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¿Fabricamos una célula humana o viajamos a Alfa Centauri?

Hoy en día, obtener una célula humana gobernada por un genoma sintético está tan al alcance de nuestra tecnología como viajar a Alfa Centauri. Y no digamos ya un “ser humano de laboratorio”, como se está publicando por ahí. Esto es hoy tan viable como fabricar los androides de la saga Alien, o los robots de Inteligencia Artificial. O para el caso, construir la Estrella de la Muerte.

Una célula de piel humana (queratinocito). Imagen de Torsten Wittmann, University of California, San Francisco / Flickr / CC.

Una célula de piel humana (queratinocito). Imagen de Torsten Wittmann, University of California, San Francisco / Flickr / CC.

Para quien no sepa de qué estoy hablando, resumo. A mediados del mes pasado, el New York Times divulgó la celebración de una reunión “privada” en la Facultad de Medicina de Harvard, que congregó a unos 150 expertos para debatir sobre la creación de un genoma humano sintético. Solo por invitación, sin periodistas y sin Twitter. Como no podía ser de otra manera, esto inflamó las especulaciones conspiranoicas en internet: los científicos quieren crear seres humanos “de diseño” al margen de la ley y la ética.

Pero para quien sepa cómo suelen funcionar estas cosas, todo tenía su explicación. Aún no se había hecho pública la propuesta formal, que era precisamente uno de los objetivos de la reunión, y que estaba en proceso de anunciarse en la revista Science. No es un caso de conspiración, sino de torpeza: los organizadores deberían haber imaginado cuáles serían las reacciones. Claro que tal vez era eso lo que buscaban; un poco de intriga con fines publicitarios nunca viene mal.

Por fin, la propuesta se publicó en Science el pasado viernes. El llamado Proyecto Genoma Humano – Escritura (PGH-escritura) nace con la idea de impulsar el progreso en la construcción de largas cadenas de ADN. Como dice la propia propuesta, “facilitar la edición y síntesis de genomas a gran escala”.

El objetivo primario del PGH-escritura es reducir más de mil veces los costes de fabricación y ensayo de grandes genomas (de 0,1 a 100.000 millones de pares de bases) en líneas celulares en los próximos diez años. Esto incluirá la ingeniería de genomas completos en líneas celulares humanas y otros organismos de importancia en salud pública y agricultura, o de aquellos necesarios para interpretar las funciones biológicas humanas; es decir, regulación génica, enfermedades genéticas y procesos evolutivos.

La biología sintética marca una nueva era en la ciencia de la vida: después de descubrir, recrear para crear. Naturalmente, esto no implica que ya esté todo descubierto. Pero hoy ya conocemos lo suficiente, y disponemos de la tecnología necesaria, como para hacer lo que el género humano lleva haciendo cientos de miles de años: aprovechar los recursos disponibles para fabricar piezas con las que construir dispositivos. Y quien tenga alguna objeción a esta práctica, que apague de inmediato el aparato en el que está leyendo estas líneas.

Dado que en la célula todo procede del ADN, la biología sintética busca reinventar el genoma. En el primer escalón de esta ingeniería se encuentran las bacterias, organismos simples unicelulares, sin núcleo y con solo un pequeño cromosoma circular, una cinta de ADN unida por sus extremos.

Como conté hace un par de meses, un equipo de investigadores dirigido por el magnate de la biotecnología J. Craig Venter lleva varios años tratando de construir un cromosoma bacteriano cien por cien artificial que sea capaz de dar vida a una bacteria a la que se le ha extirpado el suyo propio. Este es un logro de enorme complejidad técnica, aunque hoy al alcance de la mano.

