¿Pudo el coronavirus de la COVID-19 haber sido creado por los humanos? 2. Las pruebas genéticas (I)

Decíamos ayer que las mejores evidencias sobre el origen del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 –si es natural o artificial, no si salió de la selva o de un laboratorio, que, como ya he explicado, es una cuestión diferente están en el propio virus, no en toda la feria mediática, la casuística correlacionista y el opinionismo gratuito que se ha montado alrededor. Por suerte, tenemos la ciencia; la existencia de los análisis forenses de ADN ha permitido exculpar a innumerables inocentes cuando todos decían “mira qué curioso que estuviera allí aquella noche”, y condenar a innumerables culpables cuando todos decían “jamás haría daño a una mosca”. Los genes hablan. Y también en el caso de un virus, porque su historia está en su genoma.

Pero prepárense, porque lo que sigue es largo; explicar cómo la ciencia nos muestra el origen natural del virus es algo prolijo, lo que sin duda ha contribuido a que muchos prefieran la explicación simple y corta: qué curioso que el virus surja en Wuhan, donde hay un laboratorio de coronavirus. Y punto pelota. Qué curioso que la lotería toque siempre a quien más lo necesita (hay muchos laboratorios en todo el mundo donde se trabaja con coronavirus, como hay muchas personas necesitadas del Euromillones).

Así que, y dado que en algunos momentos esta explicación quizá pueda tornarse un poco heavy metal (lo siento, pero no hay otro modo de explicar por qué los científicos creen en el origen natural del virus), será preferible repartirla en dos dosis, como la vacuna.

Imagen coloreada de microscopía electrónica que muestra el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 (en azul) emergiendo de células en cultivo. Imagen de NIAID-RML / Dominio público.

Imagen coloreada de microscopía electrónica que muestra el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 (en azul) emergiendo de células en cultivo. Imagen de NIAID-RML / Dominio público.

Para abrir boca, comencemos por lo más sencillo. Ante la pregunta de si es posible inventar, diseñar y fabricar un virus para que haga exactamente lo que queremos que haga, la respuesta es que no. En el estado actual de la ciencia y la tecnología en 2021 no es posible hacer esto en el planeta Tierra. Es demasiado lo que aún se desconoce sobre la función de las secuencias reguladoras de los genes de los virus y su interacción con el funcionamiento de los genes celulares (recordemos que los virus son parásitos que necesitan emplear maquinaria celular). Incluso los sistemas de Inteligencia Artificial (IA) habrían diseñado un virus distinto al SARS-2: cuando se han aplicado estas herramientas se ha descubierto que el virus es subóptimo para lo que está haciendo en los humanos.

Dicho de otro modo, el comportamiento que el virus muestra en el mundo real era impredecible incluso por IA; por ejemplo, las reglas conocidas que alimentan los modelos matemáticos no predecían que el dominio de unión al receptor celular (RBD, en inglés) de la proteína Spike (S) del virus –la región de la espícula del virus que este usa para invadir las células– fuera a unirse al receptor celular humano, llamado ACE2 (enzima convertidora de angiotensina), con una afinidad varias veces mayor que la del SARS-1. Es más, y esto resulta chocante en extremo, el RBD del SARS-2 es prácticamente idéntico al de un coronavirus de pangolín, pero se une al receptor humano con más afinidad que al receptor del pangolín. En resumen, es imposible que este virus se haya diseñado para hacer lo que hace, dado que no hace lo que podría pensarse que haría, ni siquiera lo que podría pensar el sistema computacional más avanzado del planeta.

Un ejemplo lo tenemos en el virus de Lloviu (LLOV), un pariente cercano del ébola descubierto en una cueva asturiana. Dado que el lloviu aún no ha podido aislarse ni cultivarse, hasta ahora los investigadores solo han podido trabajar con sus secuencias genéticas y tratar de construir partes de él en cultivo para estudiar qué hace. El lloviu parece comportarse en las células humanas de forma similar al ébola, utilizando los mismos mecanismos, e incluso con mayor virulencia. ¿Significa esto que el lloviu mataría como el ébola? Nadie lo sabe. No ha habido fiebre hemorrágica en Asturias. Pero nadie lo sabrá hasta ver qué le hace el virus a una persona. No hay manera de saberlo de otro modo.

