Entradas etiquetadas como ‘ADN’

Lecturas fresquitas para un verano de ciencia

Por Mar Gulis (CSIC)

Llegan las vacaciones de verano y en ‘Ciencia para llevar’ queremos invitarte a que hagas un hueco en tu maleta para la divulgación. La colección ¿Qué sabemos de? (CSIC-Catarata) te ofrece más de cien libros con los que podrás disfrutar de la ciencia durante estos días de descanso. Aquí te presentamos algunos de los más recientes.

Lecturas veraniegas

 

Mentiras de la física cuántica

El primero va de los falsos mitos que rodean a la física que estudia las partículas más diminutas, como los átomos o los electrones. En Verdades y mentiras de la física cuántica, Carlos Sabín, investigador del CSIC en el Instituto de Física Fundamental, desmonta creencias erróneas acerca de esta rama de la física y aclara que los gatos no están vivos y muertos a la vez, que no modificamos la realidad solo con observarla o que la información no puede viajar más rápido que la luz. En palabras del autor, el libro trae “malas noticias” para quienes creen que la física cuántica es “una manera de escapar a las leyes de la física y entrar en un mundo nuevo donde todo está permitido, todo es impredecible y la realidad puede modificarse a voluntad”. La buena noticia es que Sabín ofrece la explicación correcta a los fenómenos cuánticos más desconcertantes, y lo hace de forma clara y sencilla, sin renunciar al humor o la ironía.

Asimetrías en la materia, la vida y el universo

Aunque a priori parezca improbable, nuestras manos, un tornillo y la concha de un caracol tienen algo importante en común: todos ellos son objetos quirales. Esto quiere decir que su imagen especular no puede superponerse con la original, por mucho que la giremos. Por eso, en el espejo la mano derecha se convierte en la izquierda, un tornillo cambia la dirección de su rosca y la concha ‘da vueltas’ en sentido contrario. En el libro La quiralidad. El mundo al otro lado del espejo, el químico del CSIC en el Instituto de Catálisis y Petroleoquímica Luis Gómez-Hortigüela nos invita a emular a Alicia, el personaje de Lewis Carroll, y a embarcarnos en un viaje alucinante para descubrir las sorprendentes y variadas expresiones de esta propiedad, que está estrechamente relacionada con la asimetría. La quiralidad, por ejemplo, se manifiesta en el cuerpo humano, con un corazón que se encuentra desviado a la izquierda y un cerebro que compartimenta las funciones de forma asimétrica en sus dos hemisferios. Sin embargo, la relevancia fundamental de este fenómeno se expresa en objetos mucho más pequeños, como el ADN, con sus hélices retorciéndose invariablemente hacia la derecha, o las partículas elementales, entre las que ha prevalecido la materia sobre la antimateria, una asimetría que ha dado forma a nuestro universo.

Algas diatomeas, el otro pulmón de la Tierra

Las diatomeas, algas unicelulares capaces de producir más oxígeno que todos los bosques amazónicos, centroafricanos e indonesios juntos, son ‘el otro pulmón’ de la Tierra. El investigador del Instituto de Ciencias del Mar (CSIC) Pedro Cermeño explica, en Las diatomeas y los bosques invisibles del océano, la importancia de estos microorganismos para los ecosistemas marinos y el conjunto del planeta, y presenta algunas de sus posibles aplicaciones tecnológicas.

Con este libro podrás descubrir que en los océanos también hay bosques y desiertos, y que las diatomeas forman una parte esencial de los primeros, donde sirven de alimento para larvas, moluscos, crustáceos y peces. “Si pudiésemos acumular toda la biomasa que producen las diatomeas, en tan solo dos décadas tendríamos suficiente como para reemplazar todos los bosques tropicales del mundo”, ilustra el autor. Otra de sus cualidades es que incrementan la eficiencia de la bomba biológica, un proceso mediante el cual los ecosistemas marinos absorben dióxido de carbono (CO2) de la atmósfera y lo transfieren hacia las capas más profundas del océano, lo cual contribuye a paliar el efecto invernadero y a enfriar el clima del planeta. Si quieres saber más sobre las denominadas ‘joyas del mar’, no dejes de abrir las páginas de este libro.

Virus ‘buenos’ que combaten bacterias infecciosas

¿Existen los virus ‘buenos’? La respuesta es sí: algunos de ellos pueden usarse para luchar contra bacterias resistentes a los antibióticos, uno de los grandes retos de la biología y la medicina en la actualidad. En Los bacteriófagos. Los virus que combaten infecciones, cuatro investigadoras del CSIC en el Instituto de Productos Lácteos de Asturias (Lucía Fernández, Diana Gutiérrez, Ana Rodríguez y Pilar García) nos presentan a los virus que atacan a las bacterias. Como cualquier otro agente vírico, los bacteriófagos son parásitos que necesitan infectar una célula, en este caso una bacteria, para multiplicarse en su interior; pero, a diferencia de otros virus, resultan totalmente inocuos para los humanos, los animales, las plantas y el medioambiente. El libro presenta las bacterias patógenas que se esconden en el nanomundo y traza la historia de los antibióticos, que hasta ahora en Occidente han relegado a los bacteriófagos. También explica cómo la progresiva pérdida de eficacia de la penicilina y otros compuestos con el mismo efecto están abriendo la puerta al empleo de los bacteriófagos en múltiples campos: desde la terapia fágica para la salud humana y animal, hasta biocidas para la agricultura o productos desinfectantes.

