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Hallados los coronavirus más parecidos a la COVID-19: se estrecha el cerco en torno al origen del virus

Muchas veces ocurre que lo deseable no coincide con lo razonablemente esperable. Lo cual no es siempre malo, porque nos llevamos una alegría si finalmente, contra todo pronóstico, ocurre lo no esperable. Por ejemplo, ojalá algún día lleguemos a conocer el origen del coronavirus SARS-CoV-2 causante de la COVID-19. Pero personalmente y si tuviera que apostar, pondría mis fichas en la casilla más prudente del «nunca lo sabremos».

No conocemos el origen de la inmensa mayoría de los virus. Circulan ideas erróneas según las cuales los orígenes del SARS-1 (el Síndrome Respiratorio Agudo Grave de 2002, el original) y del MERS (Síndrome Respiratorio de Oriente Medio de 2012) se descubrieron rápidamente, y también según las cuales conocemos el origen del VIH. Pero como he explicado aquí repetidamente, todo esto no es exactamente así.

Sí pudo reconstruirse el origen del SARS-1 en murciélagos, pero esto ocurrió 15 años después de su aparición, aunque previamente ya se sabía que probablemente había saltado a los humanos desde las civetas. En cuanto al MERS, se encontraron anticuerpos en los camellos y virus parecidos en murciélagos; finalmente se encontró el MERS en murciélagos. Y respecto al VIH, podría decirse que estamos más o menos en el mismo nivel de conocimiento que ahora con el SARS-2: después de 18 años de investigación se concluyó que el probable ancestro del VIH estaba en los chimpancés, y era una cepa concreta del Virus de Inmunodeficiencia de los Simios (VIS). Con el SARS-CoV-2, se han hallado virus muy similares en los murciélagos. Pero en ninguno de los dos casos se ha encontrado aún una forma ancestral del virus en los animales —un eslabón perdido, en lenguaje popular—, ni se ha podido trazar la zoonosis, o cómo se produjo el salto de animal a humano.

Con respecto al origen del virus de la cóvid, resumiendo lo que sabemos hasta ahora: surgió en la naturaleza —esta hipótesis es la más probable y verosímil, y no hay ningún indicio que sugiera lo contrario—, pero no sabemos si saltó a los humanos también en la naturaleza o si pudo ser en un accidente de laboratorio, algo de lo que no hay pruebas pero que no es descartable; a finales de 2020 se descubrieron virus emparentados con el de la cóvid en muestras de murciélagos congeladas en laboratorios de Camboya y Japón, y en los laboratorios de vigilancia de enfermedades infecciosas emergentes muestras como estas pueden esperar durante años en los congeladores. Por último, se sabe que el origen del SARS-CoV-2 probablemente se encuentre en los murciélagos, aunque se cree que no saltó desde esta especie a los humanos (nunca ha ocurrido esto, que se sepa), y posiblemente se produjo una recombinación (intercambio de fragmentos) entre distintos coronavirus.

Un murciélago Rhinolophus. Imagen de Susan Ellis, Bugwood.org / Wikipedia.

Un murciélago Rhinolophus. Imagen de Susan Ellis, Bugwood.org / Wikipedia.

Acaba de publicarse ahora en Nature un estudio que llevábamos meses esperando y que nos acerca un paso más al origen del virus. Lo esperábamos, porque en septiembre pasado se colgó en internet el preprint aún sin revisar, y ya entonces se comentó. Pero dado que yo no lo hice aquí, aprovecho para rescatarlo ahora que el estudio ya se ha publicado.

Investigadores del Instituto Pasteur y de la Universidad Nacional de Laos han encontrado en tres especies de murciélagos de aquel país los tres coronavirus más parecidos al de la cóvid que se han hallado hasta ahora. Recordemos que al comienzo de la pandemia se identificó un virus llamado RaTG13, hallado originalmente en 2013 en murciélagos de herradura de la especie Rhinolophus affinis en la provincia china de Yunán, como el más similar al nuevo SARS-CoV-2, idéntico en un 96,2% de su genoma. También se hallaron coronavirus del pangolín que, si bien no eran tan similares en su genoma total, sí eran más parecidos que el RaTG13 en la parte que el virus usa para invadir las células. Ahora uno de los tres nuevos virus, denominado BANAL-52, es idéntico al de la cóvid en un 96,8% de su genoma, y más similar también al SARS-CoV-2 que los de pangolín en esa región concreta.

