Archivo de abril, 2020

Cuando el sistema inmune escala contra la covid, ¿cómo desescalarlo?

Viene muy al pelo esta nueva terminología de “escalada” y “desescalada” para explicar esa grave deriva de la COVID-19 (covid) que está costando vidas: el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés) o “tormenta de citoquinas”, una sobreactuación del sistema inmune que puede conducir a un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS, en inglés) y que es la causa de la muerte de algunos pacientes; no los mata el virus, sino su propia respuesta al virus.

Y esta deriva es devastadora, ya que ataca rápido y de forma inesperada. Según una revisión de casos en China en la revista Journal of Infection, “la mayoría de estos pacientes críticamente enfermos y muertos no desarrollaron manifestaciones clínicas graves en las fases tempranas de la enfermedad. Algunos mostraron solo fiebre suave, tos o dolor muscular. El estado de estos pacientes se deterioró de repente en las fases posteriores o durante el proceso de recuperación. El Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS) y el fallo multiorgánico ocurrieron rápidamente, resultando en la muerte en un breve periodo”.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Un modelo impreso en 3D del nuevo coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Imagen de NIH / Flickr / CC.

Para evitar esa escalada mortal del sistema inmune, existen fármacos que pueden facilitar la desescalada, y por lo tanto impedir que el cuerpo se destruya a sí mismo mientras lucha contra la infección. Entre los posibles medicamentos que pueden barajarse, vienen a la mente en primer lugar los antiinflamatorios más clásicos, los esteroides.

Los corticoides son antiinflamatorios que la mayoría habremos utilizado en alguna ocasión. Estos esteroides son también un tratamiento estándar en muchos casos en los que existen cuadros inflamatorios más graves o crónicos, o cuando es necesario deprimir la respuesta inmune, por ejemplo en las personas con un órgano trasplantado.

Pero los esteroides no parecen una solución óptima. Deprimir la respuesta inmune de un plumazo implica el riesgo de dejar al paciente sin defensas contra el virus, y esto no es ni mucho menos deseable. Los corticoides se han probado anteriormente contra otros coronavirus, los del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) y el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), y no solo no han funcionado bien, sino que además perjudicaban la lucha del organismo contra el virus. Por ello, generalmente los expertos no están recomendando el uso de esteroides contra la covid.

En su lugar, se están ensayando medicamentos que no actúan de forma general sobre los mecanismos inflamatorios, sino que se han diseñado específicamente contra algún componente concreto implicado en la tormenta de citoquinas. Y entre estos componentes, hay un sospechoso habitual que suele actuar como gran protagonista: la interleukina 6 (IL-6). Esta es una hormona del sistema inmune, o citoquina, cuya función es repartirse por el organismo para convocar a las tropas a la batalla de la inflamación, un mecanismo de lucha contra las infecciones. Así, la IL-6 juega un papel muy beneficioso. Pero si se produce en exceso, ya sabemos el resultado.

Por ejemplo, la IL-6 provoca el reclutamiento masivo de los macrófagos, células eliminadoras del sistema inmune. Esta legión celular combate ferozmente contra las hordas del patógeno. Si recuerdan la montaña de cadáveres tras la batalla de John Nieve contra Ramsay Bolton por Invernalia (a mí esta traducción libre de Winterfell siempre me ha sonado al nombre de una feria de deportes de invierno), eso es el pus, restos de macrófagos muertos y patógenos destruidos. Y en los pacientes de covid esos restos pueden bloquear los pulmones hasta dejarlos inservibles.

Así pues, bloqueando la IL-6 o su receptor en las células puede contenerse esa inflamación exagerada. Desde hace años hay un fármaco que lo hace muy bien, llamado tocilizumab. Todos los fármacos terminados en “mab” son anticuerpos monoclonales (MAb = Monoclonal Antibody), anticuerpos que se producen en el laboratorio mediante un cultivo de células que son todas clónicas entre sí. Del mismo modo que los anticuerpos generados por nuestro cuerpo en respuesta a una infección pueden neutralizar un virus, en los laboratorios se crean anticuerpos diseñados para bloquear un componente del organismo con fines terapéuticos. Y eso es lo que hace el tocilizumab, bloquear la acción de la IL-6. Lógicamente, estos medicamentos de diseño y que no se fabrican por simples reacciones químicas, sino que emplean cultivos celulares como factorías, no suelen ser precisamente baratos.

El tocilizumab se utiliza normalmente con éxito en otras enfermedades hiperinflamatorias. Contra la covid, se probó inicialmente en un pequeño número de casos en China y después en Italia, con resultados alentadores. Aunque no será la bala mágica, hay esperanzas depositadas en que pueda ayudar a algunos pacientes. Y como decía aquí ayer, la ventaja de fármacos como este es que podrían aplicarse a distintas infecciones víricas en las que se produzcan estas complicaciones. Existen además otros inhibidores de la acción de la IL-6, como sarilumab o siltuximab (también “mabs”) que serían posibles candidatos.

Precisamente ayer se ha publicado el último estudio hasta ahora sobre el tocilizumab. En la revista PNAS, científicos chinos informan de que todos sus pacientes con covid grave a los que se les ha administrado el fármaco, 20 en total, han superado la enfermedad, recibiendo el alta en una media de 15 días después del comienzo del tratamiento. Como viene ocurriendo con frecuencia en esta pandemia, hay que recordar: no es un ensayo clínico. Es un número muy pequeño de pacientes y no hay grupo de control. No se sabe cómo habrían evolucionado los enfermos de no haber recibido esta medicación.

