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Muchos científicos apoyan la edición genómica en bebés con fines terapéuticos

El hecho de que la comunidad científica haya condenado de forma casi unánime el experimento de He Jiankui –el investigador que dice haber utilizado la herramienta de edición genética CRISPR para modificar los genomas de al menos tres bebés (dos de ellos ya nacidos)–, como conté ayer, no implica que la misma comunidad científica condene de forma igualmente unánime cualquier experimento de obtención de bebés con sus genomas modificados por edición genética. Aunque así lo hayan interpretado esta semana muchos medios, que solo se han molestado en recoger las opiniones de científicos contrarios a la edición genómica de la línea germinal, esta interpretación sencillamente no se corresponde con la realidad.

Obviamente, sí hay quienes suscriben una causa general. Tanto en los medios generalistas como en las revistas científicas, ciertos investigadores han dejado su visión de que la modificación genética de la línea germinal humana (las células de la reproducción) es una línea roja que jamás debería cruzarse. Dejando aparte las dudas éticas (que son razonables, pero opinables) y los reparos morales (ideológicos y religiosos, que son personales y ahí deben quedarse), la objeción científica fundamental se resume en que las consecuencias de estos experimentos podrían tener “consecuencias impredecibles para las futuras generaciones”, como escribía un grupo de investigadores en 2015 en la revista Nature.

En breve, el argumento podría resumirse en que actualmente no es posible disponer de un análisis riguroso sobre los riesgos y los beneficios. Es decir, que incluso algunos defensores de la causa general basan su oposición no en lo que se conoce, sino en lo que aún no se conoce (y se irá conociendo cada vez más). Pero incluso los detractores admiten: “Si en algún momento surgiera un caso realmente convincente de beneficio terapéutico para la modificación de la línea germinal, invitamos a un debate abierto sobre el curso de acción más adecuado”.

Fecundación in vitro. Imagen de pixabay.

Fecundación in vitro. Imagen de pixabay.

Pero esta opinión no es ni mucho menos unánime. En el extremo opuesto se encuentran científicos como George Church, genetista de la Universidad de Harvard y del Instituto Tecnológico de Massachusetts, uno de los promotores del Proyecto Genoma Humano y una de las máximas autoridades mundiales en nuevas fronteras de la biología molecular, como la biología sintética.

En una entrevista publicada esta semana en la revista Science, se diría que Church casi ha tenido que morderse la lengua para mantener la templanza y no defender abiertamente el experimento de He. Aunque parece medir sus palabras, juzga la reacción general contra He como “bullying“, alegando que las acusaciones contra el investigador chino se resumen en que no cumplió correctamente con el papeleo. Y aunque reconoce que en un caso como este las consecuencias de este incumplimiento pueden ser especialmente graves y sonoras, compara el caso con el de Louise Brown, la primera niña nacida por fecundación in vitro, que en su día recibió el alias peyorativo de “bebé probeta” y también fue fuertemente reprobado por numerosos sectores, incluyendo muchos científicos.

Church recuerda que existe actualmente una moratoria autoimpuesta por los científicos sobre la edición de la línea germinal humana, pero también que “una moratoria no es una prohibición permanente para siempre”. Y aunque admite que quizá el riesgo nunca llegue a ser cero, subraya que tampoco lo es para otros muchos procedimientos médicos aplicados hoy de forma habitual, ni para otras decisiones científicas que suscitan debates éticos; como ejemplo, dice que él jamás hubiera puesto en el dominio público las secuencias genéticas de los virus de la viruela o de la gripe de 1918.

Sin embargo y respecto al riesgo, Church aclara también un aspecto que probablemente debería divulgarse más, y es que el experimento de He no ha sido tanto un salto al vacío como se ha querido presentar. “Tenemos que decir que hemos hecho cientos de estudios en animales y algunos estudios en embriones humanos”, señala. “Tenemos cerdos que tienen docenas de mutaciones CRISPR y una cepa de ratones que tiene 40 sitios CRISPR, y hay efectos off-target [cambios genéticos causados por CRISPR diferentes al pretendido] en estos animales, pero no tenemos pruebas de consecuencias negativas”. “Seamos cuantitativos antes de ser acusatorios; puden ser detectables pero sin efecto clínico”, concluye Church.