Pero de la célula procariota, como la bacteriana, a la eucariota, como las nuestras, el salto es cósmico. Nuestras células custodian su ADN en un núcleo enormemente complejo, donde el ADN está enrollado y vuelto a enrollar con la ayuda de unas complicadas estructuras empaquetadoras que lo condensan o lo descondensan según lo necesario en cada momento. Ya expliqué aquí que cada una de nuestras células contiene un par de metros de ADN. A lo largo del ciclo que lleva a la división en dos células hijas, cada cromosoma fabrica una copia de sí mismo, que luego se separa de la original para que cada célula resultante tenga su juego. Y esto para un total de 23 pares de cromosomas dobles. Frente a los 531.000 pares de bases de la bacteria de Venter, el genoma humano tiene unos 3.000 millones; es decir, es más de 5.600 veces más largo.

La idea de construir genomas humanos estaba ya presente antes incluso de lo que ahora tal vez deberá llamarse el Proyecto Genoma Humano – Lectura. En 1997 se publicó el primer microcromosoma humano sintético, un pequeño elemento construido a imagen y semejanza de nuestros cromosomas, con capacidad para añadirse a los normales de la célula. Así que la biología sintética humana lleva ya funcionando más de un par de decenios.

Claro que, por todo lo dicho arriba, la conclusión de muchos investigadores es que el sistema cromosómico humano es demasiado complejo como para que sea posible y merezca la pena recrearlo con nuestro conocimiento actual, por lo que la vía de los cromosomas sintéticos no ha prosperado demasiado. Hoy los esfuerzos se centran más en modificar que en crear: sustituir grandes fragmentos de ADN para corregir, mejorar o investigar. Un campo que lleva también décadas explorándose con diferentes herramientas y bajo distintos nombres, incluyendo el de terapia génica.

Así pues, nada nuevo bajo los fluorescentes del laboratorio. Nada en lo que no se esté trabajando ya en innumerables centros de todo el mundo, sin cornetas ni pregones. ¿En qué se basa entonces la novedad del proyecto? Lo que pretenden los investigadores es crear un marco que permita estructurar nuevas colaboraciones y concentrar recursos, para que sea posible sintetizar y manejar fragmentos de ADN cada vez más grandes. En un futuro no muy lejano, es concebible que se llegue a disponer de genotecas sintéticas (en el argot llamadas librerías, aunque sería más correcto hablar de bibliotecas) del genoma humano completo: todo el ADN de los 24 tipos de cromosomas humanos (22 autosomas, más el X y el Y) construido a partir de sus bloques básicos y repartido en trozos en diferentes tubitos, en un formato que permita utilizar grandes fragmentos como piezas de recambio.

Pero olvídense de la idea de una célula humana funcionando con un genoma “de laboratorio”. Esto es ciencia ficción y continuará siéndolo durante muchos años. Y los replicantes son hoy algo tan lejano como Alfa Centauri. ¿Y por qué Alfa Centauri? No es un ejemplo elegido al azar. Mañana lo explicaré.

¿Somos chimpancés en un 99% de nuestro ADN? Ni de lejos

El 1 de septiembre de 2005, un gran consorcio internacional de investigadores publicaba en la revista Nature el primer borrador del genoma del chimpancé, un logro muy esperado desde que cinco años antes se anunciara la primera versión del humano, completado en 2003.

Chimpancé ('Pan troglodytes'). Imagen de Frank Wouters / Wikipedia.

Chimpancé (‘Pan troglodytes’). Imagen de Frank Wouters / Wikipedia.

El genoma de nuestro pariente evolutivo vivo más próximo tenía un enorme interés científico, ya que prometía revelar algo de lo que nos hace específicamente humanos, además de ofrecer un dibujo más claro de la cronología evolutiva de dos especies estrechamente emparentadas. Pero entre la selva de datos y resultados que ofrecían el genoma del chimpancé y su comparación con el humano, una sola conclusión triunfó en los medios de todo el mundo, convirtiéndose en una muletilla repetida mil veces: los chimpancés son genéticamente idénticos a nosotros en un 99%.

Pero ¿es cierto?

La respuesta: sí… y no.

Desde el punto de vista de aquello que los científicos analizan al comparar genomas de diferentes especies, sí lo es. Pero si con ello imaginamos que podríamos colocar el texto completo del ADN de ambos genomas uno junto al otro y que solo encontraríamos diferencia en una letra de cada cien… En este caso, ni de lejos.

