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El autismo, ¿una insospechada conexión entre el intestino y el cerebro?

La semana pasada comentaba aquí un campo científico emergente que está ganando momento y sentando un nuevo paradigma: la capacidad de la microbiota intestinal humana, las bacterias que viven en nuestras tripas, para influir sobre el funcionamiento de nuestro cerebro. El puente que establece este eje intestino-cerebro aún necesita de mucha investigación para ofrecernos una imagen nítida, pero lo más plausible es que se trate de mecanismos neuroendocrinos.

Bacterias intestinales (E. coli) ampliadas 10.000 veces. Imagen de microscopía electrónica de USDA / Wikipedia.

Bacterias intestinales (E. coli) ampliadas 10.000 veces. Imagen de microscopía electrónica de USDA / Wikipedia.

Entre los desórdenes neurológicos que podrían esconder una relación insospechada con las bacterias intestinales, los expertos han propuesto la depresión, la ansiedad, el dolor crónico y los trastornos del espectro autista. En este último caso, ciertos experimentos han encontrado vínculos causales demostrados que apoyan la credibilidad de otros estudios epidemiológicos. Como insisto siempre, la asociación estadística de datos puede conducirnos a desastrosos errores si las correlaciones no vienen con unos buenos cimientos experimentales, como está sucediendo últimamente con recomendaciones dietéticas que se tambalean cuando las pruebas no las sostienen.

Ahora, un nuevo estudio aporta un cable más a este puente que parece tenderse entre el autismo y la microbiota. Pero no es un estudio muy al uso, como tampoco su autor es un científico al uso. John Rodakis estudió biología molecular, una formación que unió a su MBA en la Escuela de Negocios de Harvard para dedicarse a la inversión de capital riesgo en empresas tecnológicas y biomédicas, un terreno en el que parece moverse con enorme éxito. Hay otro dato fundamental en su biografía: Rodakis es padre de un niño con autismo.

Como otros padres en parecida situación económica y personal, Rodakis ha emprendido un mecenazgo para dedicar una parte de su fortuna a la investigación sobre el trastorno que afecta a su hijo. Pero con una diferencia que claramente denota su formación científica: en lugar de sumar su esfuerzo a la corriente, como suele ser habitual, su fundación N Of One “se centra en la investigación emergente sobre el autismo que no está recibiendo financiación adecuada en relación a su mérito científico, en especial la investigación que trata las observaciones de padres y médicos como pistas potenciales sobre cómo funciona el autismo”, en palabras de la propia institución.

Salvando casos particulares que incluso han merecido llevarse al cine (El aceite de la vida o Medidas extraordinarias), el mecenazgo en la investigación –de mayor tradición anglosajona– no suele fijarse en enfoques científicos alternativos, sino que habitualmente favorece a los investigadores líderes que representan el llamado mainstream (o corriente principal), o bien atiende sectores desasistidos por su impacto minoritario en la población general –como el de las enfermedades raras– pero sin abrir necesariamente abordajes nuevos. Como biólogo de formación, Rodakis tiene probablemente el criterio para apreciar que la posible conexión intestino-cerebro no es un fenómeno paranormal, sino que tiene un fundamento científico. Pero no es esta la única razón por la que está tanto preparado para evaluar este enfoque como interesado en financiarlo. Además, es su propia experiencia personal la que le guía.

Todo comenzó el día de Acción de Gracias de 2012, una festividad tradicional en EE. UU. Rodakis visitaba a unos parientes con su mujer y sus hijos cuando advirtió que los dos niños habían contraído amigdalitis, las típicas anginas. En el centro de urgencias, el médico de guardia les prescribió amoxicilina, un antibiótico comodín. La sorpresa llegó cuando el fármaco no solo curó la infección de los niños, sino que uno de ellos, diagnosticado con autismo moderado a grave, pareció mejorar de sus síntomas con el tratamiento.

“Comenzó a establecer contacto visual, que antes evitaba; su habla, que estaba seriamente retrasada, empezó a mejorar marcadamente; era menos rígido en su insistencia de costumbres y rutinas”, escribe Rodakis en su estudio, publicado en la revista Microbial Ecology in Health and Disease y de libre acceso. El autor añade que el niño se mostraba más activo y que incluso comenzó a montar en un triciclo que sus padres le habían regalado seis meses antes y al que hasta entonces no había prestado atención.

Lazo de la campaña de concienciación sobre el autismo y el asperger. Imagen de Wikipedia.

Lazo de la campaña de concienciación sobre el autismo y el asperger. Imagen de Wikipedia.

Los progresos del niño también sorprendieron a los médicos, que no estaban informados de la circunstancia del antibiótico. Para sistematizar y confrontar los datos, Rodakis utilizó un software con el que registraba y evaluaba 20 parámetros del autismo. “Confío en que las mejoras que vimos eran reales, significativas y sin precedentes”, resume. “Animaría a cualquier padre/madre que crea que está observando un fenómeno similar a que tome notas detalladas y cuidadosas y a que obtenga tanta documentación en vídeo como le sea posible, porque esa información puede ser útil en el futuro”, añade.