Entre los científicos, Church representa la postura más a contracorriente de lo que ha pretendido transmitirse esta semana en diversos medios. Pero Church no está solo en la defensa del uso de CRISPR como herramienta terapéutica para la eliminación de enfermedades genéticas en embriones; eso sí, avanzando con cautela y sin saltarse pasos imprescindibles como He ha hecho.

Al término de la segunda cumbre internacional sobre edición del genoma humano, celebrada esta semana en Hong Kong y en la que He presentó sus resultados (solo después de que se filtraran a la prensa, y aún sin una publicación formal), los miembros del comité organizador han emitido un comunicado criticando el experimento de He como “irresponsable” y señalando su “falta de adhesión a los estándares éticos”, su “falta de transparencia” o su “inadecuada indicación médica”. Pero al mismo tiempo añaden:

La comprensión científica y los requerimientos técnicos para la práctica clínica aún son demasiado inciertos, y los riesgos demasiado grandes para permitir ensayos clínicos de edición de la línea germinal en este momento. Sin embargo, el progreso en los últimos tres años y los debates en la presente cumbre sugieren que es hora de definir un camino riguroso y responsable hacia dichos ensayos.

Según los científicos firmantes, ese camino pasa por la “adhesión a estándares ampliamente aceptados para la investigación clínica”, la definición de “estándares sobre las evidencias preclínicas”, la “evaluación de competencia de los experimentadores”, “estándares obligatorios de conducta profesional” y “fuertes alianzas con pacientes y grupos de defensa de los pacientes”.

Entre estos últimos se han encontrado también algunos de los apoyos más entusiastas al desarrollo de CRISPR como herramienta terapéutica para prevenir enfermedades genéticas en los bebés. Comprensiblemente, muchos padres de niños con enfermedades genéticas letales o altamente incapacitantes ven en CRISPR el posible fin de una pesadilla; no para ellos, a quienes la solución ya les llegaría tarde, sino para otros futuros padres y madres de niños y niñas que hoy no esperarían verse jamás en esa situación, y entre los cuales sin duda se encontrarán muchos de quienes hoy califican la edición genómica de la línea germinal como una monstruosidad.

Los científicos condenan este experimento de edición genética de bebés. Pero…

El pasado lunes saltaba de forma bastante estrambótica la noticia de que un investigador chino llamado He Jiankui ha producido por primera vez bebés con su genoma modificado por edición genética; dos niñas, presentadas con los nombres ficticios de Nana y Lulu, que según He han nacido sanas, y a las que en su etapa embrionaria se les aplicó la herramienta de edición genómica CRISPR para hacerlas resistentes al virus del sida, del que su padre es portador. He ha revelado posteriormente que existe al menos otro bebé en camino.

He ha recibido innumerables calificativos, ninguno de ellos elogioso. Pero es necesario distinguir entre quienes han tachado su experimento de prematuro o irresponsable y quienes lo han tildado de monstruoso, o han desempolvado el tópico rancio de que los científicos “juegan a ser Dios” (como si quienes rigen a diario con mano divina sobre nosotros fueran los científicos, y no otros, o como si los endiosados en esta sociedad fueran los científicos, y no otros), o se han sumado a la lapidación pública del investigador adjetivándolo extemporáneamente como “fracasado buscador de gloria”. El comportamiento de He es reprobable por varias razones, pero es evidente que lo de fracasado no es cierto. Por mucho que tiente ahora culparle también del asesinato de Kennedy o del calentamiento global.

Un embrión. Imagen de Pixabay.

Un embrión. Imagen de Pixabay.