Imaginemos un Seat 600 de los antiguos y un Ferrari último modelo. ¿En qué medida se parecen? Alguien que entienda de coches, que no es mi caso, probablemente diría que en casi nada. Pero supongamos que nos olvidamos de todo lo que diferencia a ambos modelos y nos fijamos exclusivamente en aquello que comparten: como coches que son, ambos tienen asientos, volante, pedales, espejos retrovisores, palanca de cambios… Desde este punto de vista, ¿cuánto se parecen?

Algo similar es lo que sucede con los genomas de los chimpancés y los humanos. Si nos fijamos solo en aquello que tenemos en común, nos parecemos en un 99%. Pero ¿cómo de relevante es aquello que no tenemos en común?

Para empezar, ni siquiera tenemos el mismo número de cromosomas: 23 en los humanos, 24 en los chimpancés. En nuestro caso, llevamos uno menos porque en algún momento de nuestra evolución se produjo una fusión entre dos cromosomas ancestrales. Pero este no es ni mucho menos el único cambio a gran escala; nuestro genoma y el de los chimpancés se diferencian enormemente en toda la longitud de nuestras secuencias de ADN, con fragmentos eliminados, introducidos, copiados, fragmentados o cambiados de sitio. A la hora de establecer la comparación, ¿cómo cuenta cada uno de estos grandes fragmentos diferentes? ¿Como uno solo? ¿O según el número de bases (letras) de cada uno de estos segmentos distintos?

Para comparar dos genomas, los científicos se centran exclusivamente en aquellas secuencias que pueden alinearse para buscar similitudes. Es decir, en la presencia de asientos, pedales o retrovisores. En su estudio original, los científicos que secuenciaron el genoma del chimpancé no mencionaban ningún 99% de identidad entre ambas especies. En cambio, sí ofrecían otro dato: el 29% de las proteínas homólogas en el humano y en el chimpancé son idénticas.

Dicho de otro modo: de las proteínas que aparecen codificadas en el genoma de ambas especies y que derivan de la misma secuencia ancestral (se denominan ortólogas), más de dos terceras partes son algo diferentes; si bien es cierto que en general esta diferencia se reduce a un solo aminoácido (los eslabones individuales que forman las proteínas). Pero un cambio tan pequeño puede determinar que la proteína resultante actúe de forma distinta o incluso que no funcione en absoluto.

De lo anterior es de donde deriva el dato del 99%, ya que esta es la coincidencia si consideramos solo esas secuencias que pueden alinearse y contabilizamos cada cambio como una diferencia individual dentro de la longitud total. Pero para eso ha habido que dejar fuera 1.300 millones de letras o bases de ADN, ignorando el 18% del genoma del chimpancé y el 25% del nuestro. Con todo esto, llegamos a ese porcentaje mágico: 98,77% de identidad.

Así pues, decir que somos chimpancés en un 99% es una sobresimplificación de la realidad cuyo origen probablemente reside en una sobresimplificación de la información. Una nota de prensa difundida por los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. con ocasión de la publicación del genoma del chimpancé decía lo siguiente: “La secuencia de ADN que puede compararse directamente entre los dos genomas es casi idéntica en un 99%”. En otras palabras: los genomas de humanos y chimpancés son idénticos en un 99%… en las zonas en que son idénticos en un 99%. La nota original no marcaba en cursiva y negrita, como yo he hecho, una condición imprescindible que debe mencionarse para que la afirmación sea veraz, pero que probablemente estropea un buen titular.

Por qué NO nos parecemos más a nuestros padres

Gemelas en la película de Stanley Kubrick 'El resplandor' (1980). Imagen de Warner Bros.

Gemelas en la película de Stanley Kubrick ‘El resplandor’ (1980). Imagen de Warner Bros.

