Los visitantes habituales de este blog sabrán que aquí he seguido muy de cerca todo el desarrollo de la historia del virus de Lloviu, un pariente muy próximo del ébola (familia de los filovirus) que se describió por primera vez en 2011, encontrado en 2002 en cadáveres de murciélagos en la cueva asturiana que ha dado nombre al virus (en respuesta a la pregunta inmediata, sí, hoy se prefiere no asociar nombres de virus a lugares, pero esta norma es de 2015). Y quienes hayan seguido los capítulos anteriores tendrán una idea general sobre lo que se sabe de este virus, que es poco. Sí, podría infectar a humanos. No, no se sabe si podría ser grave. Ni siquiera se sabe realmente si fue el virus el que causó la muerte de los murciélagos en los que se encontró.
En todos estos años los nuevos estudios sobre el virus de Lloviu o LLOV han ido llegando con cuentagotas, porque aunque ya se conocía su secuencia genética, obtenida por investigadores del Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y descrita en aquel estudio de 2011, no se había conseguido aún aislar el virus. Esto limitaba a los investigadores a trabajar con virus pseudotipados, es decir, virus diferentes al LLOV a los que se les trasplantan partes de este (que se obtienen a partir de su secuencia genética, ya conocida) para ver cómo se comportan en cultivos celulares o en experimentos con animales.
La razón de que haya costado años aislar el LLOV se debe a que para hacer esto se necesitan dos cosas: muestras que contengan el virus y células en las que cultivarlo. El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 se logró aislar en cuestión de semanas gracias a que, por desgracia, había muestras de sobra, y también líneas celulares humanas en las que cultivarlo. Pero durante años las únicas muestras del LLOV fueron las recogidas inicialmente por el ISCIII, y en 2016 se habían acabado; por entonces la investigadora del ISCIII Anabel Negredo, que encabezó el estudio de identificación del virus, me dijo que les quedaban solo unas pocas muestras con baja carga viral. Pero es que, además, cuando se descubrió el LLOV aún no había líneas celulares de murciélago en las que intentar cultivar el virus.
La primera línea celular de Miniopterus schreibersii, el murciélago de cueva en el que se halló el virus, se obtuvo en Japón en 2014, precisamente para poder cultivar el LLOV. Pero los investigadores japoneses no tenían el virus. Por suerte, como ya conté aquí entonces, en 2016 el LLOV reapareció sorpresivamente en Hungría; investigadores del Laboratorio Nacional de Virología de la Universidad de Pécs de aquel país, dirigidos por el virólogo Gábor Kemenesi, encontraron allí murciélagos muertos de la misma especie, y en las muestras de aquellos cadáveres pudieron pescar un genoma que era precisamente el del LLOV. Pero por entonces Kemenesi y sus colaboradores no tenían las células de los japoneses. Intentaron cultivar el virus en células de mono, pero sin éxito.
Un murciélago Miniopterus schreibersii muerto en la mina de Hungría donde reapareció el virus. Imagen de Görföl et al, Ecohealth 2022.
Por fin, de la unión de las muestras de Hungría y las células de Japón, el pasado agosto Kemenesi y sus colaboradores lograron aislar el virus.
(Y por cierto, cabe mencionar esto: un virus descubierto en España por investigadores españoles se caracterizó inicialmente en EEUU, se ha aislado por primera vez en Hungría y, como ahora contaré, se ha reconstruido también en EEUU. Nada de esto podría haberse hecho en España porque para manipular un pariente próximo del ébola de propiedades desconocidas se requiere un laboratorio del máximo nivel de contención biológica, NCB-4 o P-4, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud para trabajar con patógenos humanos. Y aquí no tenemos de eso porque hay quienes dicen que no lo necesitamos. Pero, hey, tenemos más bares que nadie).
Disponer del virus aislado y cultivable es un enorme avance, ya que permite estudiar qué les hace a las células y a los animales. Y el estudio de Kemenesi y sus colaboradores aporta varios datos interesantes. Se confirma que el LLOV no necesariamente mata a los murciélagos; el virus se encontró en animales muertos, pero también en otros vivos sin ningún síntoma. De hecho, la muestra de la que se cultivó el virus era de un murciélago asintomático, pero positivo al virus por PCR. Estos resultados concuerdan con un estudio publicado por el ISCIII en 2019 y según el cual un tercio de los murciélagos sanos testados tenían anticuerpos contra el virus, signo de una infección pasada que no los había matado.