Hay muchos motivos por los que el experimento de He es denostable. En primer lugar, su secretismo y falta de transparencia son impropios de la ciencia y enormemente dañinos para la reputación de la ciencia. Su experimento salió a la luz el pasado domingo gracias a que la revista digital MIT Technology Review, por fuentes no reveladas, supo del registro del ensayo clínico de He. Reaccionando rápidamente a la publicación de la exclusiva, He comunicó oficialmente la noticia a la agencia AP y colgó una serie de vídeos en YouTube en los que explicaba y defendía sus experimentos.

Hasta el momento, He no ha publicado sus resultados en una revista científica, pero los datos facilitados no sugieren que todo sea un inmenso engaño. Sin embargo, cuando este miércoles tuvo la oportunidad de explicarse largo y tendido en la segunda cumbre internacional sobre edición del genoma humano, celebrada esta semana en Hong Kong (y donde se le abrió de urgencia un hueco de una hora en el programa para que pudiera hacerlo), He no se dignó a levantar todos los velos ni a despejar todas las dudas sobre sus procedimientos y motivos, o sobre las acusaciones de falsificación de firmas en los trámites legales.

Claro que también merece mencionarse la sobreactuación de las autoridades chinas –“extremadamente abominable”, dijo ayer el viceministro de Ciencia– y de la comunidad científica de aquel país; lo cierto es que el registro del ensayo clínico, que especifica “aprobado por comité ético: sí” con fecha de marzo de 2017 (posibles falsificaciones aparte), no deja ni la menor sombra de duda sobre cuál era el objetivo del estudio, “obtener niños sanos para evitar el VIH”, ni su resultado esperado, “embarazo y garantizar uno o más nacimientos vivos”. Es una idea extendida que la regulación legal de la investigación en China se aplica según como se mire, y respecto a transparencia, sobra el comentario.

Otro motivo de crítica ha sido el objetivo elegido por He: la eliminación del gen de CCR5, una proteína que actúa como correceptor del VIH durante la infección. Es decir, no ha corregido una mutación genética dañina, sino que ha modificado genomas teóricamente sanos para evitar un peligro, el contagio del VIH, al que las niñas no estaban sometidas; solo su padre es portador del virus, y en estos casos el riesgo de transmisión es insignificante, más aún en una fecundación in vitro con un lavado previo del esperma. Y al hacerlo, ha privado a las niñas (a una de ellas, por completo; al parecer la otra conserva una de las dos copias intactas del gen) de un componente fisiológico del organismo cuyas funciones aún no se conocen del todo, y por tanto, cuya carencia puede tener efectos adversos aún no descritos. Es más, ni siquiera ha garantizado la protección de las niñas contra el VIH, ya que ciertas cepas utilizan otro correceptor distinto, CXCR4.

Frente a esto, podría argumentarse que tanto CCR5 como la mutación concreta introducida eran dianas técnicamente más asequibles que las necesarias para la curación de una talasemia o una anemia falciforme, que son algunos de los objetivos actualmente contemplados por otros grupos de investigación. Pero esto no deja de convertir a las niñas en meros sujetos de una prueba de concepto experimental, ya que difícilmente van a obtener ningún beneficio de su modificación genética. Ni ellas, ni tampoco la población general: es evidente que, incluso si el procedimiento funcionara a la perfección sin ninguna contrapartida, no aporta nada de cara al progreso hacia la erradicación del VIH.

Pero por encima de todo, lo más reprobado del experimento de He ha sido su carácter prematuro. Cuando aún no terminan de arrancar los ensayos clínicos de CRISPR para corregir genes dañinos en células somáticas adultas, las que forman parte de nuestro cuerpo pero no crean descendencia, He se ha saltado todos los pasos imprescindibles previos para lanzarse al vacío con la gestación de embriones modificados, sin que la seguridad del procedimiento haya sido suficientemente acreditada.

Pero…

Aquí es donde comienzan los matices. En primer lugar, conviene subrayar que los embriones de He no son los primeros editados genéticamente. Ya se hizo por primera vez en 2015, también en China, y se ha repetido después al menos en otros siete estudios en China, EEUU y Reino Unido; se continúa haciendo y se continuará haciendo. En todos estos casos se han utilizado embriones no viables (defectuosos), o bien embriones viables que no iban a destinarse a implantación para obtener una gestación.

