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Por qué el Nobel para Mojica es mucho más complicado de lo que parece

Un año más, los Nobel de ciencia se han saldado dejándonos sin premio para Francisco Martínez Mojica, el microbiólogo de la Universidad de Alicante descubridor de los fundamentos que han originado el sistema CRISPR. Para quien aún no lo sepa, resumo brevísimamente que CRISPR es una herramienta molecular de corta-pega de ADN en la que están depositadas las mayores esperanzas para la curación de enfermedades genéticas en las próximas décadas, y que por ello suele presentarse como la gran revolución genética del siglo XXI. O al menos, de este primer tramo.

Como ya expliqué ayer, CRISPR aún no se ha bregado en el campo clínico como para merecer un Nobel de Medicina, pero en cambio sí ha demostrado su enorme potencia en los laboratorios como para merecer un Nobel de Química. Conviene aclarar que estos premios los otorgan comités diferentes de instituciones distintas: el de Fisiología o Medicina depende del Instituto Karolinska, mientras que el de Química es competencia de la Real Academia Sueca de Ciencias (no de la “Academia Sueca”, como suele decirse, ya que esta solo concede el premio de Literatura).

Francisco JM Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Francisco JM Mojica. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Por el momento, deberemos seguir a la espera otro año más. Pero el hecho de que el hallazgo y desarrollo de CRISPR aún no haya sido distinguido con el más lustroso de los premios científicos (aunque no el mejor dotado económicamente) no es una mala noticia; cada año suenan estas seis letras en las apuestas, y hoy lo más natural es confiar en que más tarde o más temprano acabarán saliendo en la papeleta ganadora. La verdadera mala noticia sería que, cuando a CRISPR le salga el billete dorado en la chocolatina, no sea a Mojica a quien le toque.

Ayer dejé caer en el último párrafo que la decisión sobre a quiénes premiar por el hallazgo y desarrollo de CRISPR no es precisamente inmediata. Y esto requiere una explicación. Los Premios Nobel tienen pocas reglas, pero se siguen a rajatabla. Una de ellas dice que cada premio solo pueden compartirlo un máximo de tres científicos o científicas (todavía ellas son minoría), y ayer mencioné que en el caso de CRISPR hay al menos cuatro nombres en liza. Pero en realidad son más de cuatro. Y por anacrónica que resulte hoy en día la idea de que haya tres lobos solitarios trabajando en sus laboratorios del sótano y a quienes se les ocurra lo que no se le ha ocurrido a nadie más en todo el planeta, no está previsto que las normas de los Nobel vayan a cambiar.

Pero entremos en la cuestión de los nombres. Entre todos ellos hay dos que parecen indiscutibles, y ambos son de mujer. La estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier fueron las primeras en publicar la descripción de CRISPR como herramienta genética, desarrollada y adaptada a partir del descubrimiento del sistema original que en las bacterias actúa como mecanismo de inmunidad contra los virus.

Jennifer Doudna. Imagen de Jussi Puikkonen / KNAW / Wikipedia.

Jennifer Doudna. Imagen de Jussi Puikkonen / KNAW / Wikipedia.

 

Emmanuelle Charpentier. Imagen de Carries mum / Wikipedia.

Emmanuelle Charpentier. Imagen de Carries mum / Wikipedia.

En el tercer nombre es donde surgen las dudas. Mojica, quien primero publicó el hallazgo del sistema original en las bacterias (y le puso la denominación por la que ahora se conoce), es uno de los firmes candidatos. Pero por desgracia, no es el único: hay hasta tres científicos más que podrían optar a rellenar esa terna.

Comencemos por Mojica, el descubridor original del sistema. En realidad hubo otros grupos que casi de forma simultánea llegaron a conclusiones similares; pero dado que él fue el primero en publicarlas, retendría ese derecho a la primicia del descubrimiento. Las cosas comienzan a complicarse cuando avanzamos en la historia de CRISPR.

