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Diez ideas para entender la clonación (6-10)

Les traigo hoy la segunda parte de las diez ideas para entender qué es y para qué sirve la clonación, con el fin de evitar esa desinformación que, como les decía ayer, solo lleva al lado oscuro… Empiezo con algo que contradice lo que quizá hayan escuchado muchas veces:

6. Dolly no fue el primer animal clonado, ni el primer mamífero, y ni siquiera la primera oveja.

Como les conté ayer, entre finales del siglo XIX y principios del XX se clonaron erizos de mar y tritones, y en 1938 el alemán Hans Spemann propuso por primera vez (hay quienes lo sugirieron incluso antes, como el francés Yves Delage) la Transferencia Nuclear de Células Somáticas (SCNT en inglés), lo que hoy conocemos como el “método Dolly”. Spemann nunca lo puso en práctica, y fueron los estadounidenses Robert Briggs y Thomas King quienes primero lo aplicaron con éxito en 1952 para obtener ranas clónicas.

Suele decirse que Briggs y King no conocían las ideas de Spemann, lo que resulta difícil de creer teniendo en cuenta que Spemann había ganado un Nobel. En efecto no hay ninguna referencia al alemán en el estudio de los americanos. Pero hay que tener en cuenta que, como expliqué ayer, Spemann era un científico trabajando para el Tercer Reich, por lo que no habría sido adecuado citarle.

Aún había una diferencia entre el experimento de Briggs y King y el “método Dolly”: para clonar la oveja en 1996 se utilizó el núcleo de una célula adulta (ayer expliqué brevemente el proceso), pero los dos estadounidenses tuvieron que emplear una célula embrionaria porque no lograron que funcionara con células adultas. Sin embargo, este obstáculo fue superado en 1958 por el inglés John Gurdon, que consiguió clonar ranas a partir de células adultas del intestino de un renacuajo.

El salto a los mamíferos llegó en 1975, cuando el también inglés Derek Bromhall obtuvo embriones clónicos de conejo. Dada la mayor dificultad de trabajar con células de mamíferos, Bromhall lo hizo solo con células embrionarias, y se detuvo en el paso de los embriones sin llegar a intentar producir conejos clónicos. En su día el trabajo de Bromhall fue muy divulgado, motivo por el cual el director de cine Franklin J. Schaffner solicitó la asesoría científica del británico para su película Los niños del Brasil, en la que se contaba la ficticia historia de la creación de clones de Hitler (y de la que hablé recientemente en otro medio).

La película ayudó a espolear el debate sobre la clonación humana, que tomó fuerza cuando en 1981 un investigador en Ginebra publicó la clonación de ratones, un experimento que hoy muchos consideran fraudulento. Pero poco después el danés Steen Willadsen obtuvo ovejas clónicas a partir de células embrionarias. Las de Willadsen, y no Dolly, fueron las primeras ovejas y los primeros mamíferos clonados.

Curiosamente, los experimentos del danés no fueron recibidos con tanto bombo y platillo como Dolly en la década posterior. Incluso se lee por ahí que Willadsen no llegó más allá de los embriones, a pesar de que su estudio de 1986 dice: “tres de los cuatro blastocistos [embriones] transferidos a ovejas receptoras durante la temporada de cría 1983-84 se desarrollaron hasta ovejas completas”. Seguramente le faltó algo de marketing y relaciones públicas. Además de bautizarlas con nombres pegadizos.

No, no es Dolly. Primeras ovejas clonadas en 1984 por el danés Steen Willadsen. Imagen de Willadsen, Nature 1986.

No, no es Dolly. Primeras ovejas clonadas en 1984 por el danés Steen Willadsen. Imagen de Willadsen, Nature 1986.

Antes de Dolly aún hubo un paso más, el que en 1987 lograron Neal First, Randal Prather y Willard Eyestone clonando dos terneros a partir de células embrionarias. Y por fin, en 1996 llegó Dolly, creada por Ian Wilmut y Keith Campbell en el Instituto Roslin de Edimburgo. La novedad que aportó Dolly fue que por primera vez se empleó el núcleo de una célula adulta cultivada. Es decir, que Dolly fue el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta, en concreto de la glándula mamaria. Lo cual inspiró a los científicos para bautizarla en honor a los grandes pechos de la cantante Dolly Parton; esto sí es marketing, aunque la broma no fue bien recibida por todo el mundo.