Actualmente son varios los países que autorizan o al menos no prohíben expresamente la edición genómica de embriones humanos. Y aunque el uso de estos embriones con fines reproductivos aún no se contempla legalmente en ningún país, es necesario aclarar una confusión: según han publicado todos los medios, la comunidad científica en bloque ha repudiado el experimento de He, lo cual es cierto.

Pero muchos de esos medios, tertulianos y comentaristas han concluido que, ergo, la comunidad científica en bloque repudia la edición genómica en embriones humanos con fines reproductivos; o dicho más llanamente, la creación de bebés con genomas modificados. Lo cual está muy lejos de ser cierto. Como veremos mañana.

Se abre (un poco) la edición genómica de embriones humanos

Quien se pasee por este blog de vez en cuando ya habrá detectado mi entusiasmo por CRISPR, esa nueva herramienta de edición genómica (o sea, que corta-pega genes) que muchos, y me incluyo, hemos calificado de revolucionaria. Pero para evitar malentendidos, creo que debo aclarar qué tipo de revolución es la que CRISPR está facilitando.

Un espermatozoide fecundando un óvulo. Imagen de Wikipedia.

Un espermatozoide fecundando un óvulo. Imagen de Wikipedia.

Resumiendo, no es una revolución conceptual, sino metodológica. Es decir, que lo que CRISPR ofrece no es tanto poder hacer cosas nuevas, sino hacer cosas mucho mejor que antes. Las herramientas de edición genómica existen desde hace décadas, aunque ninguna alcanzaba la precisión, la eficacia y la facilidad de uso de CRISPR. Pero dado que ya comenzarán a surgir las voces acusando a los científicos de jugar a ser dioses y otras excentricidades por el estilo, debo aclarar que CRISPR no supone la invención del automóvil, sino cambiar el motor de vapor por el de combustión interna. Lo cual, eso sí, implica que la edición genómica va a tomar la autopista.

Los investigadores ya están planeando estrategias para curar células enfermas introduciendo CRISPR en el organismo como un minisubmarino terapéutico. Por el momento, la primera diana ideal para estas técnicas es un tejido líquido que circula y se distribuye por todo el cuerpo, la sangre. Otras herramientas de edición genómica más veteranas se han empleado ya para curar células enfermas fuera del cuerpo y luego devolverlas al paciente, y este año debería arrancar el primer ensayo clínico in vivo para tratar una forma de hemofilia. El uso de CRISPR para estos fines aún deberá esperar, pero tal vez solo un año más.

La aplicación más potente de CRISPR será también la más discutida: curar embriones humanos. La técnica tiene el potencial de abrir la vía de curación de enfermedades congénitas atroces y hasta ahora inaccesibles a cualquier terapia. Pero existe el riesgo de provocar mayor daño que el que se pretende evitar. El primer ensayo de prueba de CRISPR en embriones humanos no viables, realizado en China el pasado año, fue una considerable chapuza, y disparó la alarma sobre la necesidad de iniciar un debate ético que arrancó con una conferencia internacional celebrada en Washington el pasado diciembre. La conclusión fue que nadie está dispuesto a dar un solo paso en la dirección de modificar embriones destinados a la reproducción antes de tener la absoluta seguridad de que se pisa suelo firme, y no hielo fino.

Lo cual no implica que no se vaya a avanzar mientras tanto en la investigación del uso de CRISPR en embriones humanos no destinados a la reproducción. Reino Unido acaba de dar ese primer paso. El organismo que regula allí la investigación y los tratamientos de fertilidad, Human Fertilisation and Embryology Authority, ha dado el visto bueno a la primera solicitud para modificar embriones humanos empleando CRISPR con fines de investigación.

A diferencia del experimento chino, en este caso se emplearán embriones viables sobrantes de procedimientos de fertilización in vitro, voluntariamente donados por las parejas para fines de investigación. Tanto la legislación británica como la española contemplan este supuesto; en nuestro caso está regulado por la Ley 14/2006 sobre técnicas de reproducción humana asistida., y permite el uso de embriones durante los primeros 14 días de desarrollo, el mismo tiempo máximo que la ley permite mantener embriones en crecimiento fuera del útero materno.