A continuación, Rodakis investigó si había más casos descritos como el suyo, y descubrió que otros padres compartían sus observaciones (aunque en ciertos casos, por el contrario, los antibióticos parecían agravar los síntomas). Encontró también un único estudio previo, publicado en 2000 a partir de un ensayo realizado en un hospital de Chicago, en el que otro antibiótico –vancomicina– también mejoró los síntomas de autismo. Por último, el autor indagó en el campo emergente de la conexión intestino-cerebro y encontró que otros estudios sugerían una relación entre la microbiota intestinal y algunas condiciones cognitivas y funcionales del cerebro, entre ellas el autismo.

Con todo ello Rodakis, que como inversor profesional parece ser un tipo de soluciones concretas, tomó varias medidas. Primera, crear su fundación N of One, una expresión empleada en inglés para designar un ensayo clínico con un solo paciente. Segunda, reunir un equipo científico multidisciplinar para investigar la conexión microbiota-autismo desde distintos enfoques. Tercera, organizar y patrocinar el Primer Simposio Internacional del Microbioma en la Salud y la Enfermedad con Especial Atención al Autismo, que se celebró en junio de 2014 en Arkansas. Y cuarta, reunir las presentaciones del simposio y un artículo relatando su propio caso en un número especial sobre microbioma y autismo de la revista Microbial Ecology in Health and Disease. Se trata de una publicación revisada por pares, aunque minoritaria y con un índice de impacto histórico muy bajo; pero por su planteamiento y desarrollo formal, quizá el artículo de Rodakis no habría encajado en muchas de las revistas más habituales.

Naturalmente, Rodakis admite que aún es pronto para definir el peso real del microbioma en el desarrollo y evolución del autismo, y que este vínculo no será aplicable a todos los casos. Tratándose de un amplio espectro de trastornos, tal vez apuntar a una única causa común sería como intentar hacer lo mismo con el cáncer. Al autismo se le atribuye un componente genético; la última prueba ha llegado también esta semana en la revista Nature, en la forma de un gen llamado CTNND2 que parece estar involucrado en casos de autismo familiar. Además, los estudios neurológicos han mostrado que existe una huella del autismo en el cableado neuronal, sugiriendo que cualquier tratamiento farmacológico siempre estaría limitado por factores estructurales.

Tampoco Rodakis pretende que los antibióticos sean una opción terapéutica aceptable, ni siquiera para los casos susceptibles. Pero como buen biólogo, sabe que el hecho de comprobar un efecto importa más que el hecho de que el efecto sea favorable o contraproducente: si hay un efecto, es que existe una interacción, y esta siempre puede manipularse para orientarla hacia el resultado deseado. Ahora, argumenta Rodakis, se trata de emplear los antibióticos como herramientas de investigación para ayudar a definir el mecanismo de esa interacción. Y una vez comprendido este mecanismo, si es que existe y si es que llega a comprenderse, tal vez se abra un nuevo campo de batalla en el tratamiento y la prevención del autismo.

La conexión cerebro-tripas, un nuevo paradigma científico

Contrariamente a lo que suelen creer quienes prefieren vivir al margen de la ciencia –lo cual es tan respetable como vivir al margen del arte, la literatura, el aeromodelismo, la política o el fútbol (de hecho, un servidor prefiere vivir al margen de los dos últimos)–, el conocimiento científico no es una torre de marfil intocable habitada por intelectuales prepotentes que miran con displicencia el hormiguero de ignorantes que discurre bajo sus pies. Pero para qué tratar de convencer a nadie de esto. El caso es que, a pesar de las resistencias al cambio de todo establishment, la ciencia continúa abierta a nuevos paradigmas que revuelvan las tripas de su actual organismo más o menos razonablemente estable. Mucho más abierta que el arte, la literatura, la política o el fútbol. Sobre el aeromodelismo, no podría decir.

El caso es que los vendedores de alimentos probióticos llevan años tratando de vendernos la idea de que el bienestar de las tripas repercute en una saludable higiene mental. Y durante años, la ciencia formal ha ignorado estas proclamas, que con mucha frecuencia desprenden un tufillo holístico a cantos de ballenas. Y sin embargo, las cosas están cambiando. En los últimos años se ha venido acumulando un cierto volumen de estudios que establecen una conexión insospechada entre los sistemas digestivo y nervioso central. Insospechada hasta cierto punto, porque lo cierto es que haber conexiones, haylas. Primero, obviamente hay un vínculo estructural, el nervio vago. Segundo, el sistema inmunitario hace masa en torno al tubo digestivo; y aunque el sistema nervioso central tiene su propia alambrada de protección (la llamada barrera hematoencefálica), está muy bien vigilado y protegido por la defensa innata. Y tercero, algunas bacterias de la flora intestinal producen compuestos con efecto neurotransmisor.