Después de Mojica, fue el argentino Luciano Marraffini, por entonces en la Universidad Northwestern de Illinois (EEUU), quien primero demostró cómo funciona CRISPR cortando ADN, una función que sería esencial para que Charpentier y Doudna convirtieran una curiosidad de la naturaleza en una herramienta utilizable.

A su vez, Marraffini colaboró con el chino Feng Zhang, del Instituto Broad de Harvard y el MIT (Instituto Tecnológico de Massachussetts), quien demostró por primera vez la utilidad de CRISPR en células no bacterianas, las de los organismos superiores y, en concreto, de los mamíferos.

Luciano Marraffini. Imagen de Sinc.

Luciano Marraffini. Imagen de Sinc.

 

Feng Zhang. Imagen de National Science Foundation.

Feng Zhang. Imagen de National Science Foundation.

El problema es que en ciencia no existe una autoridad que decida quién debe ser considerado el autor oficial de un descubrimiento, y por tanto los comités que conceden los Premios Nobel son muy libres de elegir los ingredientes que más les gusten de esta ensalada de nombres y apartar los demás. Pero ¿según qué criterio?

Un aspecto interesante es que CRISPR es un descubrimiento transformado en tecnología; y, a diferencia de lo que sucede en ciencia, en tecnología sí existe una autoridad que decide quién es su inventor: los organismos de patentes. Doudna y Charpentier poseen las patentes originales del sistema CRISPR, pero las dos investigadoras mantienen una agria disputa con Zhang por la patente de su aplicación en células de mamíferos, que finalmente ha tenido que resolverse en los tribunales.

Según han explicado los expertos en propiedad industrial, la manzana de la discordia es el significado del término “no obvio” aplicado a este caso concreto. La Oficina de Patentes y Marcas de EEUU solo concede una patente de aplicación cuando esta se considera no obvia, por lo que se admite como nueva invención. Cuando Zhang comprobó la utilidad de CRISPR en células de mamíferos (que publicó solo unas semanas antes que sus competidoras), solicitó una patente alegando que esta aplicación no era obvia, y el organismo de patentes aceptó su argumento. Pero poco después la Universidad de California, en representación de Doudna, impugnó la patente de Zhang aduciendo que se trataba de una aplicación obvia. El asunto ha coleado hasta que finalmente el pasado 10 de septiembre un tribunal federal de EEUU ha dictaminado en favor de Zhang.

Así pues, ¿sería capaz el comité Nobel de premiar a Doudna, Charpentier y Mojica, dejando fuera a quien es el poseedor en EEUU (aunque no en Europa) de la patente de aplicación de CRISPR en células humanas?

Pero la cosa aún puede complicarse más. Y es que, si se detienen a contar los nombres mencionados, notarán que todavía falta uno más para llegar a los seis que completan la primera línea de los candidatos al reconocimiento de CRISPR. Se trata del bioquímico lituano Virginijus Šikšnys, de la Universidad de Vilnius, que en 2012 y de forma independiente llegó a los mismos resultados que Doudna y Charpentier, aunque su estudio fue rechazado y terminó publicándose más tarde que el de las dos investigadoras.

Según las reglas habituales, Šikšnys perdió la primicia del descubrimiento. Pero se da la circunstancia de que presentó una solicitud de patente, que fue aprobada, semanas antes de que lo hiciera la Universidad de California, por lo que el lituano podría tumbar la patente de las dos científicas si se lo propusiera.

Virginijus Šikšnys. Imagen de NTNU / Flickr / CC.

Virginijus Šikšnys. Imagen de NTNU / Flickr / CC.

Todo lo cual sitúa a los jurados de los Nobel en un laberinto de difícil salida. Otros premios sin restricción en el número de galardonados han optado por diferentes soluciones: el Breakthrough (el mejor dotado económicamente en biomedicina) distinguió únicamente a Doudna y Charpentier, lo mismo que hizo con sonrojante ridículo nuestro Princesa de Asturias. Por su parte, el premio noruego Kavli reconoció a Doudna, Charpentier y Šikšnys. El más salomónico ha sido el Albany Medical Center Prize, el cuarto mejor dotado del mundo en biomedicina, que solo dejó fuera a Šikšnys, premiando a los otros cinco investigadores.

