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¿Qué es el albinismo? La falta de pigmentación no es la respuesta correcta

Por Lluís Montoliu, CSIC *

Vamos caminando por la calle y nos cruzamos con una chica joven, con el pelo y la piel muy blanca y que lleva gafas oscuras. Probablemente pensaremos que se trata de una persona albina que necesita las gafas para no deslumbrarse con el sol y debe cuidar su piel con cremas protectoras. La mayoría realizaríamos inconscientemente este rápido análisis y seguiríamos caminando, sin imaginar que esa persona albina en realidad padece una discapacidad visual severa tan relevante como para ser considerada ceguera legal; es decir, la que supone una agudeza visual inferior al 10% de la visión normal.

Niña europea con albinismo oculocutáneo / Ana Yturralde

En el albinismo, la falta de pigmentación, que es lo que todos percibimos, no es lo más relevante. Lo realmente discapacitante es el déficit visual asociado a esta condición genética, que no enfermedad, aunque se investigue y se trate como una de las más de 7.000 enfermedades raras. El albinismo está presente en 1 de cada 17.000 personas, lo que quiere decir que en nuestro país hay alrededor de 3.000 personas albinas. Se trata de un desorden congénito causado por mutaciones en alguno de los 20 genes (de los más de 20.000 que tenemos en el genoma humano) que hoy en día conocemos como asociados a esta condición genética.

Los 20 tipos de albinismo tienen como rasgo común una visión muy reducida, con variaciones según el tipo de albinismo y según cada persona. Ahora bien, no todas las personas con albinismo presentan esa evidente falta o ausencia de pigmentación. Durante muchos años se creyó que la falta de melanina (el pigmento que tenemos en nuestra piel, ojos y pelo) era la causa del albinismo. Hoy sabemos que la pérdida de pigmentación es una consecuencia del albinismo que solo aparece en algunos tipos, pero no en todos.

Albinismo y discapacidades visuales

Las personas con albinismo tienen diversas alteraciones visuales que son las causantes de su visión deficitaria. En primer lugar, su retina carece de fóvea. La fóvea es una diminuta región central de la retina en la que se acumulan la gran mayoría de nuestros fotorreceptores bastones; estos nos permiten percibir con nitidez formas y colores para definir objetos y personas cuando los miramos de frente. Las personas con albinismo solamente disponen en su zona central de una visión similar a la visión periférica, la que habitualmente usamos para “mirar con el rabillo del ojo”. Esta es una visión muy pobre, con poca definición, que nos permite responder frente a objetos que se mueven (nos apartamos instintivamente si percibimos que algo va a caer sobre nosotros o a nuestro lado), pero no nos sirve para apreciar los detalles. Podríamos imaginar que la retina de una persona con albinismo es como un sensor de una cámara fotográfica que tiene muchos menos píxeles, y por ello menor sensibilidad y resolución.

Las mutaciones genéticas que causan albinismo son recesivas. Esto quiere decir que una persona para ser albina debe heredar dos copias anómalas de sus padres, una del padre y otra de la madre. Suponiendo que sus padres sean portadores, esto es, que porten una copia intacta y otra anómala del gen, en cada embarazo tendrán una probabilidad del 25% de que el hijo o hija nazca con albinismo. La excepción es el albinismo ocular, denominado OA1 por sus siglas en inglés, cuyo gen afectado está en el cromosoma sexual X. Los varones, al tener solamente un cromosoma X (los varones son XY y las mujeres son XX), manifiestan directamente el albinismo si heredan una sola copia anómala.

Mediante modelos animales de los diversos tipos de albinismo se han podido investigar muchos aspectos de esta condición genética. Los resultados obtenidos en ratones han permitido descubrir que la administración de varios fármacos podría mejorar la visión de las personas con albinismo. Los ensayos clínicos en seres humanos determinarán pronto el alcance de estas investigaciones y, en su caso, su eventual traslado a la clínica.