Escritos por personal investigador del CSIC, los libros de la colección ¿Qué sabemos de? son ediciones de bolsillo, por lo que resultarán un práctico compañero de viaje. Pero, si lo prefieres, también podrás leerlos en formato electrónico. ¡Buenas vacaciones y buena lectura!

Barbara McClintock, la descubridora de los genes saltarines

Por Sònia Garcia (CSIC)*

A principios del siglo XX, antes del descubrimiento de la estructura del ADN, los genes no eran mucho más que entidades abstractas para la mayoría de la comunidad científica. En la Universidad de Cornell (Nueva York), una joven Barbara McClintock (1902-1992) empezaba a estudiar los genes del maíz. Aunque en aquella época aún no se permitía a las mujeres la especialización en Genética, McClintock, que se doctoró en Botánica en 1927, se convirtió en un miembro fundamental del grupo de trabajo en citogenética del maíz. La investigadora quería resolver lo que para ella era un misterio: el porqué de la diversidad de colores que se pueden encontrar en una sola mazorca de maíz, incluso dentro del mismo grano. ¿Cómo podía ser que, desarrollándose únicamente a partir del tejido de la planta maternal y por lo tanto compartiendo el mismo material genético, existiera tal variedad cromática en una mazorca?

Barbara McClintock en su laboratorio en 1947. / Smithsonian Institution Archives.

A través de la observación de los cromosomas de esta especie en el microscopio (para lo que ideó nuevos métodos de tinción), Barbara se dio cuenta de que determinados fragmentos de ADN poseían la habilidad de ‘saltar’ de un cromosoma a otro. Con este movimiento, denominado transposición, los genes responsables del color de los granos se activaban o desactivaban de una célula a otra. Estos procesos de transposición de los genes, que se dan al azar –es decir, afectando a unas semillas sí, a otras no y a otras parcialmente–, son los responsables del patrón multicolor de las mazorcas de algunas variedades de maíz.

Precursora de la revolución molecular

Con la investigación de McClintock, el mecanismo de transposición y los fundamentos de la regulación de la expresión génica se habían puesto sobre la mesa. Pero sus nuevas hipótesis chocaban con la concepción estática que se tenía de los genes en aquella época. La idea dominante era que estos se ubicaban en los cromosomas como si fueran las perlas de un collar, cada uno con una posición determinada e inalterable.

Granos de maíz de diferentes colores

Mazorcas de maíz en las que se observa el patrón de color ocasionado por los genes saltarines.

A pesar de la importancia de su descubrimiento, este fue acogido con escepticismo entre la comunidad científica, quizás porque su trabajo era conceptualmente complejo y demasiado rompedor. Ella misma interpretó hostilidad y perplejidad en las reacciones de sus colegas, pero siguió fiel a su línea de investigación. A finales de los años 70 y principios de los 80, la ‘revolución molecular’ reivindicaría las ideas de McClintock sobre los genes saltarines, denominados también transposones o elementos transponibles. Además, con posterioridad al planteamiento de su hipótesis sobre la transposición, otros investigadores demostraron su existencia en la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster), en bacterias, levaduras o virus.

Incluso varios años después, en la década de los 90, se demostró que el carácter rugoso de los famosos guisantes de Mendel, con los que este sentó las bases de la genética, era causado por la inserción permanente de un transposón en el gen que codifica la enzima de ramificación del almidón, inactivándolo. Si esta enzima no está presente, los guisantes aumentan su contenido en azúcar. Esto promueve la acumulación de agua y su hinchamiento en una etapa temprana de su desarrollo, lo que, con la posterior deshidratación, acaba dándoles un aspecto rugoso. Al secuenciar este gen en las semillas rugosas se vio que era algo más largo que el de las semillas lisas. El fragmento adicional tenía una estructura similar a los elementos detectados en el maíz.

Guisantes

Guisantes verdes o amarillos, lisos o rugosos, como los que utilizó Mendel en sus experimentos. / Rafael Navajas.

Los elementos transponibles, claves para la evolución

Los elementos transponibles constituyen el componente más abundante de la mayoría de los genomas eucariotas. En el caso del maíz llegan al 80% y en el ser humano se estima que hasta un 45% estaría formado por este tipo de elementos. En muchas ocasiones estos genes saltarines están en realidad ya fijados en el genoma y han perdido la capacidad de moverse. Actualmente se conoce una enorme diversidad de elementos transponibles, y cada vez se comprenden mejor sus efectos.

Aunque normalmente las mutaciones aleatorias que inducen son inocuas, en algunos casos pueden generar beneficios para el organismo, mientras que en otros pueden ser perjudiciales. Existe el fenómeno de la ‘domesticación’ de elementos transponibles, en el que el genoma huésped aprovecha ciertas inserciones en su favor: por ejemplo, la presencia del transposón Alu en el gen de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) tiene un rol preventivo del infarto de miocardio al inactivar esta enzima, que aumentaría la presión arterial y estimularía la aparición de trombos plaquetarios. No obstante, los elementos transponibles también pueden alterar negativamente la expresión de ciertos genes y dar lugar a enfermedades como leucemias, esclerosis múltiple, lupus, psoriasis, esquizofrenia o autismo, entre otras. Se considera que más de 50 enfermedades genéticas estarían relacionadas con este tipo de secuencias, y probablemente este número irá en aumento conforme avance la investigación. Por otro lado, y aunque algunas de  las mutaciones al azar provocadas por los elementos transponibles puedan ser letales o deletéreas, han contribuido indudablemente a la evolución de las especies a lo largo de millones de años y son probablemente uno de sus principales motores.

