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Combinar AstraZeneca con una segunda dosis de otra vacuna de COVID-19 se perfila como opción ventajosa

Cuando comenzaron a surgir las noticias sobre casos rarísimos de mortalidad asociada a la vacuna de COVID-19 de Oxford-AstraZeneca, algo que entraba dentro de lo previsible –todo fármaco tiene una cuota de efectos secundarios adversos e incluso mortales–, primero se detuvo la vacunación –con el riesgo de aumentar las muertes debidas a la enfermedad–; después, y mientras unas autoridades recomendaban una opción y otras la contraria, se dejó al público que eligiera vacuna a la carta. Lo que resultó en que muchos eligieran en función de la recomendación de los políticos que les gustaban, o de lo que decía el experto de turno en el telediario (sin datos en la mano, porque no los había).

Todo sea dicho: España no es ni mucho menos el único país donde se ha dejado que el usuario elija su vacuna. Se ha hecho en muchos otros lugares; en EEUU se han llegado a colocar pizarras en la calle con la lista de las vacunas disponibles como si fuera el menú del día.

Y mientras tanto, ¿qué decía la ciencia? El problema, como siempre digo aquí, es que la ciencia necesita mucho trabajo para llegar a conclusiones sólidas, lo cual precisa de tiempo, reposo y análisis. Pero una pandemia es el hundimiento del Titanic; no hay tiempo, reposo ni análisis, por lo que no puede haber conclusiones sólidas inmediatas como la gente espera. Mientras, los medios escupen el último estudio, a veces solo un preprint aún sin publicar, presentándolo como si fuese la última palabra de la ciencia, cuando en muchos casos aún no es ni la primera.

Vacuna de la Universidad de Oxford / AstraZeneca. Imagen de Gencat / Wikipedia.

Vacuna de la Universidad de Oxford / AstraZeneca. Imagen de Gencat / Wikipedia.

Pero, desde un punto de vista general, sí, la vacunación heteróloga, combinar dosis de vacunas distintas, es una posibilidad que puede igualar o incluso mejorar la respuesta, al estimular el sistema inmune por distintas vías. Y que, además, cuando el tiempo apremia como ocurre en una pandemia, puede acelerar la vacunación de la población. Así que, no, no es una chapuza que nunca se haya hecho; por ejemplo, se hace con la hepatitis B, se ha aprobado para las vacunas del ébola, y se está ensayando como estrategia contra el VIH/sida, que hasta ahora se ha resistido a todas las vacunas. Es más; de hecho, la propia vacuna rusa de COVID-19 Sputnik V (“uve”) es una combinación heteróloga de distintos componentes en la primera y segunda dosis.

En el caso de la COVID-19, desde el comienzo de las campañas de vacunación se ha discutido esta posibilidad en las revistas científicas, y ya en diciembre de 2020 AstraZeneca anunció la puesta en marcha de un ensayo para estudiar la combinación de su vacuna con la Sputnik V, mientras que a principios de febrero el gobierno británico lanzó un ensayo (Com-COV) destinado a combinar Oxford-AstraZeneca y Pfizer-BioNTech. En abril el estudio se expandió para incluir además otras dos vacunas, Moderna y Novavax. También en EEUU se ha emprendido un ensayo de combinación de vacunas.

Los resultados de la combinación de vacunas han ido llegando poco a poco; y debido a la urgencia, a menudo a través de preprints o de comunicaciones preliminares de resultados. En enero se difundió un preprint (actualizado después en marzo) que encontraba una potente respuesta en ratones tras la vacunación heteróloga con una vacuna de ARN y la de Oxford-AstraZeneca, mejor que con cualquiera de ellas por separado.

A finales de mayo se anunciaron en España los resultados preliminares del ensayo CombiVacS, en el que participan varios hospitales y universidades españolas junto con el Instituto de Salud Carlos III (el estudio se ha publicado ahora en The Lancet). En un grupo de más de 600 voluntarios, los investigadores encontraron que complementar una primera dosis de Oxford-AstraZeneca con una segunda de Pfizer-BioNTech multiplica por 37 los niveles de anticuerpos neutralizantes y por 4 los de células T en la segunda dosis con respecto a la primera. Y si bien el estudio no comparó esta situación con dos dosis de Oxford-AstraZeneca, los resultados sugieren que la respuesta de la vacunación heteróloga puede ser tan potente, si no más, que de la homóloga, aunque sin una comparación directa esto es solo una hipótesis que habrá que testar.