Pero frente a esto, hay dos cosas que sí pueden hacerse. Primero, es posible recrear de cero un virus existente, conociendo la secuencia de su genoma. Esto se ha hecho ya varias veces en distintos laboratorios con el virus de la COVID-19. Sin embargo, crear un genoma de 30.000 bases como el de un coronavirus no es algo trivial, sino muy laborioso y complejo.

El proceso consiste en dividir la secuencia total de ARN del virus en fragmentos cuyo ADN correspondiente complementario de doble cadena (ADNc) pueda sintetizarse por separado. A continuación se ligan estos distintos fragmentos en un sistema vivo que actúa como factoría, por ejemplo bacterias o levaduras, y la doble cadena total resultante de ADNc se introduce en un cultivo de células animales susceptibles. Estas células toman el ADNc, crean a partir de él un ARN igual al genoma del virus, y lo utilizan para producir las proteínas que forman las partículas virales, de modo que las células fabrican el virus completo.

Pero en el proceso hay trabas importantes. Una de las que se han encontrado, y que importa para el caso que nos ocupa, es que ciertos genes del virus son tóxicos para las células o tienen otros efectos indeseados, lo que en ocasiones puede obligar a buscar variaciones para circunvalar estos efectos; variaciones que dejan rastro en el genoma del virus y que son huellas de una intervención.

En concreto, hay ciertas secuencias de código genético que pueden activar receptores implicados en la respuesta inmunitaria. Hace unas semanas conté aquí que el sistema inmune no reacciona igual contra todo antígeno foráneo, por ejemplo un simple grano de polen o una bacteria letal, y que este reconocimiento de lo potencialmente peligroso se basa en unos receptores celulares llamados TLR (Toll-Like Receptors), que reconocen ciertos patrones moleculares comunes en los patógenos; algunas secuencias de código genético pueden activar los TLR, lo cual es importante en este caso, como veremos más abajo.

Es decir, que en un genoma manipulado existen huellas de dicha manipulación. Cuando se cortan y se pegan los fragmentos, esto se hace mediante unas tijeras moleculares llamadas enzimas de restricción, que reconocen determinadas secuencias específicas para cortar el ADN. Así, toda construcción genética puede identificarse como intervenida por el ser humano por la presencia de estas cicatrices en la secuencia final de los fragmentos de ADN que se han pegado.

Ahora bien, ¿es posible crear un genoma funcional de 30.000 bases sin esas secuencias diana de las enzimas de restricción que delatan la intervención humana? La respuesta es que sí, hoy es posible hacer esto. Existen ciertos sistemas, generalmente llamados seamless (“sin costuras”), que permiten pegar los fragmentos para obtener una secuencia limpia sin cicatrices. Estos sistemas se emplean cuando se quiere evitar la posibilidad de que algún fragmento de ADN introducido por los experimentadores y que no forma parte de la secuencia original pueda interferir en el funcionamiento de los genes sintetizados y dar lugar a una construcción defectuosa o no funcional.

Pero estos sistemas se utilizan con mesura, dado que una secuencia genética sin absolutamente ningún sitio reconocible es una secuencia con la que es difícil trabajar. Lo habitual es prever la inclusión de determinados sitios de restricción para poder intervenir después en la secuencia. De hecho, en las construcciones genéticas es habitual introducir etiquetas, como pedazos insertados o mutaciones provocadas, para poder reconocer e identificar dichas construcciones. Las cuales, por otra parte, dejan detrás un inmenso rastro de materiales  y pasos intermedios que sería imposible ocultar, salvo haciendo desaparecer todo ello y dejando solo una construcción final del todo inútil, porque no se podría trabajar con ella.

En la secuencia del virus de la COVID-19 no aparece ninguna huella. Lo cual apunta a un origen puramente natural, si bien no lo demuestra por completo. Pero sigamos.

Si decimos que es posible reconstruir un virus conocido desde cero, también es posible modificar uno ya existente, incluso para hacerlo más peligroso. Estos experimentos se denominan Gain of Function (ganancia de función, GoF), y levantan polémica entre la comunidad científica. Quienes los hacen defienden que estos estudios sirven para conocer mejor el funcionamiento de los virus y prevenir futuras epidemias. Quienes los critican se remiten a las pruebas para alegar que la utilidad de estos experimentos para prevenir esta pandemia ha sido nula, y en esto no les falta razón.