Los trabajos de Barbara McClintock con el maíz, hace ya más de 60 años, han permitido comprender las bases de muchas enfermedades, lo que puede redundar en posibles tratamientos. Este es un excelente ejemplo de la necesidad de proteger la ciencia básica. Igual que la investigación en virus de pangolines o murciélagos, que hasta hace poco tiempo podía considerarse irrelevante para la sociedad, puede desembocar en un tratamiento efectivo de la COVID19.

Premio Nobel

Barbara McClintock, en la ceremonia de entrega de su Premio Nobel (1983). / Cold Spring Harbor Laboratory.

McClintock fue una investigadora prolífica e incansable y, aunque inicialmente sus ideas fueron cuestionadas, tuvo numerosos reconocimientos durante su trayectoria. Fue la primera mujer en convertirse en presidenta de la Sociedad de Genética de America (1944), obtuvo cuantiosas becas de la National Science Foundation y de la Rockefeller Foundation (1957), recibió la National Science Medal, entregada por el presidente de los EEUU (1971), y la MacArthur Foundation Grant, una prestigiosa y vitalicia beca de investigación. En 1983 logró el Premio Nobel en Fisiología y Medicina por su trabajo sobre los elementos transponibles, lo que la convirtió en la primera persona en obtener el galardón en solitario en esta categoría. Trabajó en su laboratorio de Cold Spring Harbor (Nueva York) hasta poco antes de morir, el 2 de septiembre de 1992, a los 90 años.

* Sònia Garcia es investigadora del Institut Botànic de Barcelona (CSIC, Ajuntament de Barcelona).

‘Top models’ de la ciencia: descubre a los seres vivos más utilizados en el laboratorio

Por Mar Gulis (CSIC)

Entre probetas, microscopios o tubos de ensayo, camuflados o a la vista, podrías encontrarlos en cualquier parte de un laboratorio. Hablamos de una bacteria del intestino humano, de la mosca de la fruta y del ratón; tres especies en principio poco llamativas, o incluso molestas. Sin embargo, la ciencia utiliza estos ‘bichitos’ como modelos de los seres vivos desde hace años. Gracias a ellos, se han hecho importantes descubrimientos sobre los mecanismos de la vida o diseñado tratamientos contra el cáncer. Te invitamos a conocer desde tu casa a estos ‘top model’ de la investigación, que forman parte de la exposición virtual del CSIC Seres modélicos. Entre la naturaleza y el laboratorio.

1. La bacteria que se volvió famosa por cambiar la biología

Aunque a simple vista sea inapreciable, la bacteria Escherichia coli es la más conocida en los laboratorios. Inicialmente se llamó Bacterium coli por ser la bacteria común del colón. Comenzó a estudiarse por las infecciones que causaba, pero a mediados del siglo XX se convirtió en modelo biológico gracias a su estructura sencilla, rápido crecimiento y los medios empleados para su cultivo, que aumentaron las posibilidades experimentales. Su utilización permitió hallar algunos de los principios básicos de la vida, pero E. coli alcanzó el estrellato con el descubrimiento de la técnica de ‘corta y pega’ del ADN, en la cual se usan enzimas para quitar e insertar segmentos de código genético y que supuso el inicio de la ingeniería genética. Hoy en día se emplea en la selección de genes concretos, estudiados posteriormente en otros organismos más complejos.

Micrografía electrónica de Escherichia coli a 10.000 aumentos.

Esta bacteria sabe mucho de los seres humanos. El genoma de E. coli, compuesto por cerca de 4.300 genes, contiene una séptima parte de nuestros genes. Además, habita en el intestino humano, donde forma parte junto a cientos de especies de la mibrobiota intestinal –también conocida como flora intestinal–, que cumple un papel fundamental en la digestión y en la defensa frente a patógenos.

E. coli es un instrumento más del laboratorio. El interés de su investigación reside todavía en las infecciones, ya que cada vez existe una mayor resistencia a los antibióticos, pero también en los mecanismos que se ponen en marcha al dividirse la célula, y cuyo mejor conocimiento permitiría diseñar, con ayuda de técnicas genómicas, fármacos con menor resistencia.

2. ¿Cómo conseguir la apariencia de una mosca?

Imagina lo molesto que resulta el zumbido de una mosca al merodear por nuestras cabezas. A partir de ahora puede que cambies de opinión cuando descubras que las moscas del vinagre o de la fruta (Drosophila melanogaster) son usadas como modelo en biología animal. Es habitual verlas en cualquier lugar, pero son más abundantes en terrenos agrícolas, cuando hace buen tiempo y, desde hace más de un siglo (esta especie se estudió por primera vez en 1901), también en los laboratorios. Saber de la mosca significa saber del ser humano porque ha sido clave en investigaciones sobre enfermedades neurodegenerativas, tumores y metástasis.

Visión dorsal y lateral de un macho y una hembra de Drosophila melanogaster. / Benjamin Prud’homme. Institut de Biologie du Développement de Marseille-Luminy. Parc Scientifique de Luminy.