Pero además de este rompecabezas sin solución aparente, hay otro motivo que quizá podría detraer a los comités Nobel de conceder un premio al hallazgo y desarrollo de CRISPR en un futuro próximo, y es precisamente el vergonzoso espectáculo ofrecido por Doudna, Charpentier y Zhang con sus dentelladas por la carnaza de las patentes. Según se cuenta, ni siquiera las dos investigadoras son ya las grandes amigas que fueron. Los tres crearon sus respectivas empresas para explotar sus tecnologías. Y aunque es incuestionable que el inventor de un método para curar tiene el mismo derecho a vivir de sus hallazgos que quien inventa la rosca para clavar sombrillas, es posible que los jurados de los Nobel no se sientan ahora muy inclinados a premiar a quienes han protagonizado un ejemplo tan poco edificante para la ciencia.

Claro que, aunque no sirva de mucho, desde aquí lanzo una propuesta: ¿qué tal Mojica, Šikšnys y Marraffini?

Por qué Mojica no gana el Nobel de Medicina (pero debería ganar el de Química)

Los fallos de los Premios Nobel son tan imprevisibles como pueden serlo estas cosas. Ni siquiera los profesionales de estas apuestas (no, que yo sepa William Hill y 888 no lo cubren) atinan más de lo que fallan, y si aciertan es gracias a los premios cantados, como los de Física a los descubridores del bosón de Higgs o las ondas gravitacionales. En el fondo, se trata de la decisión de un comité que solo se atiene a sus propios criterios, siempre que encajen en las muy escuetas reglas definidas por Alfred Nobel en su testamento hace más de un siglo.

Pero en general, a lo largo de la trayectoria de los premios el Nobel de Medicina se ha concedido a investigadores que han aportado una contribución esencial de repercusiones probadas en la salud humana, o bien a aquellos que han descubierto mecanismos cruciales del funcionamiento de la biología con clara aplicación a nuestra especie; este segundo enfoque es el que suele omitirse cuando se cita el Premio Nobel de Medicina, olvidando que en realidad es de Fisiología o Medicina.

Francisco Martínez Mojica, en su laboratorio de la Universidad de Alicante. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

Francisco Martínez Mojica, en su laboratorio de la Universidad de Alicante. Imagen de Roberto Ruiz / Universidad de Alicante.

El sistema CRISPR, cuyas bases fundamentales sentó el investigador alicantino (ilicitano, para más señas) Francisco Martínez Mojica, es la herramienta de edición genética –o más llanamente, corrección de genes– más potente, sencilla y precisa jamás inventada. Dado que la terapia génica se configura como uno de los tratamientos estrella de este siglo para cualquier enfermedad que tenga algo que ver con los genes, se vaticina que en las próximas décadas CRISPR podría convertirse en un recurso clínico tan imprescindible como hoy lo son los antibióticos.

Pero ese momento aún no ha llegado. Aunque CRISPR se ha empleado ya para corregir genes humanos en sistemas experimentales (aunque con resultados a veces controvertidos), los ensayos clínicos para llevar a la práctica el poder de este tipex genético aún se resisten; y en cambio, actualmente existen numerosos ensayos con pacientes que están logrando buenos resultados con terapia génica empleando sistemas de la generación anterior.

Así, por el momento no hay una justificación clara para que Mojica y/u otros investigadores implicados en el desarrollo de CRISPR, como la estadounidense Jennifer Doudna y la francesa Emmanuelle Charpentier, reciban un premio en una categoría en la que el sistema todavía no ha demostrado su eficacia. Y dado que CRISPR es una caja de herramientas moleculares creadas a partir de mecanismos de las bacterias, tampoco representa una contribución al conocimiento de la fisiología humana.

En cambio, otro caso diferente es el del Nobel de Química. Esta es una categoría paraguas en la cual entra cualquier cosa relacionada con la química, una ciencia inmensamente amplia. En el campo concreto de la bioquímica, la química de la vida, el ámbito del premio de Química puede solapar con el de Fisiología o Medicina, pero en este caso no prima el criterio de la relevancia del descubrimiento para la salud humana.

