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Fin del debate: las mascarillas reducen los contagios de COVID-19

Uno de los asuntos que lleva coleando desde el comienzo de la pandemia de COVID-19 es el debate científico sobre la utilidad de las mascarillas. No confundir con el debate público: el primero consiste en investigar para luego discutir sobre la interpretación de los resultados científicos cuando estos aún son incompletos, no concluyentes o contradictorios, mientras que el segundo se basa en opiniones, ideologías o creencias. Ejemplo de esto último es la politización de las mascarillas en distintos países, a veces con resultados paradójicos: mientras que en EEUU el sector más conservador ha rechazado el uso de la mascarilla siguiendo la línea marcada por Donald Trump, en cambio en España una parte de esta tendencia política fue la primera en adherirse al uso de mascarilla porque inicialmente el gobierno de izquierdas cuestionaba su utilidad.

Pero por suerte y por desgracia, la ciencia no es un sistema de creencias, sino de evidencias; por desgracia, porque llegar a disponer de esas evidencias a veces es un camino largo y complicado, lo que puede dejar en el aire una duda persistente; por suerte, porque una vez que existen esas evidencias –como las que confirman la eficacia de las vacunas– ya no hay nada que creer o no creer. Es simplemente aceptar la realidad o negarla. Por supuesto, cada uno es libre de negar la realidad si le apetece, siempre que respete la legalidad vigente.

En el caso de las mascarillas, un tema que he tratado aquí en torno a una docena de veces durante esta pandemia, había mucho que discutir: antes de la cóvid eran pocas las investigaciones en las que podían basarse las recomendaciones, y no eran unánimes. Una vez ya en pandemia, han proliferado a docenas los estudios sobre la eficacia de las mascarillas, desde los de laboratorio –pruebas en condiciones experimentales controladas– hasta los observacionales –analizar los datos en el mundo real–, pasando por los de modelización matemática. Y a lo largo de este año y medio largo, sin que los resultados sean siempre coincidentes, la balanza se ha ido inclinando favorablemente hacia la conclusión de que sí, las mascarillas reducen los contagios del virus de la cóvid.

Una calle de Madrid en octubre de 2020. Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Una calle de Madrid en octubre de 2020. Imagen de Efe / 20Minutos.es.

Pero aún faltaba un escalón por superar: el de los ensayos clínicos aleatorizados. Este es el estándar de la medicina basada en evidencias, la regla de oro. Gracias a los ensayos clínicos aleatorizados sabemos que los medicamentos que funcionan funcionan, y que las pseudomedicinas que no funcionan no funcionan.

En el caso de las mascarillas, este era un hito difícil de alcanzar. Por ejemplo, con una píldora es fácil distribuir medicamentos y placebos de modo que ni los pacientes ni los médicos sepan quién está recibiendo qué (esto es lo que se llama doble ciego, un requisito habitual en los ensayos aleatorizados); en cambio, tanto pacientes como médicos saben quién lleva mascarilla y quién no, y el médico tampoco puede seguir a cada paciente las 24 horas del día para asegurarse de que la lleva y lo hace de la forma correcta. Además, en el caso de la mascarilla, añadida a otras posibles medidas de protección y prevención, hay demasiados factores de confusión, demasiadas variables difíciles de controlar que pueden enturbiar las conclusiones.

Algunos de estos problemas fueron los que aquejaron a un ensayo clínico aleatorizado dirigido por el Hospital de la Universidad de Copenhague (Dinamarca) y cuyos resultados se publicaron en marzo de este año en Annals of Internal Medicine. Los autores seleccionaron a unos 6.000 participantes. A la mitad de ellos se les entregó una caja con 50 mascarillas, se les enseñó su uso correcto y se les recomendó utilizarlas fuera del hogar. Esto no se hizo con la mitad restante; en el momento del ensayo, en Dinamarca no era obligatorio el uso de mascarilla y ni siquiera estaba recomendado por las autoridades.