Niño africano con albinismo oculocutáneo /Ana Yturralde

Perseguidos por su condición genética

En África, además de todo lo anterior, las personas con albinismo desgraciadamente pueden sufrir acoso, persecuciones, secuestros, mutilaciones y asesinatos. Creencias injustificables y brujerías presuponen la buena fortuna a los poseedores de partes del cuerpo de una persona con albinismo, ya sea una mano, un brazo, un pie, una nariz o una oreja, lo cual provoca continuos ataques y un mercado negro de fragmentos humanos que es necesario denunciar y combatir hasta conseguir erradicar estas barbaridades. Para ello, la ONU instituyó el 13 de junio de cada año como el  Día Internacional de Sensibilización sobre el Albinismo.

En España desde 2006 la asociación ALBA ayuda a personas con albinismo y se encarga de aportar a las parejas con recién nacidos albinos la información básica para entender qué les sucede a sus hijos e hijas.

Lluis Montoliu (@LluisMontoliu) es investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC.

 

 

CRISPR: cómo las bacterias nos enseñan a editar los genes

Por Lluís Montoliu (CSIC)*

Frecuentemente pensamos en las bacterias como fuente de problemas. Efectivamente, son las causantes de enfermedades infecciosas tan graves como la tuberculosis, el cólera o la peste, pero también son las que nos proporcionan yogures y otros derivados lácteos. Además, las bacterias llevan miles de millones de años sobre la Tierra, muchísimos más que nosotros. Durante todo este tiempo han desarrollado un sistema de defensa muy eficaz que les permite zafarse de la infección por virus.

El sistema inmune de las bacterias fue descubierto por Francisco Juan Martínez Mojica, microbiólogo de la Universidad de Alicante, que lleva más de 25 años investigando sobre este tema. ¿Qué hace que este mecanismo de defensa sea tan especial? Pues, entre otras cosas, que se transmite genéticamente, de unas bacterias a sus hijas o descendientes. Por ejemplo, cuando nosotros nos vacunamos contra el virus del sarampión adquirimos unas defensas que evitan que desarrollemos esta enfermedad. Ahora bien, nuestros hijos no heredan esta defensa. Si queremos que ellos estén protegidos contra el sarampión, también tenemos que vacunarlos (algo sobre lo que nadie debería albergar hoy en día ninguna duda, por cierto). Las bacterias son más inteligentes que nosotros. Una vez aprenden a defenderse de un virus son capaces de transmitir esta defensa a sus hijas, y éstas a sus nietas, etc., perpetuando esta defensa. Este descubrimiento básico de Mojica, realizado en 2003, sirvió para que otros investigadores se dieran cuenta de que el mecanismo por el cual las bacterias se defienden de los virus también puede usarse, sorprendentemente, para editar los genes con una precisión nunca antes vista.

En 2012 varios científicos, entre ellos las investigadoras Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, describieron este sistema de edición basándose en los trabajos de Mojica. El sistema está formado por una proteína, denominada Cas, que actúa como una tijera molecular capaz de cortar el ADN de forma muy precisa dirigida por una guía, una pequeña molécula de ARN que le dice a la tijera Cas dónde tiene que cortar. Este sistema se denomina CRISPR (pronúnciese “crisper”), acrónimo en inglés que describe las características de estas secuencias genéticas que dirigen el corte de la tijera molecular. Éste fue el nombre, hoy en boca de investigadores de todo el mundo, acuñado también por Mojica en 2001.

El mecanismo por el cual las bacterias se defienden de los virus también puede usarse para editar los genes. / geneticliteracyproject.org

¿Qué podemos hacer con las herramientas CRISPR? Igual que cuando nos equivocamos al escribir un texto en el ordenador y podemos volver atrás y corregir, eliminar o sustituir la palabra o letras erróneas, con las herramientas CRISPR podemos editar los genes. Podemos añadir letras si faltan, eliminar letras si sobran, sustituirlas o corregirlas por otras. En definitiva, podemos modificar los genes a voluntad. Esto ha provocado una verdadera revolución en biología, biomedicina y biotecnología.