Y desde luego, así como CRISPR aún tendrá que batirse en la arena clínica contra otros sistemas más veteranos, en cambio hoy es insustituible en el área de la investigación básica. Miles de científicos en todo el mundo han abandonado otras herramientas más antiguas, salvo casos específicos, para comenzar a utilizar CRISPR en sus experimentos de biología molecular. Basta una simple búsqueda en las bases de datos de publicaciones científicas para comprobar que ya son cerca de 11.000 los estudios en los que de un modo u otro está implicado este sistema. Lo cual es sencillamente impresionante para algo que a comienzos de esta década ni siquiera existía.

La contribución que CRISPR ya ha aportado a infinidad de proyectos de investigación sí justifica un Premio Nobel de Química. Otra cosa es que el comité encargado de la concesión sea capaz de solventar cómo seleccionar a tres ganadores –el límite impuesto por las reglas del premio– cuando son como mínimo cuatro (a Mojica, Doudna y Charpentier se suma el chino-estadounidense Feng Zhang) quienes merecerían el reconocimiento.

Los Nobel de Física y Química premian los chips prodigiosos

Si no fuera porque no es así como funciona, se diría que los comités de los Nobel de Física y Química de este 2016 se han puesto de acuerdo para premiar un mismo campo, las nanocosas del nanomundo. Dirán ustedes que gran parte del trabajo de la física, la química y la biología consiste precisamente en indagar en todo aquello que no podemos ver a simple vista, y no se equivocarán. Si fuera posible miniaturizarnos –esta semana volví a ver aquella divertida película de Dante y Spielberg, El chip prodigioso–, la naturaleza no tendría misterios para nosotros. No habría nada que investigar; bastaría con abrir los ojos y ver qué pasa.

Fotograma de la película 'El chip prodigioso' (1987). Imagen de Warner Bros.

Fotograma de la película ‘El chip prodigioso’ (1987). Imagen de Warner Bros.

Pero dentro de todo ello, hay un área transversal de la ciencia que se dedica específicamente a explorar cómo es el paisaje a esa escala diminuta, cómo son sus montañas, valles y costas, y a fabricar aparatos que puedan desenvolverse en ese entorno de lo diminuto del mismo modo que lo hace un rover en Marte. No es un minimundo ni micromundo, ya que el prefijo “micro” comprende los tamaños en el rango de la célula y sus partes. La unidad de medida allí es el nanómetro, la millonésima de milímetro, y desde ahí hacia abajo. En algún momento, los científicos comenzaron a referirse a ese mundo añadiéndole un “nano”: nanotecnología, nanoingeniería, nanociencias.

Nuestro mundo tiene sus formas, lo que llamamos el relieve topográfico. Esas formas pueden cambiar a lo largo del tiempo debido a fuerzas de la naturaleza, pero siguiendo ciertas reglas: cuando en una montaña se ha horadado una cueva, un derrumbamiento podrá hacerla desaparecer, pero la montaña no puede deshoradarse y volver a quedar como estaba. Y un río no puede correr sobre la cumbre de una montaña.

Hay una rama de las matemáticas que estudia las formas, o topos, y cómo pueden transformarse unas en otras a través de transiciones permitidas: por ejemplo, se puede deformar, pero no cortar y pegar. Una hoja de papel puede convertirse en una silla de montar, pero no en una bola. La topología se aplica a áreas de las matemáticas como el álgebra y la geometría, pero también a la física.

El funcionamiento de la materia está relacionado con su estructura. Por ejemplo, un metal conduce la electricidad porque permite el libre movimiento de los electrones. Algunos físicos exploran las fronteras de ese nanomundo, los límites exóticos de la materia donde aparecen propiedades inusuales; por ejemplo, los semiconductores o los superconductores. Como los paisajes, esa materia tiene sus formas y sus reglas, lugares inaccesibles por donde un río no puede discurrir, o un electrón no puede moverse. De la aplicación de la topología a estas formas exóticas de la materia y a sus cambios (como de sólido a líquido) pueden aprovecharse algunas de esas propiedades raras. La capacidad de manipular y controlar a voluntad la conductividad de un material es la base de toda la tecnología electrónica que utilizamos hoy.