Uno de los objetivos de su estudio es conocer cómo este pequeño insecto consigue su apariencia. La secuenciación de los genomas ha permitido determinar que la mayoría de genes de la mosca de la fruta son homólogos a los humanos. Por tanto, investigando los genes de esta mosca, que es un modelo de experimentación mucho más simple, se puede tener una idea de la acción de los genes en los humanos.

Sin duda su filón para la genética es más que evidente, y no solo porque el genoma de la mosca del vinagre alberga alrededor de 13.600 genes, un tercio de los que contiene el genoma humano. Además, a partir de cruces entre más de 100 tipos de moscas, el investigador Thomas H. Morgan (1866-1945) estableció que los caracteres se encuentran en los cromosomas y se heredan de generación en generación. Con ello dio lugar a la teoría cromosómica de la herencia, que le hizo merecedor del Nobel de Medicina en 1933.

3. ¡Roedores en el laboratorio!

Llaman la atención por su par de dientes incisivos y por su minúsculo tamaño. Los encontrarás en bosques, en tu ciudad y, cómo no, en un laboratorio. Así son los ratones, o Mus musculus si atendemos a su nombre científico. Utilizados como objeto de experimentación, desde hace más de un siglo son piezas clave en el estudio de la diabetes, el cáncer o los trastornos neurológicos; incluso los misterios del cerebro se exploran antes en los ratones que en el ser humano. Entre la comunidad científica hay quien los llama ‘seres humanos de bolsillo’.

En el año 2002 se dio a conocer la secuencia de su genoma, la primera de un mamífero: con cerca de 30.000 genes, aproximadamente los mismos que nuestra especie, el 99% de estos tiene su homólogo humano. Además, en ellos se reproducen enfermedades humanas como la obesidad o el párkinson, se realizan pruebas de toxicidad y se ensayan terapias futuras con células madre o nuevos materiales. Estos experimentos se han podido llevar a cabo a partir de ratones transgénicos y knock outs, es decir, aquellos producidos con un gen inactivado en todas sus células. En todos los casos, se han utilizado solo ratones machos para evitar que las hormonas sexuales afecten a los resultados.

Foto publicitaria del Jackson Laboratory. De izquierda a derecha, George Woolley, Liane Brauch, C.C. Little, desconocido y W.L. Russell. Década de 1940. / Cortesía del Jackson Laboratory.

Cuando las voces en contra de la experimentación animal comenzaron a alzarse, la defensa de los ratones no formó parte de las primeras reivindicaciones. La regulación llegó al mundo de los roedores con normativas y protocolos a nivel europeo. En ellas se establece que se debe reemplazar al ratón por otro sistema cuando sea posible y reducir el número de individuos en la investigación, para evitar así el sufrimiento animal.

E. coli, la mosca del vinagre y el ratón son solo algunos de las especies más comunes utilizadas como modelo. La muestra Seres modélicos. Entre la naturaleza y el laboratorio, cuyos contenidos puedes consultar online y descargar en alta calidad desde casa, se ocupa también de organismos como la levadura de la cerveza, un gusano minúsculo del suelo, una hierba normal y corriente y un pez de acuario. Elaborada originalmente por la Delegación del CSIC en Cataluña y ampliada en el marco del proyecto de divulgación Ciudad Ciencia, la exposición se complementa con entrevistas a especialistas en cada uno de estos seres modelo.

Virus y bacterias para estudiar en directo la evolución

Por Ester Lázaro (CSIC)*

Todos sabemos que en nuestra vida cotidiana hay actos que son perjudiciales para nuestra salud, como tomar el sol sin protector solar, hacerse radiografías innecesarias o ingerir alimentos con ciertos aditivos. Esto es así por la capacidad que la radiación y algunas sustancias químicas tienen para alterar nuestro ADN, la molécula que porta las instrucciones para que nuestras células y nuestro cuerpo sean como son y puedan realizar todas las actividades necesarias para mantenerse vivos.

Los cambios en el ADN se denominan mutaciones y pueden, desde no tener efecto, hasta ser responsables de la aparición de muchos tipos de cáncer. Sin embargo, a pesar de su mala fama, las mutaciones son absolutamente necesarias para que los seres vivos puedan adaptarse a los cambios que continuamente ocurren en el ambiente. Vivimos en un entorno tan dinámico que, sin esta capacidad, la vida se habría extinguido al poco tiempo de iniciar su andadura por nuestro planeta. En lugar de eso, se ha diversificado en un grado tal que cuesta creer que toda la vida tenga el mismo origen.

Virus infectando bacteria

La ilustración muestra un conjunto de bacterias que están siendo infectadas por sus virus característicos, los bacteriófagos. Los experimentos detallados en este artículo se llevan a cabo utilizando un bacteriófago que infecta la bacteria Escherichia coli./ María Lamprecht Grandío

Gran parte de las mutaciones ocurren de forma espontánea, debido a los errores que se producen cada vez que la molécula de ADN es copiada, algo que tiene que suceder siempre antes de que cualquier célula se divida. Las mutaciones son responsables de que los individuos que componen las poblaciones no sean iguales, sino que posean diferencias que les dotan de diferente éxito reproductivo. De este modo, y gracias a la selección natural –de la que ya nos hablaba Darwin hace más de un siglo–, los individuos más aptos acabarán siendo más frecuentes, hasta que lleguen a ser mayoritarios en la población. A lo largo de la historia, esta acción combinada de las mutaciones y la selección natural es lo que ha conducido a la evolución y diversificación de la vida a partir de un ancestro común que vivió hace 3.800 o 4.000 millones de años.