La investigadora que solicitó este permiso, el primero concedido en el mundo, es Kathy Niakan, bióloga del desarrollo del Instituto Francis Crick. Niakan investiga el papel de los genes maestros que regulan las primeras etapas en el crecimiento de los embriones humanos, desde que somos una sola célula procedente de la fusión del óvulo y el espermatozoide hasta que nos convertimos en una bola de 256 células donde algunas comienzan ya a programarse para fines distintos. Es en esta etapa, unos cinco días después de la fecundación, cuando se produce la implantación de este llamado blastocisto en el útero.

Niakan investiga los genes que dirigen este proceso; algunos de ellos funcionan del mismo modo en otros animales y pueden ser estudiados en ratones, pero no es así para todos los casos, y es aquí cuando las células embrionarias humanas no pueden ser reemplazadas por ningún otro modelo. En primer lugar, la investigadora planea inutilizar el gen OCT4, también llamado POU5F1, un gen maestro del desarrollo que marca la diferencia entre el llamado estado de pluripotencialidad de una célula, cuando esta aún puede originar cualquiera de los tejidos del cuerpo, o el momento en que ya está bioquímicamente determinada a formar una parte concreta del organismo. El equipo de Niakan investigará el papel de este y posiblemente otros genes, en función de los embriones disponibles, durante los primeros siete días del desarrollo.

Es importante destacar que el trabajo de Niakan es investigación básica. Para curar, mucho antes hay que conocer, y el proyecto de la bióloga no está dirigido a explorar el tratamiento de ninguna enfermedad, sino a entender cómo operan los procesos de la célula durante el desarrollo temprano en la situación normal de un embrión sano. Lo otro ya llegará; por decir algo, el director del Instituto Crick y Nobel en 2011 Paul Nurse ha declarado que los estudios de Niakan “aumentarán nuestra comprensión de las tasas de éxito de la fertilización in vitro”. Pero es necesario tener presente que aún hay un largo camino por recorrer hasta llegar al día en que nadie dudará en aplaudir la decisión de haber empezado a recorrerlo.

2015, el año de CRISPR: llega la revolución genómica

Las doce campanadas del 31 de diciembre cerrarán un año científico que ha satisfecho su mayor expectativa: enseñarnos cómo es Plutón, completando el álbum de cromos de los principales cuerpos del Sistema Solar. Esta misión cumplida encabezaría el Top 10 de la ciencia en estos doce meses de no ser porque 2015 deberá recordarse como el año en que comenzó a hacerse palpable –y discutible, como ahora contaré– la promesa de CRISPR, la nueva tecnología que está llamada a revolucionar la edición genómica. Hoy hablamos de este avance que merece el número 1 en el elenco de los hitos científicos de 2015; mañana continuaremos con los demás.

Un embrión de cuatro células. Imagen de E.C. Raff and R.A. Raff / Indiana University.

Un embrión de cuatro células. Imagen de E.C. Raff and R.A. Raff / Indiana University.

Tal vez ustedes tengan la sensación de que llevan décadas oyendo hablar de la terapia génica y de que todas aquellas promesas aún no se han hecho realidad. Tengan en cuenta que la prensa pregona los éxitos, ignora los fracasos y siempre tiende a añadir coletillas que dejan la impresión de que cualquier nuevo avance será una panacea en unos pocos años.

Pero es cierto que la trayectoria de la terapia génica ha sido parecida al viaje de Frodo, con pronunciados altibajos y momentos de profundas crisis. Y con todo esto, como Frodo, este enfoque terapéutico continúa avanzando hacia su destino. Una revisión reciente en Nature proclamaba que la terapia génica vuelve a estar en el centro del escenario, gracias a los triunfos que han ido acumulándose en los últimos años. Y hoy las perspectivas son mejores que nunca gracias a CRISPR.