Después de Dolly llegaría la clonación en otras especies, incluyendo los primeros monos clónicos creados con células embrionarias y los primeros embriones de monos clonados con células adultas. El nuevo estudio chino que comenté ayer ha conseguido los primeros monos clonados con células adultas. Entiendo que lo de células adultas, células embrionarias y embriones puede parecer un trabalenguas, pero quédense con este mensaje: todo lo contado hasta aquí se refiere a la clonación llamada reproductiva. El fin que se busca en humanos, la clonación terapéutica (que ahora explicaré), requiere poder utilizar células adultas. Esto lo logró por primera vez en 2013 el investigador ruso en EEUU Shoukrat Mitalipov.

7. Hay dos tipos de clonación, reproductiva y terapéutica.

La clonación reproductiva consiste en obtener un organismo clónico de otro. El interés en humanos es otro, la clonación terapéutica. Consiste en utilizar el núcleo de la célula adulta de una persona, por ejemplo de la piel, para producir un embrión clónico de esa persona. El embrión no se utiliza entonces para crear un bebé, sino para obtener células madre embrionarias con las cuales puedan fabricarse tejidos y órganos de reemplazo que puedan trasplantarse al paciente con un 100% de compatibilidad, ya que son sus propias células.

8. La clonación en animales es una valiosa herramienta de investigación.

Experimentos como el de Dolly y otros que he mencionado no se hacen por diversión o por un “mira lo que sé hacer”, sino que son parte de algo mucho mayor, un paso en el camino hacia un objetivo: disponer de modelos animales con los que investigar nuevos tratamientos para enfermedades hoy incurables. Aunque la clonación, como ya expliqué, no es ingeniería genética, combinándola con métodos de modificación del ADN (lo que se conoce como edición genómica) pueden crearse animales idénticos excepto en un gen, por ejemplo el causante de una enfermedad.

Actualmente esto se logra con cepas puras de animales, por ejemplo de ratones, ratas o moscas, obtenidas mediante cruces endogámicos hasta que todos los individuos son genéticamente muy parecidos. Esta semejanza genética es necesaria para experimentar sobre un fondo genético conocido y uniforme, sin variables desconocidas que puedan afectar a los resultados, y con animales de control muy similares a los del ensayo. Los investigadores llevan décadas empleando estos modelos para simular enfermedades humanas, desde la diabetes al cáncer pasando por las neurodegenerativas, y estos experimentos han aportado inmensos avances a la medicina. La posibilidad de crear animales clónicos, idénticos excepto en los genes responsables de ciertas enfermedades, permitirá evitar pasos en falso y reducir los controles necesarios, lo que acelerará las investigaciones.

Algunas áreas de investigación se bastan con cultivos celulares, como era el caso de mi campo durante mi época de investigador, los procesos moleculares en células inmunitarias. Pero para estudiar la respuesta inmune in vivo o la neurodegeneración en el cerebro, o para las investigaciones farmacológicas, los animales son irremplazables. Oigan lo que oigan por ahí, es extremadamente improbable que en el futuro un sistema in vitro o in silico (informatizado) pueda sustituir por completo a un sistema vivo. Hoy las autoridades y los propios centros de investigación manejan normativas muy estrictas de bienestar animal que tratan de evitar todo sufrimiento innecesario, pero si queremos medicina, la experimentación animal continúa siendo imprescindible y probablemente siempre lo será.

Quienes se oponen a la experimentación con animales tienen todo el derecho a sostener sus convicciones, pero no tienen derecho a privar al resto de la población de los beneficios que estos ensayos aportan a la medicina. Tampoco parecería sensato que tuvieran que acogerse a la opción personal de la objeción de conciencia, renunciando a todo tratamiento médico obtenido por experimentación animal, lo que más o menos equivale a decir todo tratamiento médico. Y a falta de esta renuncia, el argumento pierde toda fuerza.

9. En humanos, la clonación terapéutica puede ser una herramienta curativa insustituible.

La clonación terapéutica en humanos es una de las líneas más prometedoras de la medicina regenerativa personalizada, aquella en la que podrán crearse órganos y tejidos a demanda para un paciente concreto con sus propias células; serán como los repuestos “de la casa”.