La gran capacidad evolutiva de los microrganismos

Estudiar la evolución no es tarea fácil. No solo por los largos tiempos que normalmente son necesarios para observar sus resultados; también porque su causa primera –la generación de mutaciones– ocurre por azar y porque el efecto de estas depende del ambiente. Para reducir el desconocimiento que todavía existe sobre los principios que gobiernan la evolución sería deseable poder realizar experimentos en el laboratorio que nos permitieran aplicar el método científico.

Las poblaciones experimentales tendrían que satisfacer dos requisitos: evolucionar rápido y ser fáciles de manipular y de analizar, algo que donde mejor se cumple es en los microorganismos. De hecho, la rapidez evolutiva de los virus y las bacterias puede ser observada en el día a día. La contrariedad de que podamos coger la gripe más de una vez, las resistencias de las bacterias a los antibióticos y de los virus a los antivirales, la aparición de nuevas cepas de virus… Todo eso no es más que el resultado de la gran capacidad evolutiva de los microorganismos, que les permite adaptarse en un tiempo récord a casi cualquier circunstancia que pueda limitar su crecimiento.

Pero, ¿por qué los microorganismos evolucionan tan rápido? La respuesta está en la gran velocidad a la que se reproducen y en que durante la copia de su material genético se producen muchas más mutaciones que en otros tipos de organismos más complejos. La consecuencia es que tanto los virus como las bacterias son capaces de generar en poco tiempo poblaciones de gran tamaño y con una elevada diversidad, en las cuales pueden existir mutantes que son beneficiosos en determinadas condiciones ambientales, las mismas bajo las cuales se verán favorecidos por la selección natural.

Entender la evolución para entender el origen de la vida

Los experimentos que realizamos en el laboratorio de Evolución Molecular del Centro de Astrobiología (CSIC-INTA) consisten en propagar poblaciones virales en ciertas condiciones que imponemos y controlamos. Con el paso del tiempo, los procesos de mutación y selección permiten que se genere una población evolucionada, que se podrá analizar y comparar con la ancestral. De este modo, podremos no solo encontrar la respuesta adaptativa frente a una condición ambiental concreta, sino también extraer conclusiones generales sobre el proceso evolutivo.

Las preguntas a las que intentamos dar respuesta son del tipo: ¿cómo pueden responder los virus al aumento de la temperatura ambiental? ¿Existe un límite en la producción de mutaciones que sea incompatible con la supervivencia? ¿Qué relaciones hay entre el tamaño poblacional y la adaptación? ¿Cómo interaccionan las mutaciones? Buscamos entender la evolución de la vida actual, pero también aproximarnos a cómo pudo ser la evolución de las moléculas de replicadores primitivos que precedieron a la vida celular, algo para lo que las poblaciones virales también constituyen un modelo excelente. Pero eso ya es otra historia que nos lleva hacia el pasado de la vida, en lugar de hacia su futuro… Algo fascinante que trataremos en otra entrega de este blog.

* Ester Lázaro es investigadora en el Centro de Astrobiología (CSIC-INTA), donde dirige el grupo de evolución experimental con virus y microorgamismos.

CRISPR: cómo las bacterias nos enseñan a editar los genes

Por Lluís Montoliu (CSIC)*

Frecuentemente pensamos en las bacterias como fuente de problemas. Efectivamente, son las causantes de enfermedades infecciosas tan graves como la tuberculosis, el cólera o la peste, pero también son las que nos proporcionan yogures y otros derivados lácteos. Además, las bacterias llevan miles de millones de años sobre la Tierra, muchísimos más que nosotros. Durante todo este tiempo han desarrollado un sistema de defensa muy eficaz que les permite zafarse de la infección por virus.

El sistema inmune de las bacterias fue descubierto por Francisco Juan Martínez Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante, que lleva más de 25 años investigando sobre este tema. ¿Qué hace que este mecanismo de defensa sea tan especial? Pues, entre otras cosas, que se transmite genéticamente, de unas bacterias a sus hijas o descendientes. Por ejemplo, cuando nosotros nos vacunamos contra el virus del sarampión adquirimos unas defensas que evitan que desarrollemos esta enfermedad. Ahora bien, nuestros hijos no heredan esta defensa. Si queremos que ellos estén protegidos contra el sarampión, también tenemos que vacunarlos (algo sobre lo que nadie debería albergar hoy en día ninguna duda, por cierto). Las bacterias son más inteligentes que nosotros. Una vez aprenden a defenderse de un virus son capaces de transmitir esta defensa a sus hijas, y éstas a sus nietas, etc., perpetuando esta defensa. Este descubrimiento básico de Mojica, realizado en 2003, sirvió para que otros investigadores se dieran cuenta de que el mecanismo por el cual las bacterias se defienden de los virus también puede usarse, sorprendentemente, para editar los genes con una precisión nunca antes vista.

En 2012 varios científicos, entre ellos las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, describieron este sistema de edición basándose en los trabajos de Mojica. El sistema está formado por una proteína, denominada Cas, que actúa como una tijera molecular capaz de cortar el ADN de forma muy precisa dirigida por una guía, una pequeña molécula de ARN que le dice a la tijera Cas dónde tiene que cortar. Este sistema se denomina CRISPR (pronúnciese “crisper”), acrónimo en inglés que describe las características de estas secuencias genéticas que dirigen el corte de la tijera molecular. Éste fue el nombre, hoy en boca de investigadores de todo el mundo, acuñado también por Mojica en 2001.