El Nobel de Física 2016 ha premiado a los británicos (los tres trabajando en EEUU) David Thouless, Michael Kosterlitz y Duncan Haldane por haber sentado en los años 70 y 80 las bases de esa topología de la materia exótica y de sus transiciones de fase. Por cierto que el padre de Kosterlitz, Hans, bioquímico, se quedó a un paso del Nobel como uno de los descubridores de las endorfinas.

En ese nanopaisaje, a partir de los años 80 algunos investigadores empezaron a construir máquinas, sistemas formados por piezas que se mueven cuando se les aplica energía, del mismo modo que una batidora gira cuando se enchufa a la red eléctrica. Las piezas de estas máquinas son moléculas, diseñadas con una forma específica que les permite desempeñar la función deseada una vez que ocupan su lugar, tal como hacen los ingenieros industriales. La primera de estas piezas, obra del francés Jean-Pierre Sauvage en 1983, era una simple cadena de dos eslabones que permitía el movimiento libre.

La nanoingeniería de máquinas se inspira en la propia naturaleza. Unos años antes habían comenzado a descubrirse los primeros nanomotores (máquinas rotativas) naturales, comenzando por el flagelo que emplean algunas bacterias para propulsarse en el agua y que consiste en un mecanismo giratorio. En 1991, el escocés Fraser Stoddart logró construir un nanoanillo que podía girar y desplazarse alrededor de un eje. Ocho años después, el holandés Bernard Feringa construía el primer nanomotor, una especie de ventilador de una sola aspa.

Sauvage, Stoddart y Feringa han sido premiados con el Nobel de Química 2016. Desde entonces se han construido nuevas nanomáquinas, como nanoascensores o nanocarretillas. Algunas de ellas se inspiran en mecanismos previamente inventados por la naturaleza; por ejemplo, nuestros músculos funcionan gracias a una nanomáquina deslizante, un sistema similar al que también sirve para que nuestras células expulsen al exterior ciertas sustancias, como moléculas de defensa contra infecciones.

Nanocoche Nanobobcat, de la Universidad de Ohio. Imagen de OU.

Nanocoche Nanobobcat, de la Universidad de Ohio. Imagen de OU.

Se espera que en el futuro una de las principales aplicaciones de las nanomáquinas sea la medicina. Como en El chip prodigioso, pero con un Dennis Quaid molecular. También servirán para usos como construir nuevos sensores y sistemas de almacenamiento de energía. Por el momento, una de las ramas más sorprendentes de la nanoingeniería es la fabricación de nanocoches, máquinas capaces de desplazarse sobre una superficie utilizando una fuente de energía, por ejemplo la luz.

De hecho, este año se celebrará en Toulouse (Francia) la primera carrera mundial de nanocoches, como expliqué con detalle en un reportaje a finales del año pasado. Varios laboratorios del mundo han presentado sus prototipos de lo más variado, como una versión nanoscópica de Los autos locos. Estaba previsto que la carrera se celebrara el 14 y 15 de este mes, pero los organizadores han decidido posponerla para dejar algo más de tiempo a las nanoescuderías para que pongan a punto sus modelos, que deberán correr sobre una pista de oro en el vacío a -268 ºC.

El Nobel de Química se pone al día con los deberes atrasados

No puedo negarlo: a uno se le queda cierta cara de escalera de color cuando un premio Nobel distingue hallazgos que ya figuraban en los libros de texto en los remotos tiempos del siglo XX en que a uno aún le salían espinillas.

Imagen de la Fundación Nobel.

Imagen de la Fundación Nobel.