Este procedimiento provoca rechazo por parte de ciertos grupos religiosos, ya que supone destruir un embrión viable para obtener sus células sueltas y cultivarlas. Pero la creación de embriones que no se llevan a término no es ni mucho menos una novedad: los centros de fertilidad congelan embriones que en muchos casos se desechan sin encontrar ningún fin beneficioso. Negar la posibilidad de que un embrión creado sirva para dar la vida a un paciente incurable por otras vías no parece demasiado compatible con los principios básicos del humanismo.

Extracción del ADN de un cigoto humano para introducirle después el de una célula somática. Imagen de Cell / Tachibana et al.

Extracción del ADN de un cigoto humano para introducirle después el de una célula somática. Imagen de Cell / Tachibana et al.

Existe una posible alternativa sin objeciones éticas, y es la reprogramación de células adultas; por ejemplo, tomar una célula de la piel y obligarla a que se desdiferencie, a que rejuvenezca para que pueda producir células cardíacas o hepáticas. Se está avanzando mucho en esta línea, y ya se han anunciado procedimientos que consiguen células reprogramadas muy similares a las embrionarias. En la práctica, unos métodos tendrán que medirse con otros no solo por su eficacia, sino también por su coste, para que la medicina regenerativa personalizada no sea algo reservado solo para los más pudientes.

10. Nadie en la comunidad científica está intentando crear bebés clónicos.

A lo largo de los últimos años, varios presuntos investigadores han anunciado la supuesta clonación de bebés humanos. En todos los casos se trataba de personajes pintorescos que no formaban parte de la comunidad científica, que no han publicado sus resultados ni los han puesto a disposición de otros investigadores. La clonación humana con fines reproductivos ha sido rechazada abiertamente por la comunidad científica en bloque, y no existe ningún indicio de que ningún investigador reconocido esté trabajando en esta línea.

Insisto en que esto se refiere a la comunidad científica. En China, una potencia científica creciente, muchas investigaciones aún son opacas hasta el momento en que se publican. Y esto por no hablar de casos como el de Corea del Norte, que están fuera no ya de la comunidad científica, sino casi de este planeta.

Diez ideas para entender la clonación (1-5)

Desde China ya no solo nos vienen productos baratos, comida con palillos o turistas. La ciencia china está respirándole en la nuca a la primera potencia mundial, EEUU, y cada vez son más las primicias científicas que nos llegan del este de forma inesperada (dado que aquel país no se distingue por su transparencia informativa, a lo que se une la barrera del idioma).

Lo que ha venido de Oriente esta semana ha sido la primera clonación exitosa de primates por el mismo procedimiento que en 1996 sirvió para crear la oveja Dolly. El resultado del experimento, publicado en la revista Cell, son dos pequeños macacos sanos llamados Zhong Zhong y Hua Hua, nombres tomados, según han explicado los autores, de “Zhonghua“, un término que significa “pueblo chino” o “nación china”.

Zhong Zhong y Hua Hua, los primeros macacos clonados por el "método Dolly". Imágenes de Qiang Sun and Mu-ming Poo / Chinese Academy of Sciences.

Zhong Zhong y Hua Hua, los primeros macacos clonados por el “método Dolly”. Imágenes de Qiang Sun and Mu-ming Poo / Chinese Academy of Sciences.

La clonación es un campo científico tan potencialmente productivo como popularmente malentendido. Decían los jedis aquello de que el miedo lleva a la ira, la ira lleva al odio, el odio lleva al sufrimiento y el sufrimiento lleva al lado oscuro. Con ciertos avances científicos ocurre que empiezan la cadena un poco antes, en la desinformación. La desinformación lleva al desconocimiento, el desconocimiento lleva a la incomprensión y la incomprensión lleva al miedo. Y etcétera.

Es dudoso que alguien reniegue de la posibilidad de conseguir avances médicos antes inalcanzables; pero continuando con las citas de fuentes eruditas, con el progreso de la medicina a veces ocurre lo que Homer Simpson le decía a su hija Lisa: te gustan las salchichas, pero no quieres saber cómo se hacen. Nadie quiere ver cómo muere su padre/madre/hermana/hermano/hijo/hija/pariente/amigo/amiga, y deseará que se le aplique todo tratamiento disponible que pueda evitarlo. Pero paradójicamente, hay quienes se oponen a los métodos utilizados para lograr estos avances, como la experimentación con animales, que en muchos campos de la biomedicina va a continuar siendo insustituible durante décadas, tal vez siglos.