Los resultados fueron modestos: hubo 42 contagios entre el grupo de mascarillas y 53 en el grupo de control. Pasados los datos por la trituradora de resultados, los autores llegaban a la conclusión de que la diferencia no era estadísticamente significativa. Lo cual no invalidaba el uso de las mascarillas; simplemente, el estudio era inconcluyente, ya que las variables de confusión y los datos incompletos o inciertos invalidaban una conclusión sólida.

Recientemente se han conocido los resultados de un nuevo ensayo clínico aleatorizado dirigido por la Universidad de Yale e Innovations for Poverty Action. Vaya por delante que aún no se ha publicado, sino que todavía está disponible solo en forma de preprint; pero hay noticias de que está bajo revisión en Science, donde sería muy raro que no acabara publicándose. De hecho, este era un estudio muy esperado, ya que el proyecto se divulgó desde el comienzo y se trataba de un ensayo sólido, muy bien diseñado, por lo que había grandes expectativas respecto a sus resultados.

La potencia del estudio reside, en primer lugar, en la cifra de participantes: más de 160.000 personas en cada uno de los grupos, mascarillas o controles. En segundo lugar, en que la aleatorización se hizo por comunidades, no por individuos; se eligieron 600 aldeas de Bangladés, de modo que la condición de mascarilla o no mascarilla se establecía por aldea. Esto evitaba el problema del estudio danés de introducir demasiadas variables incontroladas en el entorno individual de cada participante; aunque los autores reconocen que puede existir cierta movilidad entre las aldeas, en general los residentes hacen la mayor parte de su vida en su propia comunidad.

En tercer lugar, el control del ensayo: aparte del reparto frecuente y general de mascarillas y de las instrucciones sobre cómo y por qué usarlas, se promocionó su uso correcto por parte de los líderes locales y se vigiló su utilización sobre el terreno por personal de incógnito, de modo que se recogieron datos a nivel comunitario durante todo el ensayo.

Evidentemente, tampoco en este estudio había posibilidad de hacer dobles ciegos. Pero una ventaja fundamental del diseño del ensayo es que casi cualquier variable de confusión, o al menos las principales, lo que iban a hacer era reducir aparentemente la ventaja del uso de las mascarillas. Es decir; por ejemplo, si los participantes se desplazaban de una aldea a otra, o si no utilizaban la mascarilla o no lo hacían correctamente, esto rebajaría la aparente ventaja del uso de la mascarilla respecto a una situación ideal. Así, los investigadores podían estar seguros de que la eficacia real de las mascarillas siempre sería mayor, nunca menor, que lo reflejado en el dato final obtenido.

Y aquí, por fin, el resultado: el uso de las mascarillas redujo los contagios (medidos como seroprevalencia sintomática de la enfermedad) en un 10%. En los grupos de mayor edad, los casos de cóvid cayeron un 35% en los mayores de 60 años y un 23% en los de 50-60 años.

Ahora, la explicación. A ojos de un lector no experto, un 10% general puede parecer escaso. Y sin embargo, hay buenas razones para que el estudio haya causado gran resonancia entre la comunidad científica y haya sido recibido como la prueba (casi) definitiva de la eficacia de las mascarillas.

En primer lugar, el dato es estadísticamente significativo. Es decir, que es real. Pasado por la batidora de resultados y con todas las variables de confusión posibles, existe una prueba de que las mascarillas reducen los contagios. No olvidemos algo que nunca ha llegado a calar en la calle, a pesar de que los expertos lo han repetido mil veces (y aquí se ha mencionado al menos una docena): la mascarilla nunca es una garantía de protección, sino solo una ayuda. De hecho, es más útil como control de la fuente (en las personas infectadas) que como protección de los no infectados. Cuando alguien dice que no lleva mascarilla porque no tiene miedo de contagiarse, ignora que son los demás quienes deben tener miedo de él. Usar mascarilla no es tanto una medida de protección personal como un acto de responsabilidad hacia otros.