En este blog no he escatimado elogios hacia la que ahora se presenta como la gran tecnología genética del siglo que acaba de comenzar. En 2012 las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna transformaron un mecanismo de defensa natural de las bacterias en el sistema más preciso y eficaz conocido hasta hoy para cortar y pegar genes. Desde entonces, CRISPR-Cas9 se ha convertido en el avance más revolucionario en biología molecular desde los años 70, cuando comenzaron a popularizarse las llamadas enzimas de restricción que hemos utilizado durante décadas.

El sistema CRISPR-Cas9, al que ya se han añadido otras variantes, permite editar genes, es decir, cortar y pegar trozos de ADN de forma dirigida y precisa, lo que extiende sus aplicaciones desde la investigación básica hasta la terapia génica; o incluso la recreación de los mamuts, como ya han avanzado este año al menos dos grupos de investigadores. Gracias a todo ello, Charpentier y Doudna ya no saben ni por dónde les llegan los premios; entre otros, el Princesa de Asturias de Investigación 2015, un fallo muy acertado.

Aunque CRISPR no es una tecnología surgida este año, 2015 ha sido un año clave por varias razones. Su uso se ha generalizado en los laboratorios, lo que ha permitido que aparezcan variantes, mejoras y nuevas maneras de aplicarlo. Pero también se ha abierto el debate sobre las perspectivas de aplicarlo a la edición genómica en embriones humanos destinados a la reproducción, un campo que podría traer inmensos beneficios, así como enormes desgracias si se emplea de forma prematura antes de haber alcanzado una tasa de error aceptable. Ya en marzo, Science y Nature publicaban sendos artículos en los que varios investigadores, entre ellos Doudna, advertían de estos riesgos. El título de la pieza en Nature lo dice todo: “No editéis la línea germinal humana”.

Pero alguien en un laboratorio chino ya se había adelantado. Como conté en su día, en abril la revista Protein & Cell publicaba el primer experimento de edición genómica en embriones humanos.

La regulación de la investigación con embriones es más laxa en algunos países orientales que en el mundo occidental, pero es importante aclarar que el experimento dirigido por Junjiu Huang en la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou utilizó exclusivamente embriones no viables; se trataba de cigotos procedentes de fertilización in vitro que tenían tres juegos de cromosomas en lugar de dos, debido a que los óvulos habían sido fecundados por dos espermatozoides al mismo tiempo. En condiciones naturales, estos embriones triploides mueren durante la gestación o al poco tiempo de nacer, y los que sobreviven lo hacen con graves defectos. En el caso de la fecundación in vitro, estos embriones se desechan o se utilizan para investigación en los países que así lo permiten.

El experimento de Huang no fue precisamente un éxito, como él mismo reconoció. Recojo lo que ya escribí a propósito de los resultados: el sistema CRISPR/Cas9 logró extraer quirúrgicamente el gen HBB en aproximadamente la mitad de los embriones supervivientes analizados, pero solo en pocos casos consiguió reparar la brecha con la secuencia de reemplazo. Aún peor, los científicos observaron que en varios casos la enzima cortó donde no debía y que algunas de las brechas se rellenaron empleando erróneamente otro gen parecido como modelo, el de la delta-globina (HBD), causando mutaciones aberrantes.

La repercusión del experimento de Huang fue mucho mayor de la que habría correspondido a sus resultados científicos, debido a que abría una puerta que para muchos debería permanecer cerrada, al menos hasta que la tecnología CRISPR garantice un nivel mínimo de éxito. Tras la publicación del estudio, algunos de los principales investigadores en el campo de la edición genómica decidieron convocar una reunión en Washington, con la participación de la Academia China de Ciencias, para debatir los aspectos éticos y tratar de acordar una recomendación común.

El encuentro tuvo lugar a comienzos de diciembre y se saldó con una declaración final que, curiosamente (o tal vez no), fue interpretada de formas casi opuestas por medios ideológicamente diversos; en algunos diarios online se leía que los científicos habían dado luz verde a la manipulación genética de embriones humanos, mientras que otros aseguraban que se había establecido una moratoria. Pero ni una cosa ni otra; la declaración final decía exactamente que “sería irresponsable proceder con cualquier uso clínico de la edición en células germinales [espermatozoides y óvulos]”, pero aconsejaba que la cuestión sea “revisitada a medida que el conocimiento científico avance y la visión de la sociedad evolucione”.