Para romper la cadena lógica de los jedis hay que comenzar por el principio, en la información. Aquí van las cinco primeras de diez ideas para entender mejor qué es y qué no es la clonación, por qué se hace y para qué sirve.

1. La clonación es obtener un organismo genéticamente idéntico a otro.

Sí, todos sabemos esto, aunque esta definición básica se matizará un poco más abajo al hablar de dos tipos de clonación. Pero es importante comenzar aclarando que la clonación, en esencia, busca copiar algo que la naturaleza ya ha creado. Crear cosas nuevas con fines de mejora es una constante en ciencia, pero en el caso de la clonación el objetivo primordial no es fabricar un diseño nuevo, sino aplicar tecnología para imitar a la naturaleza, como se hace con la inseminación artificial o la fecundación in vitro. Hablar de “Frankenciencia”, como ha hecho alguna organización animalista esta semana a propósito de la clonación de los macacos, revela un propósito deliberado y demagógico de fomentar la desinformación. Deliberado, porque cuesta creer que sea una cuestión de ignorancia.

2. La clonación no es manipulación genética.

Parece haber una cierta confusión en algunas personas que identifican la clonación con los procedimientos de modicación del ADN. La llamada ingeniería genética es la línea que a lo largo de este siglo puede llegar a salvarnos de males hoy incurables, como muchas enfermedades heredables o degenerativas, entre otras. Pero en concreto la clonación no es ingeniería genética; no manipula ADN. No actúa al nivel de las moléculas, sino de las células y sus partes. De hecho, como contaré ahora, cuando se inventó la clonación aún ni siquiera se sabía que la herencia genética reside en el ADN, ni se conocía cómo era esta molécula.

3. La naturaleza clona organismos continuamente, incluso humanos.

Muchos organismos se reproducen asexualmente por métodos de clonación, copiando exactamente la información genética de la madre para crear una hija igual a ella. Una forma de reproducción de este tipo es la partenogénesis, donde un óvulo sin fecundar produce un embrión. Ocurre en algunos invertebrados como los insectos, pero también en peces, anfibios y reptiles. En los humanos y otras muchas especies puede suceder que un óvulo fecundado se divida en dos embriones que son genéticamente diferentes de sus padres, pero iguales entre sí; son los gemelos idénticos.

4. Las técnicas de clonación no son un invento reciente, sino que nacieron en el siglo XIX.

Según lo dicho antes, y dado que la clonación no requiere el manejo de moléculas, estos procesos existen desde que la biología era mucho más rudimentaria que hoy. A finales del siglo XIX, el alemán Hans Adolf Eduard Driesch descubrió que si agitaba un embrión de erizo de mar cuando aún solo tenía dos células, podía separarlas y cada una de ellas daba lugar a un erizo completo. En 1902, el también alemán Hans Spemann trató de hacer lo mismo con un embrión de vertebrado, un tritón (en muchas referencias aparece como salamandra, pero si no me falla la taxonomía, era más bien un tritón). Dado que en este caso no bastaba con agitar para disgregar las células, fabricó una especie de lazo con un fino pelo de bebé (de su hija Margerete) para separarlas, obteniendo tritones gemelos.

5. El procedimiento de clonación de la oveja Dolly se ideó en los años 20 y 30.

La denominación técnica del llamado “método Dolly” es Transferencia Nuclear de Células Somáticas. El nombre puede asustar, pero en realidad es un concepto muy simple. Consiste en sacar el núcleo de una célula del cuerpo (somática) de un individuo, por ejemplo de una célula viva de la piel, y trasplantarlo a un óvulo fecundado (cigoto o huevo) al que previamente se le ha extraído su propio núcleo. El cigoto tiene capacidad para generar un embrión, pero dado que su genoma (contenido en el núcleo que se le ha trasplantado) es el de otro individuo, dará lugar a un clon de ese otro individuo.