Cada vez que nace un bebé se repite la misma escena. Los familiares desfilan ante el nuevo y pequeño organismo humano despiezándolo figuradamente en un pastiche de elementos de distinto origen: la nariz es de su padre, las orejas de su madre, los ojos de su abuelo, y esos hoyuelos son típicos de los Martínez. Sabemos que nos parecemos en mayor o menor medida a nuestro padre, a nuestra madre y a sus familias respectivas, y tenemos también una idea de por qué no somos copias exactas de ninguno de nuestros antecesores; somos una sociedad genética participada al 50% por cada uno de nuestros dos accionistas.

Además, la transmisión de esos genes no se produce siempre en paquetes intactos y completos como quien hereda una biblioteca, sino que existe un proceso por el que los libros intercambian páginas entre ellos, dando lugar a nuevas obras. En el caso de los cromosomas, este barajado genético se llama recombinación, y origina nuevas piezas de información que no estaban presentes en ninguno de los padres. Este es un mecanismo que nos hace únicos, algo que se refleja también en nuestro aspecto diferenciado de los demás: como suele decir mi madre, todos iguales, con dos ojos, nariz y boca, y sin embargo todos distintos.

Alguno quizá pensará que a estas alturas deberíamos tener perfectamente calibrado cómo los distintos genes influyen en nuestros rasgos o nuestras enfermedades. Ojalá fuera así. No cabe duda de que el logro de secuenciar el genoma humano, o mejor dicho los genomas humanos, ha sido un avance clave para asociar más fácilmente ciertos caracteres a determinados genes. El problema es que la mayoría de nuestros rasgos no responden a lo que se conoce como herencia mendeliana, la que se comporta a grandes rasgos como un código más o menos binario con variaciones deterministas. La gran mayoría de lo que somos depende de complejas influencias mutuas entre distintos genes, interacciones que son difíciles de desentrañar y que aún prometen siglos de investigación por delante.

En ocasiones, los investigadores pueden llegar a descubrir algunas asociaciones de diferentes rasgos comparando genes y fenotipos de personas concretas. Pero aunque ya se han secuenciado más de 200.000 genomas humanos, aún no hay suficientes datos como para tener la seguridad de que los resultados son estadísticamente significativos. Un equipo de científicos de la Universidad de Harvard y el Instituto Tecnológico de Massachusetts ha elaborado un nuevo modelo matemático que trata de aprovechar el volumen de datos disponible hoy para establecer correlaciones entre distintos rasgos genéticos y enfermedades, un tipo de estudio que en el futuro podría servir para estimar, por ejemplo, el riesgo de padecer una determinada dolencia a partir de ciertos caracteres físicos o de personalidad.

Según escriben los investigadores en su estudio, disponible en la web de prepublicaciones bioRxiv, el estudio de 25 rasgos ha encontrado una correlación significativa entre la anorexia nerviosa y la esquizofrenia, o entre tastornos de la alimentación y desórdenes psicóticos. Las conclusiones vienen respaldadas por el hecho de que el modelo muestra correlaciones ya conocidas, como lípidos en plasma y enfermedad cardiovascular o diabetes tipo 2 y obesidad, o el efecto protector de la esquizofrenia sobre la artritis reumatoide. Los resultados muestran una ausencia de asociación entre alzhéimer y enfermedades psiquiátricas, lo que para los investigadores sugiere que se trata de bases genéticas distintas. El estudio es un interesante punto de partida para otros análisis futuros que podrían hallar relaciones hasta ahora insospechadas entre distintos rasgos genéticos.

Pero por si fuera poca la dificultad de predecir los rasgos y enfermedades a partir del genoma, las cosas se complican aún más cuando el resultado de nuestros genes no solo depende de la secuencia de ADN, sino además de otras modificaciones químicas que no dejan reflejo en el código de nuestros cromosomas. Esto es lo que se conoce como epigenoma, y en las últimas décadas ha pasado de ser un fenómeno casi anecdótico a revelar una enorme importancia en cómo nuestros genes fabrican lo que somos. Las modificaciones epigenéticas –literalmente, sobre la genética– pueden ser de varios tipos, como la alteración química de los genes por un proceso llamado metilación, o el control de la expresión de los genes por unas proteínas unidas al ADN llamadas histonas, o la regulación a través de pequeñas cadenas de ARN que se unen a los genes y los enmascaran.