Ni sobre los aspectos científicos de CRISPR ni sobre los éticos se ha dicho ya la última palabra. Respecto a lo primero, CRISPR es una nueva técnica en progreso que continuará sorprendiéndonos en los próximos años. Y en cuanto a lo segundo, los expertos recomendaron la creación de un foro internacional permanente que asuma el seguimiento y la reflexión sobre lo que será posible o no, lícito o no, gracias a esta potente tecnología que ha inaugurado la biología molecular del siglo XXI.

Se abre el debate: por primera vez corrigen genes en un embrión humano

Acaba de producirse uno de esos hitos de la biotecnología que solo se cuentan a razón de uno por década, o así, pero que en sus repercusiones teóricas podría situarse a la altura de los antibióticos o de las vacunas. Teóricas, porque difícilmente va a aplicarse en un plazo que podamos prever: a fecha de hoy, si un científico occidental lo hiciera, sería reprobado dentro y fuera de su profesión, y en algunos países podría acabar en la cárcel. Pero China, como sabemos, no se distingue precisamente por su liderazgo ético en el mundo, y muchas cuestiones que en occidente plantean debates morales allí solo significan retos técnicos.

Fertilización in vitro de un óvulo humano. Imagen de Eugene Ermolovich (CRMI) / Wikipedia.

Fertilización in vitro de un óvulo humano. Imagen de Eugene Ermolovich (CRMI) / Wikipedia.

Ante todo, una aclaración esencial: los investigadores chinos no han descubierto nada, y su experimento está a años luz de poder calificarse como éxito. Así pues, si no hay hallazgo revolucionario, si los resultados son mediocres, y si además todo el asunto es éticamente discutible, ¿cómo puede tratarse de algo equiparable a los antibióticos o a las vacunas? La respuesta es que, si un oportuno debate concluyera en la aprobación pública de estos procedimientos, y estos pudieran perfeccionarse para garantizar una eficacia y una limpieza a la altura de los estándares clínicos, desaparecerían del mundo todas aquellas enfermedades congénitas hereditarias cuyos genes responsables han podido identificarse; es decir, la mayoría de lo que conocemos como enfermedades raras.

El término clave es edición genómica embrionaria. Es decir, cortar los genes defectuosos en un embrión y reemplazarlos por versiones sanas. Se trata de un procedimiento de corta-pega molecular, no muy lejano en su concepto a lo que hacían los montadores de cine cuando las películas se rodaban en película. Para aplicarlo a algo tan pequeño como una cadena de ADN, es necesario disponer de unas tijeras infinitamente pequeñas y precisas.

Durante décadas, los biólogos moleculares han utilizado distintos sistemas para corta-pegar genes. La biotecnología nació gracias al descubrimiento de las enzimas de restricción, proteínas que las bacterias emplean como sistemas de defensa frente a virus y que son capaces de reconocer y cortar secuencias específicas de ADN. Hoy se comercializan más de 600 enzimas de restricción distintas, que en los laboratorios se emplean como herramientas de rutina para elaborar construcciones genéticas a voluntad con la contribución de un segundo tipo de elementos: las ligasas, que pegan los bordes cortados. A las enzimas de restricción se han ido sumando otros sistemas más sofisticados como las llamadas nucleasas de dedos de cinc, enzimas artificiales que pueden diseñarse para reconocer y cortar secuencias específicas con mayor precisión que los sistemas bacterianos naturales.

A finales del siglo XX, cuando las nuevas tecnologías facilitaron la secuenciación de genomas a granel, los científicos se dieron cuenta de que muchas bacterias poseían unas extrañas marcas comunes en su ADN: cinco fragmentos repetidos de 29 bases (las letras del ADN), separados por espaciadores de 32 bases y secuencia variable. O sea, y haciendo un símil con un sándwich: pan – queso – pan – chorizo – pan – jamón – pan – mortadela – pan. Los investigadores no tenían la menor idea de qué significaban, pero en 2002 se les puso un nombre: CRISPR, siglas en inglés de Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas; una denominación puramente descriptiva sin ninguna alusión a una función que por entonces era desconocida.