En segundo lugar, recordemos: el 10% es el mínimo. Los autores insisten en que sus resultados no significan que la mascarilla solo reduzca los contagios en un 10%, sino que la reducción real es mayor o probablemente mucho mayor del 10%, ya que –lo dicho arriba– el diseño del estudio y el posible efecto de las variables de confusión así lo aseguran. Según los datos recogidos por los controladores, el uso de las mascarillas en las aldeas testadas aumentó de un 13% a un 42%, no de un 0% a un 100%. El impacto total con un uso universal de mascarillas que podría conseguirse con estrategias alternativas o un control más estricto podría ser varias veces mayor que nuestra estimación del 10 por ciento“, escriben los autores en su estudio.

Para terminar, hay un último dato interesante que se desprende del estudio, aunque debe tomarse con cierta precaución. De las 300 aldeas donde se testó la condición del uso de mascarilla, en 200 de ellas se distribuyeron las quirúrgicas, y de tela en las 100 restantes. Los resultados muestran que las de tela redujeron los casos en menor medida, un 5%, de modo que en realidad la reducción obtenida por las quirúrgicas es mayor del 10%. Pero en un artículo en The Conversation, la coautora del estudio Laura Kwong, de la Universidad de Berkeley, interpreta este resultado con precaución: “Debido al pequeño número de aldeas en las que promocionamos las mascarillas de tela, no pudimos distinguir si estas o las quirúrgicas fueron mejores en la reducción de la COVID-19“. La autora añade que una mascarilla de tela es mejor que nada, pero que probablemente es preferible ir a lo seguro con las quirúrgicas o las de alta filtración.

Luces y sombras en la inmunoterapia del cáncer

Como conté hace unos días a propósito de los avances en la inmunoterapia del cáncer, un ensayo clínico en EEUU destinado a reprogramar los linfocitos T de los enfermos para ayudarles a luchar contra la leucemia está produciendo resultados dispares: la buena noticia es un éxito muy prometedor en la mayor parte de los casos, pero la mala es que dos pacientes han fallecido este mes, sumándose a otra muerte el pasado mayo.

Ya expliqué entonces que este nuevo enfoque, que trata de combatir el cáncer aprovechando las propias defensas naturales del organismo contra los agentes externos agresores, puede aportar grandes beneficios a medio y largo plazo. Pero el corto plazo puede ser complicado y doloroso, lo que deberá guiar cuidadosamente cada nuevo paso en esta dirección.

El procedimiento consiste en dotar a las células T de un receptor modificado genéticamente que les permita reconocer y atacar específicamente a las células cancerosas. La técnica es compleja y acarrea riesgos. Tras las dos nuevas muertes, la Administración de Fármacos y Alimentos de EEUU (FDA) y la compañía Juno Therapeutics, responsable del ensayo, suspendieron el estudio a la espera de nuevas conclusiones.

Tres células T rodean a una célula cancerosa. Imagen de NIH.

Tres células T rodean a una célula cancerosa. Imagen de NIH.

Pero dentro de la tragedia hay al menos un indicio positivo, y es que con toda probabilidad las muertes no han estado causadas por la intervención específica sobre las células T. Para que los nuevos Terminators puedan proliferar y actuar sobre los invasores, antes es preciso eliminar a las células T no modificadas y por tanto ineficaces. Y esto hoy solo puede lograrse por la vía clásica de la quimioterapia.

Juno comenzó aplicando un fármaco llamado citoxán, sin que los pacientes mostraran efectos secundarios graves. Pero a la luz de los resultados de otros ensayos que la compañía mantiene, los responsables del estudio decidieron añadir un segundo compuesto llamado fludarabine que aumenta la eficacia de la quimio.

Los tres pacientes han muerto por la misma causa, edema cerebral, y la investigación preliminar ha concluido que la causa es el fludarabine. Y al parecer, los datos han convencido a la FDA, porque a los dos días de la suspensión del ensayo ha autorizado su reanudación eliminando este fármaco. La FDA suele actuar con la máxima prudencia en este tipo de situaciones, por lo que la rapidez de la autorización ha sido sorprendente.