La idea es sencilla, pero en la práctica es más complicado. No solo porque requiere instrumentos precisos para manejar células y sus núcleos, sino por un impedimento técnico adicional: el cigoto es una célula no diferenciada, es decir, que es capaz de generar cualquier tipo de tejido del organismo, como neuronas, músculo, hígado, etc. Por el contrario, el núcleo que se le ha implantado es el de una célula diferenciada, en concreto de la piel. Dado que este núcleo ha perdido esa versatilidad, uno de los obstáculos a superar en la clonación es conseguir que ese núcleo se reprograme para recuperar esa capacidad de generar un embrión completo.

Esta idea, la de que un cigoto vacío podía dar lugar a un embrión con el núcleo de una célula más diferenciada, fue intuida y puesta en práctica por Spemann. A partir de 1914, emprendió experimentos en los que recurría a su lazo de pelo de bebé para atarlo fuertemente alrededor de un cigoto de tritón, dividiéndolo en dos células pero de modo que no se separaran por completo, sino que quedaban unidas por un estrecho puente. El núcleo quedaba en una de las dos partes. El científico observó que la célula con el núcleo comenzaba a dividirse, pero no así la vacía. Una vez que la mitad con el núcleo se había dividido varias veces, soltaba el lazo, y así la célula vacía recuperaba el núcleo, ya más diferenciado. Spemann descubrió que entonces esta célula actuaba como un cigoto normal, dando lugar a un segundo embrión.

Método de Spemann y Mangold. Con un lazo de pelo de bebé se divide la célula en dos partes, de modo que el núcleo queda en una de ellas. Esta se divide, pero no así la otra. Cuando el lazo se libera y la parte vacía recupera su núcleo, ambas dan lugar a sendos embriones. Imagen de Spemann 1928, 1936.

Método de Spemann y Mangold. Con un lazo de pelo de bebé se divide la célula en dos partes, de modo que el núcleo queda en una de ellas. Esta se divide, pero no así la otra. Cuando el lazo se libera y la parte vacía recupera su núcleo, ambas dan lugar a sendos embriones. Imagen de Spemann 1928, 1936.

Por este descubrimiento de que el núcleo bastaba para dirigir el desarrollo del embrión, Spemann recibió el premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1935. Pero es imprescindible subrayar la contribución a este trabajo de otra persona, su estudiante la zoóloga Hilde Mangold. El trabajo por el que Spemann recibió el Nobel era, tal cual, la tesis doctoral de Mangold, pero por desgracia ella no tuvo ni siquiera la oportunidad de ser discriminada por ser becaria o mujer: en 1924, mientras rellenaba una estufa de petróleo para calentar la comida de su bebé, un derrame de combustible la hizo salir corriendo de la casa envuelta en llamas. Murió al día siguiente. Hoy la teoría de la organización del embrión por el núcleo se conoce como de Spemann-Mangold.

Hans Spemann y Hilde Mangold. Imágenes de Wikipedia.

Hans Spemann y Hilde Mangold. Imágenes de Wikipedia.

Años más tarde, en 1938, Spemann propuso en un libro lo que entonces parecía un experimento fantástico, la Transferencia Nuclear de Células Somáticas, lo que después sería el método Dolly. Sin embargo, el trabajo de Spemann y Mangold fue casi olvidado durante años, tal vez porque provenía de la Alemania nazi. En 1935, cuando Spemann recibió el Nobel, la revista Time publicaba que el premio se había concedido a un “científico nazi”. Spemann nunca se afilió al Partido Nacionalsocialista, pero un libro recoge su amistad con el filósofo nazi Heidegger, y refiere un artículo en el que elogiaba el esfuerzo científico del Tercer Reich y bendecía al que llamaba “nuestro Führer”. Quien en cambio sí fue miembro del partido y activo defensor del nazismo fue Otto Mangold, marido de Hilde y también estudiante de Spemann. Dado que Hilde murió antes del ascenso de Hitler, tal vez la tragedia la libró de pasar a la historia como científica nazi.

Por último, conviene aclarar que el motivo de las investigaciones de Spemann y Mangold era demostrar cómo el núcleo celular dirigía el desarrollo del embrión, algo que hoy nos resulta evidente, pero por entonces aún ni siquiera se sabía cuál era la sede de la información hereditaria en la célula. Aquellas investigaciones no estaban encaminadas a obtener clones idénticos. Pero como contaré mañana, en décadas posteriores la idea de Spemann se emplearía para obtener los primeros animales clónicos, mucho antes de la oveja Dolly.