Por abreviar, más tarde se descubrió que los espaciadores variables –el relleno entre cada dos panes– son secuencias de ADN de virus que atacan a las bacterias, fragmentos que estas atrapan de sus invasores para guardar de ellos una especie de huella dactilar que les ayude a reconocerlos y combatirlos en el futuro. Es decir: cuando una bacteria sufre la agresión de un virus, corta pedazos de su ADN y los archiva en sus CRISPR. Más adelante, si el mismo virus ataca de nuevo, unas enzimas llamadas Cas que trabajan en equipo con los CRISPR se encargarán de reconocer estas huellas para cortar esas secuencias y neutralizar así al invasor.

Como ocurrió antes con las enzimas de restricción, de inmediato los biólogos reconocieron el enorme potencial del sistema CRISPR/Cas9 para construir y modificar secuencias genéticas a voluntad, y en solo unos años este campo se ha convertido en uno de los más calientes y prometedores de toda la biología experimental. Desde la ciencia básica hasta la terapia genética, desde la mejora de cosechas a la clonación de mamuts, las aplicaciones de CRISPR/Cas9 son tan incontables que el hallazgo podría valer un Nobel, tal como en 1978 se premió a los descubridores de las enzimas de restricción.

Llegamos así a lo nuevo. Investigadores de la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou (China) han sido los primeros en atreverse a aplicar el sistema CRISPR/Cas9 para editar genes en un embrión humano, una utilidad que ya muchos habían vaticinado pero sobre la que aún no existe un consenso ético. Es imprescindible subrayar, con triple subrayado, que los científicos chinos han empleado embriones NO viables con tres juegos de cromosomas en lugar de los dos normales. Estos embriones triploides se producen durante la fertilización in vitro cuando un óvulo queda fecundado por dos espermatozoides. Recordemos que la presencia de un solo cromosoma de más ocasiona graves alteraciones, como sucede en el síndrome de Down. Un embrión con un triple juego de cromosomas no es de ninguna manera viable.

Para ensayar la edición genómica, los investigadores eligieron el gen de la β-globina (HBB), cuyo producto es una proteína de la hemoglobina cuyas alteraciones causan enfermedades como la anemia falciforme o la beta-talasemia. Pero como ya he señalado al comienzo, no se puede decir que el experimento haya sido un éxito. El sistema CRISPR/Cas9 logró extraer quirúrgicamente el gen HBB en aproximadamente la mitad de los embriones supervivientes analizados, pero solo en pocos casos consiguió reparar la brecha con la secuencia de reemplazo. Aún peor, los científicos observaron que en varios casos la enzima cortó donde no debía y que algunas de las brechas se rellenaron empleando erróneamente otro gen parecido como modelo, el de la delta-globina (HBD), causando mutaciones aberrantes.

En resumen, un pequeño desastre. El propio director del estudio, Junjiu Huang, reconoció a Nature News que no prosiguieron más allá porque el sistema “todavía es demasiado inmaduro”. “Si quieres hacerlo en embriones normales, necesitas acercarte al 100%”, dijo Huang. El investigador asegura que su estudio fue rechazado por Nature y Science debido al conflicto ético que plantea, pero lo cierto es que la calidad de los resultados conseguidos difícilmente superaría los exigentes filtros de estas revistas.

En su lugar, el trabajo se ha publicado en la revista Protein & Cell, de índice de impacto más discreto. Pero no cabe duda de que el impacto del estudio será mucho mayor de lo que merecerían los logros aportados, y que su eco se extenderá mucho más allá de las paredes de los laboratorios. Como suele decirse vulgarmente, el experimento de los investigadores chinos ha abierto un melón, y ahora habrá que discutir sobre qué hacer con él.