En activo desde principios de los ’80, cuando participó en títulos tan icónicos (a la par que cuestionables) como 16 velas o Persecución muy, muy caliente, y en otros tan inolvidables como Cuenta conmigo, el actor se convirtió, durante los ’90, en una de las apuestas más serias de Hollywood, que lo acompañó en su transición de estrella adolescente a adulto de éxito contando con él para taquillazos como Con Air, La delgada línea roja o Cómo ser John Malkovich.
Entre sus papeles más recordados de entonces, sin duda, está el de Martin Blank en Un asesino algo especial (Grosse Pointe Blank), en la que aparecían también su hermana, Joan Cusack, además de contar con la aparición Dan Aykroyd.
Para cuando entró el siglo XXI, Cusack era uno de los actores más queridos de la industria, y sus papeles en Alta fidelidad, 1408 y 2012 no hicieron sino confirmar que era la cara bonita detrás de la que la gente tenía a un buen tipo haciendo cine.
Pero, no tardando demasiado, el actor quiso pasar a un segundo plano.