Anteriormente se ha hecho GoF con diversos virus, incluyendo los coronavirus: Shi Zhengli, la conocida como Bat Woman del Instituto de Virología de Wuhan (WIV), y el experto en coronavirus Ralph Baric, de la Universidad de Carolina del Norte, crearon en 2015 un virus del SARS original (SARS-1) que llevaba su proteína S reemplazada por la de un coronavirus de murciélago llamado SHC014-CoV. El virus resultante era capaz de infectar células humanas in vitro.

La teoría alternativa más común que discrepa con el origen natural del virus de la COVID-19 sostiene que este fue creado también como un virus quimérico en un experimento GoF a partir de un virus del murciélago perteneciente a los llamados coronavirus relacionados con SARS (SARSr-CoV), particularmente el RaTG13, cuyo genoma es un 96% idéntico al del SARS-2, al que se le reemplazó su RBD original por otro más apropiado para infectar las células humanas.

El RBD del SARS-2 tiene una peculiaridad: el sitio de corte por furina, que mencioné ayer. Este es un pequeño fragmento cuya parte central tiene la secuencia de aminoácidos PRRA (prolina-arginina-arginina-alanina; los aminoácidos son los eslabones de las cadenas de proteínas en las que se traduce la secuencia de ADN o ARN de un gen), y que sirve como diana para una enzima celular llamada furina. Cuando la furina reconoce este PRRA situado entre las dos partes del RBD, corta por ahí; este corte facilita la infección de la célula por el virus, de modo que la presencia del PRRA se asocia a una mayor infectividad del virus.

Aunque el sitio de corte por furina está presente en numerosos virus, no lo está en el SARS-1, ni en el RaTG13, ni en los coronavirus del pangolín –uno de los cuales tiene un RBD prácticamente idéntico al del SARS-2–. Así que los defensores de la teoría de la manipulación genética alegan que al RaTG13 se le insertó un RBD con un PRRA para hacerlo más infectivo en humanos, en un experimento GoF.

Es innegable que esto podría hacerse, y podría haberse hecho. Pero hay dos problemas: el primero, volviendo a lo dicho más arriba, es que nadie podría haber previsto que esto sería un GoF; para hacer un GoF se habría hecho algo diferente. El segundo, y más importante, es que un RaTG13 con un RBD artificial insertado no es un SARS-2.

En cuanto a lo primero, si alguien pensara en crear un virus específicamente dirigido contra los humanos, ¿por qué iba a partir de la base de un virus de murciélago y no de un coronavirus humano como el SARS-1? Este ha sido, de hecho, el que se ha empleado en los experimentos GoF como los de Shi y Baric, porque no se podía haber previsto que un virus más parecido al RaTG13 (murciélago) que al SARS-1 (humano) sería más virulento que el SARS-1 en los humanos. Y sin embargo, los científicos coinciden en que el vínculo evolutivo del SARS-2 es más estrecho con el RaTG13 que con el SARS-1. Obviamente, motivo por el cual los defensores de esta teoría han elegido el RaTG13; este es un argumento ex post, como cuando se explican las supuestas profecías de Nostradamus de modo que profeticen lo que ya ha ocurrido.

Es más, si no podía profetizarse el uso de un RaTG13 para construir un virus humano pandémico, menos aún podía preverse qué tipo de RBD diseñar para aumentar su infectividad en humanos; el más parecido que se conoce, el del pangolín citado más arriba, no se describió hasta 2020, es decir, ya durante la pandemia de COVID-19. Y antes de este hallazgo era imposible saber cuál sería la secuencia de un RBD optimizado para humanos; tanto que es más óptimo para estos que para los propios pangolines. Pero era imposible saber esto.

