A parte de con roscones nos desayunamos en este 2015 con una noticia de impacto referente a un nuevo estudio cuyos resultados apuntan la posibilidad de una novedosa línea de acción farmacológica en el tratamiento de la obesidad. El estudio, publicado en Nature Medicine, ha evaluado en ratones los beneficios metabólicos de la fexaramina, un compuesto químico recientemente identificado y patentado por Thomson Pharma. Puedes acceder a las noticias de los medios de comunicación en este enlace y en este otro.

Así, según el trabajo publicado (Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance) en los ratones tratados con fexaramina se redujo la ganancia de peso inducida por la dieta, así como la inflamación y la producción de glucosa en el hígado. Además, se contrastó en ellos un aumento de la termogénesis a partir de la transformación de tejido adiposo blanco en tejido adiposo pardo (o marrón). Vamos a ver si me sale esto de explicar su mecanismo de una forma más o menos sencilla.

¿Cómo funciona la fexaramina?

Una vez administrada la fexaramina trabajaría como un agonista de los receptores FXR celulares. Para que me entiendas, un agonista en realidad es una sustancia capaz de unirse a un receptor celular y provocar en dicha célula una respuesta similar a la que se produciría si ese mismo receptor celular fuese activado por una sustancia fisiológica.

Tal y como puedes interpretar, en este caso la clave son esos receptores FXR (receptor X fernesoide) así como las acciones que estos llevan a cabo una vez que son activados. En condiciones normales estos receptores presentes en la membrana nuclear de las células son activados por ácidos biliares y su activación desencadena la expresión o represión de determinados genes especialmente relacionados con el metabolismo de las grasas y del colesterol. En este sentido, la presencia de fexaramina, como agonista que es de estos receptores provocaría ese mismo tipo de respuestas ya mencionadas.

En condiciones normales, sin fexaramina, los receptores FXR son especialmente activados tras la ingesta de alimentos lo que muy en resumen conduce a un mayor uso de las grasas como sustrato energético. La utilidad de la fexaramina se pone de relieve cuando, sin haber comido, se pueden replicar este mismo tipo de respuestas típicas de haber comido… y por tanto sin el aporte de las calorías.

De todas formas esto que te cuento es bastante sobre el papel ya que sobre el funcionamiento de los receptores FXR, las moléculas que sobre este actúan, los agonistas, los antagonistas y sus posibles efectos existe todavía bastante incertidumbre.

Las pegas

Sin embargo hay aún varias pegas e incertidumbres con respecto a su uso futuro como un tratamiento contra la obesidad.

En primer lugar hay que felicitar al equipo de investigación porque la activación de los receptores FXR mediante agonistas era ya un tema bastante investigado, pero hasta la fecha, todas las drogas propuestas activaban todos los receptores FXR del organismo con independencia de su localización. Aunque los receptores FXR están presentes en las células del intestino, también los encontramos en otras células con otras localizaciones, en especial el hígado y los riñones. La activación sistémica de todos los receptores FXR era una de las pegas de este tratamiento a causa de sus efectos secundarios no deseados. Sin embargo, la fenxaramina, y por eso lo de la enhorabuena, solo activa de forma selectiva los receptores FXR presentes en las células del intestino evitando así los mencionados efectos secundarios.

Ahora bien, la primera pega que le veo yo a la fexaramina como futuro tratamiento es que tal y como reconocen los autores del estudio, su uso no parece modificar el apetito. En mi opinión esta es una cuestión importante ya que “la pulsión” hacia los alimentos es crucial para abordar el tema de la obesidad. No sé hasta que punto puede ser efectivo una pastilla que desencadene procesos metabólicos similares al haber comido (y que pueden ser beneficiosos en la lucha contra la obesidad y el síndrome metabólico) si al mismo tiempo el individuo sigue manteniendo el mismo apetito o la misma “pulsión” hacia la comida.

La segunda pega también es importante. No es lo mismo decir que la pastilla evita la ganancia de peso en una dieta “x”, que decir que la pastilla adelgaza. Y es que, lo creas o no… y a pesar de los que puedan apuntar los medios de comunicación, el estudio no observó ninguna pérdida de peso en los ratones que usaron la fexaramina.

La tercera pega es más conceptual. No todos, pero sí la mayor parte de los tratamientos farmacológicos o quirúrgicos ya estén actualmente en aplicación, en desuso (por sus efectos secundarios) o en investigación contra la obesidad, están centrados en ofrecer una “solución” más o menos rápida (cirugía bariátrica, anfetaminas, los que se centran en la mal absorción, etcétera) mientras se puentean las causas originales y… qué quieres que te diga, a mí esa solución me parece pan para hoy y hambre para mañana. O bien por que no todo el mundo se puede pagar el tratamiento que sea en cuestión; o bien porque aun en aplicación la mayor parte de estos tratamientos tiene importantes efectos secundarios indeseables, o bien (y fundamentalmente) porque no se hace frente a las verdaderas causas, insisto, todas estas “soluciones” dudo mucho que puedan, ninguna de ellas, establecerse como la “solución definitiva” para la obesidad y sus enfermedades asociadas.

Afortunadamente y a pesar de los iniciales inconvenientes los propios autores del estudio ya han dicho que ni en el mejor de los casos se podrá hablar de “pastilla mágica” y que de terminar siendo útil, al final, la fexaramina será…

una ayuda más dentro de un plan para adelgazar. Es decir, el medicamento no permitiría dejar de lado el gimnasio y la actividad física ni seguir una dieta razonable.

Acabando ya, entre las incertidumbres está la propia naturaleza del estudio. Es uno de los primeros (por no decir el primero) de los ensayos realizados en ratones. Hay que ser cautos ya que como la experiencia nos ha puesto de relieve en innumerables ocasiones, la realidad observada en estos roedores no siempre es reproducible posteriormente en otros animales o en humanos. O si lo son, habrá que tener en cuenta los posibles efectos secundarios. Por ello y aun apostando por el mejor de los futuros, aun queda un larguísimo camino por recorrer antes de lanzar las campanas al vuelo.

Por último, es preciso tener presente que la mayor parte de los autores de este estudio «son co-inventores de las moléculas y los métodos de uso FXR, y pueden tener ciertos derechos derivados de su uso». Algo que podría revelar un posible conflicto de intereses.

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Nota: Quiero agradecer a Guillermo Peris (@waltzing_piglet ) y a Julio Basulto (@JulioBasulto_DN ) sus aportaciones para este artículo, así como remitir al lector a consultar la opinión del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS Choices, @NHSNewsUK ) al respecto del artículo científico y su impacto en los medios de comunicación.

Imagen: Bigplankton y Emw vía Wikimedia Commons; y http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/