Esperemos que no tengan que arrepentirse de ello, y que una nueva vía prometedora en la lucha contra el cáncer no se convierta en vía muerta por una decisión precipitada cuyas consecuencias podrían ser irreparables.

¿Qué ha pasado en el ensayo clínico de Francia?

Ha resonado poco aquí el desastre del ensayo clínico de Francia que ha resultado en la muerte de una persona y en daños cerebrales graves, probablemente irreversibles, a otras. Recordemos además que se trataba de una Fase 1, dirigida solo a evaluar la seguridad del fármaco y no su eficacia, algo que comienza a estudiarse en la Fase 2. Por ello, en la Fase 1 se administra el medicamento a personas completamente sanas, no a enfermos.

Lo ocurrido en Francia debería preocuparnos más. Aunque no es el primer ensayo clínico que resulta en una catástrofe inesperada, sabemos que cada nuevo accidente aéreo obliga a revisar las normativas de la aviación y a perfeccionar la regulación o a cubrir supuestos que hasta entonces no se habían tenido en cuenta. Y así, con cada fatalidad en el aire, al menos a los familiares de los fallecidos les puede quedar el consuelo (si es que existe alguno) de que la muerte de los suyos no fue en vano, sino que sirvió para que otros viajaran más seguros (si es que esto aún hoy significa algo).

Sede en Rennes de Biotrial, el contratista de ensayos clínicos encargado del estudio. Imagen de Thomas Bregardis / EFE.

Sede en Rennes de Biotrial, el contratista de ensayos clínicos encargado del estudio. Imagen de Thomas Bregardis / EFE.

Este es el resumen de la historia. La compañía portuguesa Bial (web española aquí) desarrolló un nuevo fármaco de nombre en clave BIA 10-2474, un posible calmante destinado a tratar el dolor crónico y los desórdenes de movimiento excesivo en enfermedades como el párkinson. La empresa dijo que se trataba de un inhibidor reversible y de larga duración de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (en inglés, FAAH), una enzima presente en las membranas de las células que rompe un tipo de lípidos bioactivos (es decir, que no son simples grasas estructurales, sino que ejecutan funciones biológicas). La FAAH destruye sobre todo la anandamida, que es un endocannabinoide; o sea, una molécula creada por nuestro cuerpo que es parecida al ingrediente activo del cannabis. Bial aclaró que el BIA 10-2474 no es un derivado del Cannabis sativa.

Los inhibidores de la FAAH causan un aumento de los niveles de anandamida; por decirlo llanamente, tienen efectos similares al cannabis, favoreciendo un colocón natural por los cannabinoides naturales del propio cuerpo, y de ahí su acción calmante. Es por ello que desde hace unos años las compañías farmacéuticas estudian estos inhibidores como potenciales analgésicos de línea dura, digamos; no de los que uno deglute frente al espejo del baño cuando le duele la cabeza, sino de los que se administran en los hospitales a pacientes con enfermedades muy graves como el cáncer. Ya se han desarrollado anteriormente otros medicamentos que actúan en esta vía, pero hasta ahora no hay ninguno en el mercado; no porque hayan causado problemas, sino más bien por todo lo contrario: eran seguros, pero los ensayos se abandonaron en la Fase 2 porque eran ineficaces. No hacían nada.

Después de los obligatorios ensayos preclínicos en animales (incluyendo monos; yo también lo siento, pero hoy aún no hay otro modo), Bial tuvo luz verde para comenzar su estudio en humanos, que encargó a la francesa Biotrial, un contratista de ensayos clínicos con sede en Rennes. Como en todos los casos, la Fase 1 en humanos comenzó administrando bajas dosis simples del fármaco a los voluntarios (en este caso a 84), sin que se produjera ninguna reacción adversa. El problema ha llegado al aumentar esta dosificación a lo que sería el equivalente de un ensayo general en el teatro, un régimen clínico de administración del medicamento. Y aquí es cuando se ha producido la catástrofe. De los seis pacientes que han recibido el tratamiento, uno ha muerto, cuatro han resultado gravemente afectados y uno fue dado de alta.