Los investigadores han comprobado también que el virus es capaz de infectar células humanas y de mono en cultivo. Esto no es una sorpresa, ya que los experimentos con virus pseudotipados lo sugerían, pero sí es una confirmación.
Por último, también han encontrado el virus en parásitos de los murciélagos, concretamente en una garrapata y en varios amiguitos como el de la siguiente foto, chupasangres llamados moscas de los murciélagos (Nycteribiidae) que, aunque lo parezca, no es una araña, sino un insecto díptero como las moscas normales pero sin alas ni ojos. El hallazgo del LLOV en parásitos es una primicia no vista antes en los filovirus, aunque los autores recuerdan que otros virus de esta familia se han hallado en regiones tropicales, y la dinámica de un filovirus en una zona templada podría ser diferente. Pero no está claro si los parásitos podrían ser vectores del virus. Solo se han hallado en murciélagos positivos por PCR, lo que indica que ingirieron el virus con la sangre.
Una mosca de los murciélagos de la familia Nycteribiidae. Imagen de Gilles San Martin from Namur, Belgium / Wikipedia.
En resumen, los murciélagos pueden ser un reservorio natural del LLOV, ya que no necesariamente los mata. El virus podría transmitirse de estos animales a los humanos, y este contagio podría producirse de forma directa o quizá accidentalmente a través de parásitos. Pero todo esto aún no nos dice nada respecto a si el LLOV podría ser peligroso para los humanos.
Respecto a esto último, tenemos otra posible pista. Investigadores de la Universidad de Boston dirigidos por Elke Mühlberger, que han colaborado también en el estudio húngaro, han reconstruido el virus a partir de su secuencia; es lo que se llama un virus recombinante. Para completar los extremos del genoma del LLOV, que todavía no se habían secuenciado, lo han hecho con los fragmentos homólogos del ébola y del marburgo, otro virus de la familia. Así, el virus obtenido no es exactamente un lloviu al 100%, pero sí muy parecido.
Los investigadores han comprobado que este lloviu recombinante es capaz de infectar células humanas que también se infectan con el ébola, incluyendo macrófagos (un tipo de glóbulos blancos de la sangre que actúan como basureros del organismo, devorando células enfermas, microbios, restos celulares, etcétera), células hepáticas y pulmonares. Esto último es una mala noticia, ya que la infección pulmonar podría llevar a un contagio respiratorio (algo no demostrado para el ébola en humanos, pero sí en otros primates).
Otra mala noticia es que ciertos anticuerpos terapéuticos que se utilizan contra el ébola no sirven contra el lloviu. Pero a cambio hay buenas noticias: el LLOV sí responde a los antivirales que actúan también contra el ébola. Y sobre todo, y mientras que el ébola provoca en los macrófagos una respuesta inflamatoria que es típica de la enfermedad provocada por este virus, en cambio el LLOV no induce esta inflamación. Lo cual es buena señal. Y aunque no basta para aventurar que el LLOV podría ser inofensivo para nosotros, los investigadores observan que en este sentido se comporta de forma similar al reston, otro pariente del ébola que no es peligroso para nosotros, «lo que potencialmente apunta a que el LLOV no sea patogénico en los humanos«, escriben los autores, «teniendo la capacidad de infectar a los humanos pero sin provocar enfermedad«.
Por cierto, otra novedad que aporta el estudio de Mühlberger son las primeras fotos del lloviu por microscopía electrónica, aunque como ya he dicho en este caso no es un virus nativo sino recombinante. Pero la típica forma filamentosa que da nombre a los filovirus nos trae siniestros recuerdos del ébola:
Imágenes de microscopía electrónica del virus de Lloviu recombinante. Imagen de Hume et al, PLoS Pathogens 2022.
También este mes y en vista de los últimos estudios, Kemenesi y sus colaboradores han publicado una carta en la revista Ecohealth en la que advierten de que «el virus de Lloviu en Europa es una enfermedad emergente preocupante«. Los investigadores advierten sobre el riesgo que supone el virus sobre todo para las poblaciones de murciélagos europeos, pero añaden además que «el potencial zoonótico del virus se ha confirmado» y que este tipo de virus «supone un riesgo directo de infecciones humanas«. Finalmente, y además de insistir en la necesidad de más investigaciones, piden que se cierre el acceso a las cuevas donde aniden estos murciélagos y que se traten estos lugares como potenciales focos de infecciones peligrosas. Sería de esperar que la COVID-19 nos hubiera enseñado algunas lecciones.
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