Casi al mismo tiempo, el Com-COV británico publicó sus primeros resultados, solo relativos a la seguridad de la combinación de las dos vacunas, mostrando que este régimen aumentaba los efectos secundarios leves. Lo cual no es una mala señal; como ya he contado aquí, la ausencia de efectos secundarios no significa que la vacuna no esté actuando, pero su presencia sí significa que está actuando.

Recientemente se han añadido nuevos datos a favor de la combinación heteróloga de la vacuna de Oxford-AstraZeneca (AZ) con una segunda dosis de Pfizer-BioNTech. El 25 de junio Com-COV anunció y difundió en un preprint sus resultados preliminares de inmunogenicidad, según los cuales la combinación AZ+Pfizer es la que genera una mejor respuesta tanto de anticuerpos como de células T, por encima de Pfizer+AZ, y ambas son mejores que el régimen estándar de AZ+AZ. Los niveles de anticuerpos más altos se obtuvieron con Pfizer+Pfizer, mientras que los de células T fueron más elevados en AZ+Pfizer, lo cual encaja con lo ya sabido, ya que las vacunas de ARN son mejores en la estimulación de anticuerpos. Pero aunque las vacunas de vector viral como AZ son mejores en la generación de células T, resulta que en este aspecto la combinación AZ+Pfizer supera a la AZ+AZ.

Por otra parte, también dos nuevos estudios en alemania, por el momento solo en fase de preprint (uno y dos), muestran que la combinación AZ+Pfizer (o también AZ+Moderna, en uno de los dos estudios) provoca una respuesta más potente que AZ+AZ.

Así pues, ¿podemos ya dar por hecho, certificado y rubricado, que la combinación de vacunas es mejor que recibir la misma en las dos dosis?

No.

Como he dicho arriba, tiempo, reposo y análisis. Los estudios, algunos de los cuales aún deben publicarse formalmente, necesitan ampliarse de cientos a miles de personas para confirmar los datos y evaluar efectos secundarios graves. Además, hasta ahora han examinado la potencia de la respuesta inmune generada, pero no la eficacia real en la protección contra la enfermedad (algo que además se hace más difícil estudiar a medida que aumentan los porcentajes de población vacunada).

Esto último es muy importante, y es el motivo por el que todos esos cuadros y gráficos publicados en los medios que pretenden comparar las distintas vacunas no sirven absolutamente para nada: aún no existe un correlato de protección de las vacunas de COVID-19, es decir, un conjunto de indicadores que permita definir cuándo una persona está protegida, y que por tanto ofrezca la posibilidad de comparar directamente las vacunas, manzanas con manzanas (aunque, como contaremos otro día, los científicos se están acercando cada vez más a definir este correlato de protección).

Pero como conclusión de todo lo anterior, sí, con los datos disponibles ahora va emergiendo la idea de que posiblemente la combinación de vacunas sea ventajosa. Hay además otro motivo que puede inclinar la balanza a favor de que la segunda dosis de las personas que han recibido una primera de AZ sea de otra formulación diferente, y es que los vectores virales, como el que utiliza la vacuna de AZ, tienden a estimular una respuesta inmune contra los propios vectores, lo que puede reducir la eficacia de las dosis de refuerzo. Este es el motivo por el que la rusa Sputnik V utiliza en su segunda dosis un vector diferente que en la primera. Pero claro, esto tampoco se le ha explicado a la gente a la que se le ha obligado a elegir a la carta una segunda dosis.

Tampoco es cuestión de decir que se han equivocado quienes han elegido recibir una segunda dosis de Oxford-AstraZeneca en lugar de una de Pfizer-BioNTech. Estas personas van a estar bien protegidas en cualquier caso, y de todos modos es posible que las nuevas variantes nos hagan pasar por la aguja alguna vez más en el futuro. Ahora bien; tal vez sí podría decirse que se equivocan quienes eligen una vacuna en función de qué político la ha recomendado. O qué experto de telediario la ha recomendado, en un momento en el que, con los datos científicos en la mano, lo único que podía decir un verdadero científico experto era: “no sé”.