Los investigadores, dirigidos por el virólogo y especialista en patógenos emergentes Marc Eloit, visitaron un complejo de cuevas de caliza en el norte de Laos, donde capturaron 645 murciélagos de 46 especies de los que recogieron más de 1.500 muestras de sangre, heces, saliva y orina. Lo normal en estos casos es descubrir numerosos virus, incluso nuevos; la base de datos de virus de murciélagos recoge ya más de 13.000 secuencias genéticas de virus, de las que más de 5.500 son de distintos coronavirus.

Los investigadores encontraron siete sarbecovirus (un subgénero o grupo de los betacoronavirus que incluye los SARS y sus parientes cercanos), todos ellos en especies de murciélagos de herradura del género Rhinolophus. Secuenciaron el genoma completo de cinco de ellos, a los que han denominado BANAL-52, -103, -116, -236 y -247; BANAL viene de Bat Anal, porque fueron las muestras anales las que se procesaron y de las que se obtuvieron.

De estos cinco, el 52, 103 y 236 son extremadamente parecidos al virus de la COVID-19, tanto que han destronado a los virus de pangolín y al RaTG13 como los más similares al SARS-CoV-2 que se conocen. Aún más, estos virus, de los cuales el BANAL-52 es idéntico al de la cóvid en un 96,8%, tienen regiones de unión al receptor (RBD) que se parecen más al SARS-CoV-2 que ningún otro virus conocido. Recordemos que la proteína S, la llave que el virus utiliza para invadir las células humanas (esos pinchos que se ven en los dibujos y las fotos del virus), lo hace uniéndose a su receptor en las células humanas (llamado ACE2) por una zona concreta, como la parte de la llave que se mete en la cerradura. Esa es la región de unión al receptor o RBD (de Receptor Binding Domain).

Comparando esas secuencias del RBD de unos y otros virus, los autores del estudio han construido este árbol filogenético de los virus más estrechamente emparentados con el de la cóvid. Como expliqué, este tipo de gráficos son árboles evolutivos que muestran cómo las especies (en este caso virus) han ido evolucionando a partir de sus ancestros. Los dos linajes originales del virus de la cóvid aparecen arriba —junto a la figura del hombre— y los más próximos a ellos ahora son los tres nuevos virus BANAL:

Árbol filogenético de la región de unión al receptor de la proteína S de sarbecovirus humanos, de murciélago y pangolín. Imagen de Temmam et al, Nature 2022.

Árbol filogenético de la región de unión al receptor de la proteína S de sarbecovirus humanos, de murciélago y pangolín. Imagen de Temmam et al, Nature 2022.

Pero aún más: los autores han comprobado que estos virus, en efecto, son capaces de unirse al receptor ACE2 humano —de hecho, mejor que el propio SARS-CoV-2 original de Wuhan— y utilizarlo para infectar células humanas en cultivo y multiplicarse dentro de ellas (algo que no hace el RaTG13). Y que esta infección puede impedirse utilizando anticuerpos neutralizantes contra la cóvid.

Es decir, que estos virus son infecciosos para los humanos. Pero ¿podrían provocar una enfermedad similar a la COVID-19? Como ya dije ayer respecto al virus de Lloviu, esto no puede saberse hasta que se compruebe directamente. Quizá algún día los sistemas de Inteligencia Artificial sean capaces de predecir esto, pero con las herramientas actuales es imposible saber a priori con certeza si un virus capaz de infectar a los humanos va a causar una enfermedad leve, grave, mortal o ninguna en absoluto. Los experimentos con animales pueden ofrecer pistas, pero no una respuesta definitiva. Como decía Eloit a Science, esto podría ser el SARS-CoV-3 o lo contrario, una vacuna viva contra el SARS-CoV-2, si el virus no provocara enfermedad pero disparara una respuesta inmune capaz de actuar contra la cóvid.

Con este hallazgo los investigadores nos acercan un poco más al origen de la COVID-19, apuntando cuáles han sido los posibles eventos de recombinación entre distintos virus que en el pasado tuvieron lugar hasta originar el SARS-CoV-2. Y, por cierto, este estudio saca a los pangolines de la ecuación. No es que descarte su implicación en la evolución del SARS-2, pero los RBD de los nuevos virus BANAL hacen que ya no sea necesario recurrir al pangolín para encontrar el origen de la proteína S del virus de la cóvid.

Pero ¿significa esto que ya se ha localizado el origen del virus?

