedicaba siete minutos a responder a la pregunta. Pero no explicaba cómo funcionan los imanes; dedicaba siete minutos a explicar por qué no podía explicar cómo funcionan los imanes.

Así, Feynman decía: la tía Minnie ha resbalado en el hielo, se ha roto la cadera y ha tenido que ir al hospital. Esto es fácilmente comprensible para cualquiera. Pero si viniera aquí un ser de otro planeta, habría que comenzar explicándole qué es la tía Minnie, qué es el hielo, qué es la cadera, qué es un hospital, por qué el hielo resbala, qué significa que la cadera se rompa… Y sería imposible llegar finalmente a una explicación que el alienígena pudiera comprender.

El físico Richard Feynman, no explicando cómo funcionan los imanes. Imagen de YouTube.

El físico Richard Feynman, no explicando cómo funcionan los imanes. Imagen de YouTube.

¿Por qué Feynman dedicaba siete minutos a explicar todo esto? No lo sé, no tengo la menor idea. Feynman sabría. Pero como resumen, le decía a su entrevistador: no puedo explicarle cómo funcionan los imanes comparándolo con algo que le resulte familiar a usted, porque yo no lo entiendo como algo que pueda compararse con nada que le resulte familiar a usted. Y si tratara de hacerlo, le estaría engañando.

En otras palabras, Feynman estaba respondiendo con la mayor elegancia y con el máximo cuidado de no ofender a su entrevistador, para transmitirle la idea de que para comprender cómo funcionan los imanes hay que haber dedicado toda una vida a estudiar física, como era su caso, y no el del entrevistador.

Un físico lo comprende, y en su cabeza resulta evidente cómo funciona el magnetismo y cómo está encuadrado en un esquema más general de la naturaleza. Pero una persona no versada en física no puede llegar de repente y comprender cómo funcionan los imanes. Por eso, quienes no somos físicos debemos simplemente fiarnos de que los físicos sí comprenden realmente cómo funcionan los imanes.

El ejemplo del vídeo de Feynman viene muy a cuento de un asunto que corre estos meses por las redes sociales: que el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 se creó en un laboratorio como arma biológica. Ante este absurdo y descacharrante bulo, a quienes nos dedicamos a estas cosas suelen preguntarnos por qué estamos tan seguros de que no es así. Uno se ha visto tratando de explicar qué son las técnicas de biología molecular, los plásmidos, las nucleasas, la CRISPR, la mutagénesis dirigida, los virus quiméricos… Pero es evidente que, en muchos casos, estas explicaciones no han cuajado. Porque no se entienden.

Así que he decidido apuntarme a la sabia respuesta de Feynman. Se comprende perfectamente que el coronavirus es cien por cien natural por el mismo motivo por el que se comprende perfectamente que la tía Minnie resbaló en el hielo, se rompió la cadera y tuvo que ir al hospital. Sencillamente, hasta un niño podría entenderlo, siempre, claro, que sea un niño con varios años de experiencia en el conocimiento de la biología molecular. El estudio genético del coronavirus no encontró absolutamente el menor indicio de otra cosa que un virus surgido en la naturaleza. Para las personas con el conocimiento necesario para entenderlo, es un caso cerrado, sellado y archivado que ya está criando polvo.

Los conspiranoicos y conspiranoides alegan que esto no ha ocurrido nunca. Falso: ocurre constantemente, ha ocurrido en incontables ocasiones y seguirá ocurriendo. De hecho, incluso a algunos expertos en zoonosis y concretamente en virus de murciélagos les sorprende que no ocurra más. Aquí he hablado repetidamente del virus de lloviu, un pariente muy cercano del ébola y potencialmente infectivo para los humanos que se identificó en murciélagos de Asturias.