El mecanismo por el cual las bacterias se defienden de los virus también puede usarse para editar los genes. / geneticliteracyproject.org

¿Qué podemos hacer con las herramientas CRISPR? Igual que cuando nos equivocamos al escribir un texto en el ordenador y podemos volver atrás y corregir, eliminar o sustituir la palabra o letras erróneas, con las herramientas CRISPR podemos editar los genes. Podemos añadir letras si faltan, eliminar letras si sobran, sustituirlas o corregirlas por otras. En definitiva, podemos modificar los genes a voluntad. Esto ha provocado una verdadera revolución en biología, biomedicina y biotecnología.

Ahora podemos desarrollar modelos celulares y animales más adecuados para el estudio de las enfermedades. Por ejemplo, tras diagnosticar a un paciente afectado por alguna de las miles de enfermedades raras de base genética que existen, y detectar el gen y la mutación causantes de esa enfermedad, podemos replicar exactamente esa misma mutación en ratones. A estos ratones que reproducen la misma alteración genética de un paciente los llamamos ‘ratones avatar’ para ilustrar la conexión existente entre ellos. Gracias a ellos podremos validar la seguridad y eficacia de nuevos tratamientos de una forma más efectiva, ya que son portadores del mismo error genético. Si somos capaces de introducir una mutación en ratones, también deberíamos poder usar las mismas herramientas CRISPR para revertir errores genéticos que afectan a los millones de personas con alguna enfermedad rara. No estamos todavía ahí, pero sí en el buen camino.

Ratones avatar modificados genéticamente con CRISPR. / Davide Seruggia

Los resultados preliminares de tratamientos genéticos basados en CRISPR probados en animales son muy esperanzadores, pero todavía no están listos para su aplicación efectiva en pacientes. ¿Por qué no podemos usar las herramientas CRISPR en el hospital? En primer lugar, la precisión que tienen las herramientas de edición genética CRISPR no es absoluta. En determinadas ocasiones pueden cortar en secuencias genéticas muy parecidas, causando alteraciones no deseadas en genes similares que no deberíamos modificar, y cuyos cambios pueden causar problemas mayores de los que queremos solucionar. Esta es una limitación que puede reducirse al mínimo si se diseñan cada vez mejores guías y se seleccionan tijeras moleculares con mayor precisión.

Pero lo más preocupante es la segunda de las limitaciones de las herramientas CRISPR. Toda la precisión que tienen para cortar el genoma en el gen y la secuencia correctas, no la tienen los mecanismos de reparación que entran en juego inmediatamente tras el corte, restaurando la continuidad del cromosoma. Estos sistemas de reparación, que tenemos en nuestras células, progresan de forma un tanto azarosa, añadiendo y quitando letras hasta conseguir enganchar los dos fragmentos del cromosoma cortado. Si bien es cierto que podemos inducir la reparación con secuencias genéticas molde que sirvan como patrón para la reparación, también sucede que no siempre las células usarán el molde y, por ello, al reparar el corte, generarán una nueva modificación genética no deseada. Tenemos que seguir investigando estos mecanismos de reparación, para poder controlarlos y hacerlos más precisos y seguros. Solamente entonces podremos recomendar, siempre con prudencia, el uso de las herramientas CRISPR en el tratamiento de enfermedades de base genética en personas.

Tras proponerlas como sistemas de edición genética en 2012, las herramientas CRISPR fueron usadas por vez primera en 2013. Hoy, apenas cuatro años más tarde, ya estamos pensando en maneras de optimizar su uso en terapias para enfermedades, para hacerlas más seguras y efectivas. Cuando estudiaba los microorganismos que habitan las salinas de Santa Pola, Mojica no podía imaginar el camino futuro que iban a tomar sus investigaciones de biología básica. Tratando de entender como esas bacterias se defendían de los virus que las acechaban, llegó hasta un hallazgo revolucionario. Ahí está la belleza y el poder de la ciencia. Un descubrimiento microbiológico, en apariencia menor, que pasa a ser la mayor revolución tecnológica en biología. Así pues, debemos de estar agradecidos a las bacterias, por mostrarnos nuevas formas de luchar contra las enfermedades. Y a Francisco Mojica, por haber descubierto este proceso de la naturaleza y habérnoslo contado, por haber descrito el sistema CRISPR que tantas aplicaciones biomédicas está produciendo.

Vídeo en el que la proteína Cas9 corta una molécula de ADN en tiempo real por microscopía de fuerza atómica. Imágenes de la Universidad de Tokio publicadas en este artículo.

 

* Lluís Montoliu es investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC.

 

¿Pueden heredarse el estrés o la pena?

Carlos Romá 70Por Carlos Romá Mateo*

Cuando comento que he escrito un libro sobre epigenética, suelo encontrarme con preguntas del tipo “¿Y eso, qué es?” o variantes como “¿Y eso qué es… la genética de Epi?”. Si da la casualidad, no obstante, de que mi interlocutor conoce el tema, lo más probable es que me pregunte si realmente nuestro modo de vida puede afectar a nuestros hijos e hijas.