Nadie sabe todavía qué demonios es lo que ha ido mal. Ya se conoce la estructura química concreta del fármaco (1-óxido de 3-(1-(ciclohexil(metil)carbamoil)-1H-imidazol-4-il)piridina); la Agencia de Seguridad de los Medicamentos de Francia se ha visto obligada a publicar el protocolo del ensayo después de que este documento se filtrara al diario Le Figaro. Tal vez Francia trata de responder a las críticas de falta de transparencia en ocasiones anteriores, como advertía Nature esta semana.

La publicación de la composición del compuesto permitirá a otros expertos estudiar si, por ejemplo, el efecto tóxico podría deberse a una interacción no deseada e impredecible del compuesto con otra proteína, lo que se conoce como off-target; los pacientes afectados muestran necrosis y hemorragia cerebral, por lo que lo ocurrido no es simplemente una sobredosis de cannabinoides. Sería fácil hacer demagogia contra Bial o Biotrial, ya que existe un cierto sector del público ávido por culpar a las farmacéuticas hasta de la muerte de Yoda. Pero ambas compañías tienen derecho a la presunción de inocencia habitual. Lo cierto es que esto puede haber ocurrido sin que se haya cometido ningún error o negligencia. Si la pregunta es si es posible que un compuesto produzca en humanos una interacción tóxica y fatal que solo se revele a altas dosis y que esté ausente incluso en monos, la respuesta es sí.

El caso tiene dos repercusiones interesantes. La primera se refiere a la normativa de ensayos clínicos, que en la UE se rige a nivel comunitario. Hasta ahora ha estado vigente la directiva de 2001; en 2014 se aprobó una nueva regulación que entrará en vigor este año. Es importante la diferencia entre ambos conceptos legales: la directiva es un marco general que en cada país se traspone con un cierto margen de libertad, mientras que la regulación equivale a una ley, pero aplicable en todos los países de la UE. El cambio vino motivado por las críticas que achacaban a la directiva el haber creado un panorama de reinos de taifas burocráticos que aumentaba los costes y dilataba los tiempos, lo que resultó en un descenso del 25% de los ensayos clínicos en la UE. Según la Comisión Europea, la nueva regulación armonizará procedimientos, eliminará duplicaciones y aligerará la burocracia.

Ahora bien, a raíz del caso francés, algunos expertos han subrayado la necesidad de que las regulaciones incluyan la obligación de distanciar en el tiempo la administración de fármacos en Fase 1 a distintos pacientes; es decir, que el segundo sujeto no lo reciba hasta que se haya comprobado que el primero no sufre ningún efecto adverso. Y esto no está contemplado hoy. No olvidemos además que los participantes en un ensayo clínico en Fase 1 son voluntarios sanos que cobran por prestarse como sujetos de estudio (en este caso concreto, 1.900 euros); ya podemos imaginar que a alguien con una situación económica desahogada normalmente no se le pasará por la cabeza buscar esta manera de sacarse un sustento. Un ensayo clínico es dinero fácil para alguien en situación difícil; pero no puede permitirse que esto sea a costa de poner en riesgo sus vidas.

Una segunda implicación es aún más inesperada. Resulta que anteriormente se han identificado drogas de diseño que contenían compuestos que actúan sobre la vía de FAAH (aquí y aquí). Uno de ellos, llamado LY-2183240, no solo inutiliza irreversiblemente la FAAH, sino que también tiene efecto cruzado (off-target) sobre otras enzimas de la misma familia, las serín hidrolasas, un amplio grupo de proteínas con funciones muy diversas en el organismo.

Estos cannabinoides sintéticos producen efectos similares al cannabis, salvo que no son detectables en los controles de drogas, y este parece ser el motivo por el que algunos consumidores los toman. Pero tratándose de drogas clandestinas, cada consumidor está realizando en sí mismo, sin saberlo, un ensayo clínico de un compuesto posiblemente adulterado que además puede producir peligrosas interacciones off-target. Resumiendo, hay una alternativa más segura que los inhibidores de FAAH, tanto para uso clínico como recreativo: el cannabis.