La epigenética se ha convertido en un activo campo de estudio no solo porque ejerce un enorme poder sobre el control de los genes, sino además porque estas modificaciones, por ejemplo en el caso de la metilación, pueden surgir en cualquier momento de la vida de una célula por razones que aún no llegan a comprenderse del todo, pero que al menos en algunos casos pueden deberse a factores ambientales, como la alimentación o los hábitos de vida. Además, las modificaciones epigenéticas pueden transmitirse a la descendencia, por lo que pueden ser otro factor de aquello que nos diferencia de nuestros padres.

Un ejemplo de ello se ha publicado esta semana en la revista PNAS. El caso descrito por un equipo de investigadores de la Universidad de Virginia (EE. UU.) se refiere a la oxitocina, una molécula del sistema endocrino que actúa también como neurotransmisor y que suele conocerse popularmente como la “hormona del amor”: está presente en todo el proceso de la maternidad, contribuye a la afectividad y al refuerzo de los vínculos emocionales, y también desempeña un papel en el orgasmo. Se ha demostrado anteriormente que la oxitocina puede tener un efecto ansiolítico, y actualmente se investiga la función de esta hormona en desórdenes afectivos y sociales.

La oxitocina actúa a través de una molécula receptora codificada por un gen llamado OXTR. La metilación de este gen resulta en una menor presencia del receptor y por tanto en una atenuación de la acción de la hormona. Los científicos han estudiado la relación de esta modificación, medida en el ADN de la sangre, con la activación de regiones del cerebro, observada por técnicas de neuroimagen, y con las respuestas emocionales al contemplar expresiones faciales negativas, todo ello en una muestra de 98 individuos.

Los resultados muestran que, tal como los investigadores proponían, los voluntarios con menor metilación de OXTR, es decir, con mayor actividad de oxitocina, mostraban menores reacciones de miedo y ansiedad ante estímulos visuales. “Los individuos con menor metilación y que teóricamente tienen mayor acceso a la oxitocina endógena muestran una respuesta atenuada a los estímulos negativos”, escriben los científicos, añadiendo que estos sujetos tienen una menor probabilidad de desórdenes de percepción social.

Pero las implicaciones del estudio van más allá, confirmando la idea actual de que la epigenética puede ser una fuente esencial de esas variaciones que nos apartan de la herencia de nuestros padres: “Nuestros resultados se añaden a la importante y creciente literatura que implica la variabilidad epigenética como motor de la variabilidad individual en la conducta compleja”, concluyen los investigadores. “La epigenética probablemente tendrá un papel en aumento en nuestra comprensión de la relación entre genes y comportamiento, y puede expandir los modelos de susceptibilidad diferencial a los desórdenes psiquiátricos y del desarrollo”.

Ejemplos como este ilustran el avance hacia un estado de la técnica que hoy es ciencia-ficción: conociendo el genoma y el epigenoma de una persona no solo podríamos reconstruirla físicamente, sino incluso conocer los rasgos de su personalidad. La ciencia-ficción, como decía Ray Bradbury, es el arte de lo posible. Y esto es teóricamente posible, aunque los obstáculos técnicos aún son descomunales. Una tecnología semejante tendría aplicaciones enormemente beneficiosas, por ejemplo en criminología, si a partir de una muestra de ADN de sangre o piel se pudiera confeccionar un perfecto retrato robot de un criminal. Pero no cabe duda de que también abriría una puerta a otros usos menos deseables, comenzando por la eugenesia. La historia demuestra que, hasta ahora, ninguna puerta abierta por la tecnología ha vuelto a cerrarse, por lo que dependerá de nosotros el aprender a manejar lo que en el futuro tendremos entre las manos.