Alegan que es un virus «raro». Falso: es un virus perfectamente normal, solo que nuevo para la ciencia –y casi para el mundo, ya que se le ha calculado en torno a medio siglo de existencia– y aún muy desconocido. Alegan que es escandalosamente sospechoso que en ¡cuatro meses ya! no se haya clarificado el origen del virus. Falso: costó años de investigaciones clarificar los orígenes del SARS, el VIH, el ébola… De la mayoría de los virus no puede detallarse su origen concreto, ni se detallará jamás.

Alegan también, aunque sin prueba alguna, que China está ocultando que el virus escapó de un laboratorio. Pero un momento, pulsemos el botón de pausa: el virus es natural. Hasta ahí, lo sabemos. Si una persona se infectó con él en el bosque, o se infectó con él en un laboratorio en el que el virus estaba almacenado, es algo que no hay manera científica de comprobar. Para ilustrarlo, pongo como ejemplo el siguiente gráfico que tomo prestado del blog de mi compañera Madre Reciente:

Imagen del blog Madre Reciente.

Imagen del blog Madre Reciente.

La niña que respondió a esa pregunta, Marina, de siete años, mostraba una capacidad analítica fuera de lo común para su edad. Ahora cambien los perros por coronavirus, la caja por un laboratorio, e imaginen un bosque alrededor de la caja. Como diría Marina, no puede saberse si los coronavirus han salido del laboratorio o del bosque. Eso es cierto. Pero si pensamos que es mucho perro para tan poca caja, también los virus de murciélagos y otros animales son inmensamente más abundantes en la naturaleza que en los laboratorios, por lo que cualquier mente racional como la de Marina pensará que, mientras no se demuestre lo contrario, el virus salió del bosque.

En el caso de que el virus hubiera escapado de un laboratorio, estaríamos ante un accidente producto de una grave negligencia que merecería un castigo. Casos como este sí han ocurrido en el pasado. Y parece concebible que, por mucho que China lo niegue, difícilmente lo reconocería si hubiese sido el caso.

Sin embargo, es dudoso que alguien pueda vender muchos libros, o tener millones de visitantes en YouTube, simplemente conjeturando que a un técnico de laboratorio o a un científico se le cayeron en la mano sin querer unas gotas del cultivo que manejaba. Para vender muchos libros o tener millones de visitantes en YouTube hay que convencer a quienes no saben de biología molecular de que los malvados científicos militares chinos (o americanos, que esto ya va en fanatismos políticos) utilizaron alguna tecnología solo existente en el mundo de Marvel para crear el arma biológica definitiva.

A todo lo anterior hay una salvedad: del mismo modo que es indemostrable la no-fuga del coronavirus natural de un laboratorio, también es indemostrable el no-cultivo de un virus natural de murciélagos con células humanas una y otra vez hasta que la propia selección natural del virus encontrara una variación que pudiera infectar dichas células humanas. Esto sería un experimento de simulación de la naturaleza, forzando el ritmo de los mecanismos naturales. Esta es una posibilidad teórica real, tan indemostrable como irrefutable. Pero aunque así fuera, y estuviéramos no ya ante un error o una negligencia, sino ante un proyecto irresponsable, probablemente esto tampoco vendería muchos libros ni atraería a millones de visitantes en YouTube.

En resumen: créanlo o no lo crean, como prefieran. Ustedes verán. Si les apetece, piensen que los biólogos moleculares que aseguran que el virus es un simple producto de la naturaleza no pretenden venderles libros ni hacer cash con sus visitas en YouTube. Yo no les voy a convencer, no porque deje de importarme; los psicólogos expertos en pensamiento conspiranoico vienen advirtiéndonos de lo peligrosos que son ahora estos bulos, ya que las personas que creen en ellos tienden a desoír las recomendaciones de las autoridades sanitarias y científicas que tratan de protegernos a todos.

Pero yo no voy a convencerles, porque no puedo hacer más; aquí acaba todo lo que puedo contarles. Desgraciadamente, no todos podemos ser Feynman. Aunque, oiga, pensándolo bien, él tenía la suerte de contar con una ventaja que no tenemos en este caso. Porque cualquiera puede comprobar por sí mismo que, al menos, los imanes funcionan.