El nervio vago, en una ilustración de la clásica Anatomía de Gray. Imagen de Wikipedia.

El nervio vago, en una ilustración de la clásica Anatomía de Gray. Imagen de Wikipedia.

Este último, el de las bacterias, es el aspecto crítico que traigo aquí hoy. La insospechada conexión radica en la posibilidad de que la flora intestinal desempeñe un papel en las funciones cognitivas y conductuales del sistema nervioso central. Es decir, que los bichos de nuestro intestino pueden mandar sobre nuestro cerebro. Y esto es algo que nadie habría creído hace unos años. Pero como digo, al revisar la literatura científica ya va siendo imposible ignorar tal posibilidad. Hoy mismo me he topado con un nuevo estudio en la revista eLife en el que se establece una asociación entre la relación social de los babuinos y su microbiota intestinal. Aunque en el estudio no se sugiere que sean las bacterias las que modulan las redes sociales, sino que es el contacto entre individuos el que perfila sus poblaciones microbianas, estudios como este tienen ahora un nuevo enfoque que se resume en estas palabras, pertenecientes a una revisión sobre el eje intestino-cerebro publicada en 2013 en la revista Protein Cell:

La comunicación entre el intestino y el cerebro, conocida como eje intestino-cerebro, está tan bien establecida que el estado funcional del intestino siempre se relaciona con la condición del cerebro. Las investigaciones sobre el eje intestino-cerebro se han centrado tradicionalmente en cómo el estado psicológico afecta la función del tracto gastrointestinal. Sin embargo, pruebas recientes sugieren que la microbiota del intestino se comunica con el cerebro a través del eje intestino-cerebro para modular el desarrollo cerebral y los fenotipos de comportamiento.

En otras palabras: lo que ocurre en nuestras tripas puede condicionar lo que sucede en nuestro cerebro, más allá de que un ataque de ardor nos ponga de mala leche. En este caso, quienes manejan los mandos son las bacterias de nuestro intestino. El pasado noviembre, la revista Nature cubría este tema en su sección de noticias, destacando que en 2014 el Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU. financió con un millón de dólares un nuevo programa dedicado a investigar la conexión microbioma-cerebro, y que esta novísima área de investigación fue objeto de un simposio dentro del congreso anual de la Sociedad de Neurociencias de aquel país.

En el congreso, varios investigadores presentaron las pruebas disponibles de que la microbiota o población microbiana intestinal puede influir en determinadas condiciones neurológicas, posiblemente a través de mecanismos neuroendocrinos. A mis humildes ojos, esto es casi lo más parecido a un nuevo paradigma que hemos vivido desde hace años en biología. El hecho de que el ecosistema microbiano de nuestro intestino no solo influya en nuestra salud física, sino también mental, puede abrir un enorme campo de investigación en torno a hipótesis que solo hace unos años habrían parecido descabelladas; porque cuando hablamos de comportamiento podemos referirnos, como señalan los investigadores en una revisión en la revista The Journal of Neuroscience que resume lo presentado en el congreso, a trastornos como “desórdenes del espectro autista, ansiedad, depresión y dolor crónico”.

Mucho cuidado. La ventaja de una nueva vía de investigación es que todas las posibilidades están abiertas, pero también que aún es casi todo lo que se desconoce. Sería una lamentable consecuencia que algún paso en falso creara expectativas sobre nuevas vías de tratamiento o paliación de tastornos graves o que hoy resultan incurables. Pero tampoco se puede soslayar lo que muestran los resultados experimentales ya publicados. En 2013, un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de California y la Facultad de Medicina Baylor de Houston, dirigido por el microbiólogo Sarkis Mazmanian, publicó un estudio en la revista Cell mostrando que un modelo de ratón con ciertos síntomas de autismo asociados a trastornos gastrointestinales presentaba niveles deficientes de una bacteria de la flora llamada Bacteroides fragilis, y que los síntomas de los ratones mejoraban al repoblar sus intestinos con este microbio. La posible conexión es una molécula llamada 4-etilfenilsulfato, un metabolito bacteriano que aparecía elevado en los ratones afectados y cuya inyección en ratones normales provocaba los mismos síntomas. A todo esto hay que añadir que Cell es la primera revista del mundo en bioquímica y biología molecular.

No es el único estudio que sugiere una conexión entre la microbiota y los trastornos del autismo. También en 2013, una investigación publicada en la revista PLOS ONE descubría una reducción de las bacterias fermentadoras en el tubo digestivo de un grupo de 20 niños con trastornos del espectro autista y síntomas gastrointestinales, descartando la posibilidad de que fuera un efecto debido a la dieta. Y en los próximos días contaré un nuevo estudio que aporta más indicios en la misma dirección.

Repito e insisto: al tratarse de un nuevo campo de investigación, los resultados deben tomarse con extrema cautela, y nadie se atrevería a aventurar que de todo esto pueda derivarse algún tratamiento clínico de utilidad. Aún estamos en la caverna de Platón, y las cadenas acaban de caerse.