No, aún no. Cuando decíamos arriba que se tardó 15 años en establecer el origen del SARS-1, este fue el tiempo que llevó encontrar en murciélagos de un lugar concreto todos los bloques genéticos necesarios para construir el SARS-1. Esta es una aproximación más que razonable al origen del virus, solo superada por encontrar en un animal un virus virtualmente idéntico al de interés en sus formas más tempranas, de modo que pueda colocarse este virus en el camino evolutivo entre esos posibles recombinantes y el virus de interés. El nuevo estudio aporta un RBD prácticamente calcado e igualmente funcional que el del SARS-CoV-2, lo que apoya con más fuerza el origen natural del virus aportando una pieza esencial en ese puzle evolutivo. Pero aún falta al menos una piececita más: el sitio de corte por furina.

Esta es una pequeña región de la proteína S que aumenta la eficiencia de entrada del virus a la célula. El sitio de furina suele relacionarse con la patogenicidad, aunque no es necesario para provocar enfermedad grave. Algunos virus lo tienen, otros no. Por ejemplo, el MERS lo tiene, pero no el SARS-1, que sin embargo es más peligroso que el SARS-2. También lo tiene algún coronavirus humano de los que solo causan resfriados. El sitio de furina se ha hallado en coronavirus humanos y de murciélagos, pero no en los nuevos virus encontrados en Laos y descritos en este estudio.

Por lo tanto, el rompecabezas evolutivo de la COVID-19 no podrá considerarse resuelto hasta que se encuentre un coronavirus próximo al SARS-CoV-2 con un sitio de corte por furina. Pero es posible que nunca se encuentre, porque tampoco es necesario que este fragmento proceda de otro virus y se haya incorporado al ancestro del SARS-CoV-2 por recombinación: estudios anteriores han mostrado que el sitio de furina ha aparecido espontáneamente y de forma independiente muchas veces en otros coronavirus por procesos evolutivos normales (mutación) durante la adaptación de los virus a sus hospedadores.

Y de ahí mi apuesta; claro que habrá miles de cuevas entre el centro y el sur de Asia, con millones de murciélagos de cientos o miles de especies diferentes, todos ellos incubando e intercambiándose infinidad de tipos de coronavirus distintos que recombinan entre sí en el cuerpo de los animales, como las bolas en el bombo de la lotería. Y con los años, no cabe ninguna duda de que continuarán encontrándose nuevos virus, quizá aún más parecidos al SARS-CoV-2 que los BANAL. Pero es encontrar la aguja en el pajar. Y si el sitio de furina no apareció por recombinación, sino por mutación en el ancestro del SARS-CoV-2, esto ya sería encontrar una aguja en un pajar de pajares. Pero ojalá me equivoque.

Por último, aprovecho también para mencionar otros dos estudios recientes relacionados con el tema. En el primero, aún un preprint no publicado, investigadores chinos cuentan que un coronavirus de murciélago llamado NeoCov, encontrado anteriormente en Sudáfrica y que es el virus conocido más parecido al MERS, puede utilizar el receptor ACE2 (el que permite la entrada del SARS-1 y el de la cóvid) para invadir las células. El propio MERS no hace esto, ya que usa otro receptor diferente. Por suerte, el NeoCov es bastante ineficiente en esta vía de entrada utilizando el ACE2 humano, y necesitaría una mutación para aumentar su capacidad invasiva. Pero el estudio nos recuerda que hay otros muchos virus por ahí que en un futuro podrían convertirse en la próxima amenaza.

Y sobre si hay innumerables peligros víricos acechándonos, no hay más que leer un nuevo estudio de investigadores chinos publicado en Cell, que ha analizado la presencia de virus en 1.941 muestras de 18 especies de animales de caza (de los que se venden después en los mercados como delicia culinaria o entran en el mercado negro), de granjas y de zoos de China. Los autores han encontrado en ellos un total de 102 virus, 65 de ellos totalmente nuevos, y 21 considerados de alto riesgo para los humanos. Entre los virus hallados se encuentran también coronavirus, ninguno similar a los SARS, pero sí uno parecido al MERS en un erizo.