EpiGenética

Este tipo de cuestiones, que han estado revoloteando en torno al concepto de epigenética durante los últimos años, son suficientes para justificar la escritura no de un libro, sino de varios. Lo malo es que la mayoría de la gente que no está familiarizada con el ámbito científico y sus metodologías no acepta demasiado bien que se le ofrezcan respuestas como “no hay todavía suficientes datos para demostrar eso”, “existe cierta controversia al respecto”, “no en todos los casos, depende” o la que aglutina y resume todas ellas: “Aún no se sabe”.

Pero vayamos al grano. ¿Qué tiene que ver la epigenética con heredar algo tan abstracto como la pena? Primero tenemos que explicar lo que es la epigenética. Intentaré hacerlo sin necesidad de escribir otro libro.

La epigenética es un tipo de modificación de los genes, esos manuales que dictan a nuestras células cómo comportarse. Los llamados mecanismos epigenéticos retocan sutilmente la información de los genes; marcan sus ‘páginas,’ a veces las encriptan o las subrayan para concretar las instrucciones que contienen. Algunos de estos mecanismos epigenéticos también silencian la transcripción de la información genética en proteínas, que son quienes ejecutan las tareas celulares. Sin embargo, todo esto lo hacen también muchas proteínas sin considerarse epigenéticas por ello. ¿Qué diferencia hay? La distinción está en que estos cambios, que nunca afectan a la secuencia de los genes (lo que podríamos denominar el DNI de un organismo, casi siempre inmutable salvo alteraciones inesperadas que llamamos mutaciones), podrían transmitirse a una nueva célula que se genere a partir de la original.

Estructura de doble hélice de la molécula de ADN. Richard Wheeler (Zephyris) en.wikipedia.

Estructura de doble hélice de la molécula de ADN. Richard Wheeler (Zephyris) en.wikipedia.

Este hecho, bastante probado, ha provocado que a los mecanismos epigenéticos se les denomine “heredables”. Y para terminar de rizar el rizo, existe una relación entre los factores ambientales que rodean a la célula y la actividad de las moléculas que median los cambios epigenéticos. Bien, pues de aquí pasamos a que corra la voz de que los efectos ambientales a los que nos vemos sujetos puedan marcar el ADN de nuestras futuras generaciones. Hay un salto de gigante en esa afirmación. Pero tampoco es gratuita.

La responsabilidad recae sobre algunos trabajos en los que se han presentado evidencias de cómo este tipo de marcas epigenéticas se encuentran acentuadas en personas que han sufrido traumas en la infancia o en los descendientes de catástrofes humanitarias, como la hambruna de Holanda de 1944. En este caso los hijos e hijas engendrados durante el conocido como “invierno del hambre” demostraron ser especialmente proclives a padecer trastornos metabólicos relacionados con el desarrollo de diabetes, obesidad o enfermedades cardiovasculares. Todos estos trabajos sugieren que las alteraciones de carácter epigenético encontradas en dichos sujetos han sido transmitidas de padres a hijos, y que además dichas alteraciones condicionan la fisiología de los descendientes y los hace más proclives a sufrir ciertos trastornos fisiológicos. Lamentablemente, estas observaciones son solo eso: observaciones, difíciles de relacionar a un nivel de causa y efecto.

Lab_mouse_baja

Photograph by Rama, Wikimedia Commons, Cc-by-sa-2.0-fr.

Más información aportan experimentos con animales de laboratorio en los que, por ejemplo, se ha demostrado que las ratas que padecen un  comportamiento poco cariñoso al ser cuidadas por sus madres desarrollan alteraciones neurológicas, relacionadas también con modificaciones epigenéticas en genes específicos. O aquellos en los que la estimulación de circuitos neuronales que responden ante un peligro concreto provoca un cambio epigenético en torno a genes relacionados con el estrés y la respuesta al peligro. Este asombroso efecto se observó, por ejemplo, en roedores que parecían “heredar” el miedo de sus progenitores ante cierto olor. Todos esos trabajos apuntan a una relación firme entre la epigenética y la fisiología celular de la descendencia, pero siguen en el punto de mira para ser confirmados, replicados, y, no digamos ya, extrapolados al caso de los seres humanos.

Por el momento, los trabajos que más refuerzan la posibilidad de que se puedan dar estas herencias epigenéticas en humanos apuntan a modificaciones en el ADN de las células germinales, las células precursoras de los óvulos y los espermatozoides. Sin embargo, sigue siendo un misterio cómo estas marcas se mantienen tras la fecundación y el complejo proceso de “reinicio” genético que se produce al fusionarse ambos gametos.

Y ahí radica la belleza de todo el asunto. No hay nada de decepcionante en las respuestas del tipo “aún no se sabe”. El hecho de que nuestra biología todavía contenga inquietantes sorpresas es estimulante, y nos anima a seguir estudiándola con la esperanza no sólo de vivir más sanos, sino de entendernos mejor y de anticipar el futuro de nuestra especie. Cuanto más indagamos dentro de las células, por encima y alrededor del ADN que constituye nuestros genes, más interrogantes descubrimos. Y siempre que surge un interrogante, se abre la puerta a nuevos conocimientos y caminos sin transitar. Sin duda, se trata de una de las aventuras exploratorias más emocionantes de la historia humana.