Como ya he reflejado aquí anteriormente, la apuesta de un servidor iba para Emmanuele Charpentier y Jennifer Doudna, autoras de la tecnología de edición genómica CRISPR/Cas-9, un sistema molecular descubierto en bacterias que sirve para corta-pegar fragmentos de ADN y que promete innumerables aplicaciones desde la investigación básica a las terapias avanzadas. Charpentier y Doudna han merecido ya varios premios, incluyendo el Princesa de Asturias de Investigación 2015, y figuraban también en la quiniela de Thomson Reuters como favoritas para el Nobel (quiniela que, por cierto, este año no ha dado una a derechas).

La tecnología CRISPR/Cas-9 es hasta ahora el mayor avance de este siglo en biología molecular. Tan nuevo que aún está dando sus primeros pasos, en los que surgen nuevas maneras de aplicarlo, variaciones y mejoras al sistema. Tan nuevo que existe una disputa sobre la patente entre los equipos de Doudna y Charpentier y el investigador de Harvard Feng Zhang, el primero que lo aplicó en células humanas y que, para esquivar el embrollo, ha introducido una nueva alternativa a Cas-9 llamada Cpf1.

El sistema CRISPR merecerá un Nobel, no cabe duda. En su día, lejano él. Porque es evidente que el comité de los premios suecos no se distingue precisamente por andar a la última. Sus miembros prefieren los hallazgos ya reposados y consolidados, que han demostrado su relevancia larga y sobradamente sin posibilidad alguna de refutación. Y es probable que la disputa sobre la patente también haya aconsejado esperar para poder valorar el hallago biotecnológico del siglo con un poco más de perspectiva. Y para saber a quién atribuírselo.

El problema es que en ocasiones el reconocimiento llega tan tarde que los galardones se convierten más bien en homenajes a toda una trayectoria de venerables investigadores ya retirados. O en otros casos parece que el comité concede premios escoba, dicho con todo el respeto, en el sentido de recoger los hallazgos que quedaron atrás y que en su día no fueron reconocidos. Es decir, ponerse al día con los deberes atrasados.

Este último es el caso del Nobel de Química de este año 2015. El sueco Tomas Lindahl (actualmente en el Instituto Francis Crick y Laboratorio Clare Hall de Hertfordshire, Reino Unido), el estadounidense Paul Modrich (Instituto Médico Howard Hugues y Universidad de Duke) y el turco Aziz Sancar (Universidad de Carolina del Norte, EE. UU.), premiados “por sus estudios de los mecanismos de reparación del ADN”, aportaron los hallazgos merecedores del premio hace ya décadas, en los años 70 y 80 del pasado siglo.

Nada de lo cual resta importancia a los descubrimientos de los tres investigadores. Mientras escribo estas líneas, y ustedes las leen, millones de células de nuestros cuerpos están fotocopiando su ADN para preparar la división celular. Y vigilando este proceso están los mecanismos de reparación para asegurar que el original se mantenga en buen estado, que no se deteriore con defectos que lo dejarían inservible, y que la copia sea fiel al original para evitar las mutaciones que podrían provocarnos un cáncer.

Se trata de hermosos prodigios de la evolución que nos protegen, por ejemplo, de los daños de la luz solar ultravioleta o de los carcinógenos que entran en nuestros cuerpos a diario, y sin los cuales la vida sería imposible. La investigación sobre estos mecanismos prosigue hoy, con el objetivo de dominar su poder para devolver al redil a las células rebeldes del cáncer. Ya existe algún fármaco destinado no a potenciar, sino a inhibir un sistema de reparación para inducir el colapso total del ADN en las células cancerosas.

Eso sí: cuando lean por ahí algo parecido a “los hallazgos de estos investigadores permitirán curar tal o cual enfermedad”, no contengan la respiración. Han pasado ya décadas desde los hallazgos de estos investigadores, y hasta ahora estos mecanismos de reparación no se han traducido en una vía mayoritaria para atacar dolencias como el cáncer. Y en lo que respecta a la capacidad de manipular el ADN a voluntad y casi con una precisión quirúrgica… ¿he mencionado ya el sistema CRISPR?