Los animales en los que se encontraron más virus peligrosos fueron las civetas, el animal desde el que se piensa que saltó el SARS-1 a los humanos. Además, los investigadores han detectado que algunos de estos virus saltaron de murciélagos a civetas y a erizos, de aves a puerco espines y de perros a perros mapache. Y finalmente, también han encontrado un tipo de gripe aviar en civetas y en tejones asiáticos con síntomas de enfermedad. Estudios como este no suelen aparecer en los medios si no tienen que ver directamente con la COVID-19 (sobre todo, porque las agencias no mandan la noticia por el tubo), pero sería conveniente que se les diera más difusión para que se comprendiera que vivimos en un planeta de virus. Y que lo que realmente deberíamos preguntarnos no es cómo ocurre esto, sino cómo no ocurre con más frecuencia.

El coronavirus MERS, un nuevo aviso que nos encuentra sin los deberes hechos

Cuando nos sentamos frente a la pantalla para presenciar el apocalipsis zombi, o la enésima invasión alienígena, podemos disfrutarlo sabiendo que nunca ocurrirá. Lo primero es imposible; lo segundo solo improbable, pero inmanejable por imprevisible. En cambio, cuando la amenaza toma la forma de la magnífica película de Steven Soderbergh Contagio, que anoche pude ver en La Sexta, los vellos del brazo se yerguen con buena causa: son muchos los epidemiólogos, virólogos y otros especialistas a los que durante años se les ha secado la boca a fuerza de repetir que en en este caso la pregunta no es si sucederá, sino cuándo.

Jude Law como el 'conspiranoico' conspirador en la película 'Contagio'. Imagen de Warner Bros.

Jude Law como el ‘conspiranoico’ conspirador en la película ‘Contagio’. Imagen de Warner Bros.

La película es admirable por el retrato realista que dibuja de una figurada pandemia letal, de sus respuestas, consecuencias y vicisitudes: el virus de la meningoencefalitis MEV-1 es enormemente plausible; los científicos hablan y actúan como científicos, con sus virtudes y debilidades; incluso los gráficos de los modelos estructurales de las proteínas del virus son realistas, algo que otros directores suelen sacrificar a cambio de absurdas imágenes que resulten más atractivas y comprensibles para el público.

Es especialmente loable que Soderbergh y el guionista, Scott Burns, no se hayan dejado seducir por el tópico facilón que habría vendido más entradas en taquilla: asignar los papeles de supervillanos a los políticos, ansiosos por conservar el sillón a costa de pisar las cabezas de sus representados, y a los directivos de las farmacéuticas, riendo en sus jacuzzis mientras hacen caja a costa del dolor ajeno. En su lugar, la película retrata muy acertadamente la realidad al mostrar que finalmente la única conspiración es la orquestada por el propio conspiranoico, el periodista interpretado por Jude Law, que se enriquece vendiendo su ética profesional a la gran industria homeopática. De todos los personajes principales, él es el único cuyas cuentas salen en rojo. Gracias, Steven y Scott.

El afán de la película por la crónica veraz queda remachado en la última secuencia, cuando una serie de planos breves explican el recorrido del virus desde su reservorio original, el murciélago. Un bulldozer de la compañía para la que trabaja el personaje de Gwyneth Paltrow derriba una palmera en la que anidan los murciélagos, que escapan del árbol. Uno de ellos arranca un trozo de una banana y lo deja caer sobre una granja de cerdos, donde un animal se lo come. El cerdo es después sacrificado y transportado al restaurante de un casino, cuyo cocinero se dispone a prepararlo cuando interrumpe su trabajo para saludar a Gwyneth Paltrow, que se convierte así en la paciente cero.

El recorrido infectivo del virus desde su reservorio animal a los humanos explica el hallazgo previo de los científicos de que el MEV-1 posee secuencias genéticas virales de murciélago y cerdo. Un caso parecido lo tenemos en el último virus que ha captado la atención de los medios, el MERS-CoV, coronavirus causante del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio. Esta semana se ha informado de la muerte de un ciudadano alemán que había pasado sus vacaciones en los Emiratos Árabes. La primera víctima europea del virus ha intensificado la alarma ante esta nueva amenaza, identificada por primera vez en Arabia Saudí en 2012.

El coronavirus MERS en una imagen de microscopía electrónica. Imagen de NIAID.

El coronavirus MERS en una imagen de microscopía electrónica. Imagen de NIAID.

El MERS-CoV se conoce también como gripe del camello (o más propiamente, del dromedario), ya que estos animales son posiblemente la fuente original de su transmisión a los humanos. Un estudio publicado en 2013 en The Lancet Infectious Diseases descubrió que los 50 dromedarios analizados en Omán tenían anticuerpos contra el virus, también presentes en 15 de los 105 animales estudiados en las islas Canarias. Curiosamente, los dromedarios canarios poseían mayores concentraciones en sangre de anticuerpos neutralizantes. Posteriormente se han encontrado signos del virus en el suero y la leche de camellos en otros países de África y Oriente Medio, apoyando la hipótesis de que estos animales han actuado como vectores de contagio a los humanos.