 

Carlos Romá Mateo es el autor del libro La epigenética, de la colección de divulgación del CSIC y Los Libros de la Catarata ‘¿Qué sabemos de?’. Es investigador en la Plataforma de Investigación en Epigenética del CIBERer y la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València. Además es co-creador y guionista del cómic de divulgación The OOBIK proteo-type.

Virus que se usan para curar

VirusPor Mar Gulis (CSIC)

Sida, gripe, algunas hepatitis… La mayoría de la gente sabe que los virus son la causa de un gran número de enfermedades. También es conocido que pueden ayudarnos a prevenir trastornos de salud a través de las vacunas, que utilizan virus atenuados o inactivados. Sin embargo, ahora los últimos avances en la investigación médica podrían hacer que comenzáramos a verlos como auténticos agentes terapéuticos capaces de curar enfermedades.

La razón de este cambio de percepción radicaría en el uso de los virus en la terapia génica. Esta incipiente rama de la medicina consiste en modificar la información genética de los pacientes para combatir trastornos que no tienen cura a través de métodos tradicionales, como la administración de fármacos o la cirugía. Si bien se trata de un campo todavía en desarrollo, ya se han aprobado más de 1.800 protocolos de ensayos clínicos para la utilización de terapias génicas en todo el mundo.

En su libro Terapia génica (CSIC-Catarata), los investigadores Blanca Laffon, Vanessa Valdiglesias y Eduardo Pásaro explican que este nuevo enfoque fue concebido para el tratamiento de enfermedades relacionadas con defectos genéticos. Entre las 4.000 que se conocen en la actualidad se encuentran algunos problemas de gran importancia para la salud pública, como varias formas de cáncer y buena parte de las enfermedades cardiovasculares y degenerativas. En estos casos la terapia génica se propone corregir el defecto genético introduciendo en el interior de células de interés (células diana) nuevos genes que permitan al organismo realizar correctamente funciones que se encuentran alteradas. Un ejemplo paradigmático de este tratamiento es el de los ‘niños burbuja’ aquejados de inmunodeficiencia combinada severa. Las diferentes técnicas ensayadas con estos pacientes consisten en introducir en algunas células el gen correcto encargado de producir la proteína adenosina deaminasa (ADA), cuya carencia da lugar a la inmunodeficiencia.

En la actualidad la terapia génica no se emplea solo en el tratamiento de enfermedades genéticas sino también en otro tipo de trastornos, como la mayoría de los cánceres o algunas infecciones. En estas situaciones de lo que se trata es de recurrir a la manipulación genética para dotar a las células de alguna propiedad que puede aprovecharse con fines terapéuticos. Por ejemplo, en pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), causante del sida, se han introducido genes antivirales que evitan la reproducción del VIH cuando este infecta una célula.

¿Y qué tienen que ver los virus con todo esto? La explicación reside en que el material del que están hechos los genes, el ADN, no puede simplemente tragarse como una píldora ni inyectarse directamente en la sangre. El ADN desnudo (sin ninguna cubierta protectora) se deterioraría y además no podría reconocer o penetrar en las células a las cuáles está destinado. Este ADN desnudo necesita un transportador, o vector, para protegerlo y dirigirlo hacia las células correctas del organismo.

Hoy día los virus son los agentes más utilizados como vectores. Estos microorganismos infecciosos están constituidos por fragmentos de ADN o ARN contenidos en el interior de una cápsula de proteínas y, en algunos casos, rodeados de una envoltura formada por grasas y otras proteínas. No tienen metabolismo propio, por lo que han de introducirse en el interior de las células y utilizar su maquinaria para reproducirse, generando, por una parte, copias de su material genético y, por otra, sintetizando las proteínas necesarias para formar la cápsula. Cuando se han producido estos componentes y las nuevas partículas virales se han ensamblado, estas son liberadas de la célula hospedadora, lo que generalmente produce la muerte de esta.

Terapia génica

En la terapia génica, el gen terapéutico se introduce en un vector -un virus u otro agente- que facilita su transferencia al interior de la célula.

La terapia génica no utiliza virus ‘normales’ sino modificados genéticamente a los que se les extraen los genes que les confieren características dañinas –aquellos encargados de su reproducción, principalmente– y se les incorporan el gen o los genes deseados para el tratamiento. Estos virus infectan literalmente a los pacientes y penetran en el núcleo de las células, como un virus cualquiera. Sin embargo, una vez allí depositan un material genético que da lugar a la proteína necesaria para la terapia y no se reproducen.

Los vectores virales constituyen los sistemas más eficaces para transferir genes, ya que son capaces de infectar una elevada proporción de células diana. Sin embargo, hay que tener en cuenta que su uso entraña algunas dificultades y limitaciones. En primer lugar, deben considerarse cuestiones de seguridad, bien porque puede producirse una transferencia involuntaria del virus nativo (que no ha sido modificado), bien porque la introducción del genoma del virus en el de la célula hospedadora afecte a genes originales de esta impidiéndole realizar correctamente su función.

Otro punto clave es la reacción inmunitaria que el organismo puede poner en marcha. Como consecuencia, es posible que el sistema inmune elimine el material genético que se ha introducido provocando la muerte de las células modificadas por la transferencia, lo que impediría que la terapia surtiese efecto. Por último es preciso mencionar que la cantidad de material que los virus pueden transportar es limitada –hay genes que no caben en los virus– y que la producción de vectores virales en grandes cantidades es difícil y muy costosa.