En segundo lugar, los defensores de la teoría de la manipulación genética pretenden presentar la idea de que un RaTG13 con un RBD del pangolín con un sitio PRRA añadido es un SARS-CoV-2. Pero esto no es cierto. La secuencia del RaTG13 y la del SARS-CoV-2 están separadas por más de mil diferencias adicionales repartidas por todo el genoma. Y nadie, ni siquiera los defensores de esta teoría, podría concebir que estas más de mil mutaciones hayan sido introducidas deliberadamente una a una. No solo por la descomunal tarea que esto supondría; sino además porque, ¿para qué? A riesgo de repetirme una vez más: nadie podía haber previsto lo que estas más de mil mutaciones harían con el funcionamiento del virus.

La cuestión principal es que nada de lo anterior es necesario, porque existen mecanismos perfectamente naturales para explicar todo esto. Los virus mutan por sí solos de forma constante, e intercambian pedazos de su genoma entre sí; aunque popularmente se oiga hablar de la variante india, la británica o la brasileña, lo que a algunos puede crearles la impresión de que hay cuatro o cinco formas del virus circulando por ahí, lo cierto es que ya se han publicado más de un millón de secuencias del SARS-CoV-2.

Existen infinidad de pequeñas variaciones entre los virus aislados de unas personas y de otras; el virus va mutando, y está sometido a prueba y error: algunas variaciones no hacen nada o incluso perjudican su expansión. Pero de vez en cuando surgen algunas que pueden aumentar su infectividad, como estamos viendo con algunas de las variantes citadas. Nadie supone que la variante británica o la india, mejor adaptadas a los humanos que la original de Wuhan, sean producto de una manipulación genética. ¿Por qué, entonces, cuesta tanto aceptar que el mismo mecanismo natural tan normal, efectivo y frecuente ha sido el que simplemente ha originado el SARS-2 como una evolución humana derivada del RaTG13?

Así, la presencia del PRRA en el RBD del SARS-2 es perfectamente explicable por mecanismos naturales. Como dato adicional, la inserción de este segmento en la secuencia genética del RBD de la proteína S provoca un cambio de fase de lectura (para no complicarlo, ver explicación más abajo), lo que también difícilmente podría haberse concebido en un virus de diseño, ya que el efecto habría sido impredecible.

Aún más: no solo todo esto es perfectamente explicable por mecanismos naturales, sino que la proclama de que el PRRA es óptimo para la infección y raro en los coronavirus es del todo falsa. En primer lugar, y como ha señalado Kristian Andersen, especialista en genómica de patógenos del Scripps, el PRRA es subóptimo para el corte por furina, por lo que en un virus de diseño se habrían elegido otras secuencias conocidas más óptimas, las cuales sí se han empleado en experimentos con coronavirus. De hecho, el virus está encontrando soluciones mejores: a lo largo de su evolución natural va adaptándose, y resulta que tanto la variante india como la británica han cambiado la P (prolina) del PRRA por una R (arginina), RRRA. Y sabemos que estas variantes infectan mejor. ¿Qué torpe diseñador de virus iba a elegir insertar un sitio PRRA, poco eficaz según las evidencias experimentales, tanto que el propio virus lo está cambiando por otro más efectivo?

En segundo lugar, los sitios de furina son de hecho muy comunes en los coronavirus y han surgido múltiples veces de forma independiente en la evolución de estos; algunos virus muestran sitios frustrados, prueba del ensayo y error de la evolución. También estos sitios aparecen en betacoronavirus, los más próximos al SARS-2, como el MERS humano y el coronavirus del resfriado HKU1.

Curiosamente, y aunque esto no es ni mucho menos más que una curiosidad semejante a las que invocan los defensores de esas teorías conspirativas, un coronavirus que lleva el mismo sitio exacto PRRA es el felino, y resulta que el SARS-2 es muy bueno infectando a los gatos, lo que implica que en este animal podrían encontrarse ambos virus, una situación que favorecería una posible recombinación. Pero fuera de esto y sobre todo, el RaTG13 que se conoce fue descubierto en 2013. Nadie sabe si una variante 2020 del RaTG13 podría llevar un sitio PRRA. Conocemos solo una ínfima parte de los virus presentes en la naturaleza. Asegurar que no existe un virus que haya podido recombinar con el RaTG13 para prestarle un sitio PRRA es mucho más atrevido que afirmar que no existe en todo el universo un planeta similar a la Tierra, porque los primeros sí los hemos encontrado, pero de los segundos aún no conocemos ni uno solo.

(Continuará)

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