Sin embargo, tanto el MERS-CoV como su primo, el SARS-CoV, causante del Síndrome Respiratorio Agudo Grave que motivó una alerta mundial en 2003, son probablemente originarios de los murciélagos. De hecho, el virus es parecido a otro que circula entre los murciélagos en algunos países europeos, entre ellos España. Un nuevo estudio, aún sin publicar, describe que el virus ha experimentado frecuentes recombinaciones, es decir, intercambio de material genético entre distintas variantes que coinfectan el mismo huésped. Los investigadores, de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido) y los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU., sugieren que estas coinfecciones probablemente se han producido en animales, ya que este fenómeno requiere una infección asintomática o al menos leve, algo que sucede en los camellos pero no en los humanos. «Así, proponemos que el MERS-CoV sobre todo infecta a, y se recombina en, los camellos», concluyen.

En cuanto a su transmisión en humanos, apuntan: «Hasta la fecha es difícil esclarecer si las infecciones humanas con MERS-CoV son el resultado de una transmisión asintomática sustancial entre humanos, o si se deben a repetidas zoonosis [salto de animales a humanos] del virus desde los camellos a los humanos, o bien a una combinación de ellos». Los científicos creen poco probable que el MERS-CoV llegue a los niveles de transmisión de nuestros patógenos más comunes o incluso del SARS-CoV, pero subrayan que se trata de un virus muy dinámico, lo que no descarta una posible adaptación a los humanos. En resumen, y por el momento, podemos confiar en que el MERS-CoV es menos contagioso que el SARS-CoV; pero a cambio, es más letal, con un 38% de mortalidad frente a un 10%, según la Organización Mundial de la Salud.

De momento, el virus solo es un problema en Corea del Sur, donde el brote surgido en mayo ha infectado ya a más de 150 personas, con 19 muertes. Pero después de la crisis del ébola, el caso del MERS-CoV debería servir de nueva advertencia; contra esto sí se puede actuar de manera preventiva. Ya expliqué aquí que las nuevas vacunas y terapias en curso contra el ébola no son el resultado de la reacción al brote que aún persiste en África, sino que son el producto del esfuerzo continuado que algunos países –sobre todo Canadá– mantuvieron cuando este virus aún no era una preocupación en los países desarrollados.

En el caso del MERS-CoV, tenemos la suerte que su detección inicial en 2012 suscitó las primeras investigaciones de cara a la obtención de una posible vacuna, y que parte del trabajo ha podido basarse en lo ya avanzado antes con el SARS-CoV. Gracias a esto, actualmente hay ya varias posibles vacunas candidatas, desarrolladas por pequeñas compañías como Greffex , Inovio y Novavax. Y gracias a que el CSIC posee uno de los mejores grupos de investigación en coronavirus del mundo, tendremos una vacuna basada en virus atenuado creada en el laboratorio de Luis Enjuanes, del Centro Nacional de Biotecnología.

Pero incluso con toda esta anticipación, aún queda un largo camino por delante hasta que la inmunización contra el MERS-CoV llegue a los hospitales, y ya son muchos los expertos que advierten de que, en materia de nuevas enfermedades infecciosas, es prioritario que los esfuerzos, la financiación y los protocolos clínicos se adecúen en tiempo y forma a lo que aún no ha llegado, pero sin duda llegará.

La última de las voces advirtiendo sobre el hielo delgado que pisamos ha sido la de Bill Gates. En la cuarta cumbre anual sobre filantropía celebrada este mes por la revista Forbes, el cofundador de Microsoft participó en un coloquio sobre las lecciones aprendidas de la crisis del ébola. En opinión de Gates, la próxima epidemia de este virus no nos sorprenderá sin preparación, pero no podemos decir lo mismo de futuras pandemias causadas por otros patógenos de más fácil contagio. Y advertía: «Lo que con más probabilidad puede matar a diez millones de personas en los próximos 30 años es una epidemia». «La filantropía no es lo suficientemente grande para ocuparse de todo el problema. El gobierno debe asumir el papel dominante», demandaba Gates. Y lo cierto es que ya son demasiados avisos como para seguir ignorándolos.