Ahora podemos desarrollar modelos celulares y animales más adecuados para el estudio de las enfermedades. Por ejemplo, tras diagnosticar a un paciente afectado por alguna de las miles de enfermedades raras de base genética que existen, y detectar el gen y la mutación causantes de esa enfermedad, podemos replicar exactamente esa misma mutación en ratones. A estos ratones que reproducen la misma alteración genética de un paciente los llamamos ‘ratones avatar’ para ilustrar la conexión existente entre ellos. Gracias a ellos podremos validar la seguridad y eficacia de nuevos tratamientos de una forma más efectiva, ya que son portadores del mismo error genético. Si somos capaces de introducir una mutación en ratones, también deberíamos poder usar las mismas herramientas CRISPR para revertir errores genéticos que afectan a los millones de personas con alguna enfermedad rara. No estamos todavía ahí, pero sí en el buen camino.

Ratones avatar modificados genéticamente con CRISPR. / Davide Seruggia

Los resultados preliminares de tratamientos genéticos basados en CRISPR probados en animales son muy esperanzadores, pero todavía no están listos para su aplicación efectiva en pacientes. ¿Por qué no podemos usar las herramientas CRISPR en el hospital? En primer lugar, la precisión que tienen las herramientas de edición genética CRISPR no es absoluta. En determinadas ocasiones pueden cortar en secuencias genéticas muy parecidas, causando alteraciones no deseadas en genes similares que no deberíamos modificar, y cuyos cambios pueden causar problemas mayores de los que queremos solucionar. Esta es una limitación que puede reducirse al mínimo si se diseñan cada vez mejores guías y se seleccionan tijeras moleculares con mayor precisión.

Pero lo más preocupante es la segunda de las limitaciones de las herramientas CRISPR. Toda la precisión que tienen para cortar el genoma en el gen y la secuencia correctas, no la tienen los mecanismos de reparación que entran en juego inmediatamente tras el corte, restaurando la continuidad del cromosoma. Estos sistemas de reparación, que tenemos en nuestras células, progresan de forma un tanto azarosa, añadiendo y quitando letras hasta conseguir enganchar los dos fragmentos del cromosoma cortado. Si bien es cierto que podemos inducir la reparación con secuencias genéticas molde que sirvan como patrón para la reparación, también sucede que no siempre las células usarán el molde y, por ello, al reparar el corte, generarán una nueva modificación genética no deseada. Tenemos que seguir investigando estos mecanismos de reparación, para poder controlarlos y hacerlos más precisos y seguros. Solamente entonces podremos recomendar, siempre con prudencia, el uso de las herramientas CRISPR en el tratamiento de enfermedades de base genética en personas.

Tras proponerlas como sistemas de edición genética en 2012, las herramientas CRISPR fueron usadas por vez primera en 2013. Hoy, apenas cuatro años más tarde, ya estamos pensando en maneras de optimizar su uso en terapias para enfermedades, para hacerlas más seguras y efectivas. Cuando estudiaba los microorganismos que habitan las salinas de Santa Pola, Mojica no podía imaginar el camino futuro que iban a tomar sus investigaciones de biología básica. Tratando de entender como esas bacterias se defendían de los virus que las acechaban, llegó hasta un hallazgo revolucionario. Ahí está la belleza y el poder de la ciencia. Un descubrimiento microbiológico, en apariencia menor, que pasa a ser la mayor revolución tecnológica en biología. Así pues, debemos de estar agradecidos a las bacterias, por mostrarnos nuevas formas de luchar contra las enfermedades. Y a Francisco Mojica, por haber descubierto este proceso de la naturaleza y habérnoslo contado, por haber descrito el sistema CRISPR que tantas aplicaciones biomédicas está produciendo.

Vídeo en el que la proteína Cas9 corta una molécula de ADN en tiempo real por microscopía de fuerza atómica. Imágenes de la Universidad de Tokio publicadas en este artículo.

 

* Lluís Montoliu es investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del CSIC.