Pero la IL-6 no es ni mucho menos la única citoquina implicada en la tormenta. Otras como la familia de IL-1 (descubierta inicialmente como factor de la fiebre), los interferones (las municiones antivirales que posee nuestro cuerpo), el Factor de Necrosis Tumoral (TNF, otro factor que promueve la inflamación) y otros aparecen elevados en los casos de CRS, y en muchos de los pacientes más graves de covid. Contra estos mediadores y sus receptores se prueban distintas estrategias. Además de los anticuerpos monoclonales para neutralizarlos, se diseñan moléculas similares a sus receptores en las células que se mueven libremente por la sangre y los tejidos para capturarlos e impedir que lleguen al lugar donde deberían actuar.

Aquí no acaba el arsenal de herramientas contra las tormentas de citoquinas. Los investigadores buscan también el modo de evitar que la tormenta se produzca en primer lugar, bloqueando sus desencadenantes. Entre estos se encuentran las catecolaminas, una familia de neurotransmisores (hormonas del sistema nervioso) que incluyen la adrenalina y la dopamina. En este enfoque entraría también la cloroquina, el medicamento clásico contra la malaria del que tanto se ha hablado.

La cloroquina es capaz de bloquear la producción de IL-6 y TNF. Sin embargo, a pesar de la publicidad que ha recibido este fármaco y aunque se ha incluido en una batería de grandes ensayos clínicos patrocinados por la Organización Mundial de la Salud, el estudio inicial dirigido por un investigador francés que apoyaba su uso ha sido fuertemente criticado, y resultados posteriores no han confirmado las bondades de la cloroquina contra la covid; para algunos expertos, la cloroquina es un globo pinchado.

Por último, merece la pena mencionar el caso de la melatonina, una hormona producida por el cerebro que regula los ciclos de sueño y vigilia. La melatonina es también antiinflamatoria, y puede ser un modulador crítico del sistema inmune. Como ya he contado aquí, ciertos datos con animales indican que la melatonina puede modificar la potencia de la respuesta inmune hasta en un 40%, y podría estar implicada en la estacionalidad inmunitaria, es decir, cómo nuestro cuerpo responde a ciertas infecciones de distinto modo en diferentes épocas del año, lo que a su vez puede explicar en parte por qué cogemos la gripe en invierno y no en verano. La melatonina ha despertado bastante interés en la lucha contra la covid. Y aunque tampoco va a ser el medicamento milagroso que muchos esperan –pero que por desgracia difícilmente existirá–, actualmente se estudia si podría aportar algún beneficio a los pacientes de covid que sufren CRS.

En resumen, muchas vías abiertas, pero por el momento ninguna de ellas claramente la vía por la que apostar. Miles de investigadores en todo el planeta, sin apenas reconocimiento público, están trabajando contra reloj en un esfuerzo científico sin precedentes. Ellos son quienes sin duda nos sacarán de esto. Pero deberemos ser pacientes, porque aún queda mucha pandemia por delante.

En busca de medicamentos para salvar el cuerpo, no para eliminar el virus

“Los antivirales probablemente serán eficaces para la fracción de pacientes infectados que desarrollan casos leves de COVID-19 […] Pero para los pacientes que desarrollan enfermedad grave o crítica, y que requieren hospitalización y cuidados intensivos, la estrategia basada en antivirales no cuadra con lo que se necesita en la primera línea, donde médicos y pacientes pelean por la vida”.

Son palabras de la inmunóloga del Instituto Salk (EEUU) Janelle Ayres en un artículo aparecido la semana pasada en la revista Science Advances, una de las opiniones más importantes que se han publicado hasta ahora sobre el tratamiento científico de la crisis del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19 (covid). No porque nadie haya dicho antes lo que Ayres dice en su artículo (recordatorio: atentos siempre al consenso científico, rechazar siempre a los iluminados que creen saber lo que nadie más sabe), sino porque resume a la perfección una eterna asignatura pendiente en la lucha contra las enfermedades infecciosas: centrarnos no tanto en combatir al patógeno, sino en salvar al organismo.

Imagen de pxfuel.

Imagen de pxfuel.

Un minúsculo resumen a modo de flashes: entre el siglo XIX y comienzos del XX se buscan compuestos antibacterianos para tratar las enfermedades infecciosas. Finalmente Fleming, Florey y Chain dan con la penicilina. Los antibióticos cambian el mundo, salvando a la humanidad de las enfermedades bacterianas. Pero los antibióticos, como su nombre indica, solo actúan contra seres vivos. Los virus no son seres vivos. Los antibióticos no sirven contra los virus. Más tarde comienzan a desarrollarse antivirales. Pero mientras que los antibióticos son (inicialmente) un regalo de la naturaleza y suelen funcionar contra un amplio espectro de bacterias, como un lanzallamas en una batalla, los antivirales son armas sofisticadas que debemos diseñar nosotros y que generalmente son de acción más restringida.

Sí, hay muchos antivirales. Algunos de los que ya existen podrían ser eficaces contra el virus de la covid. Es el caso del remdesivir, un fármaco creado contra el ébola y todavía en estudio experimental. Actúa saboteando el fotocopiado que hace el virus de su material genético para reproducirse. El remdesivir imita a una de las “letras” del ARN del virus, de modo que este la utiliza como si fuera la de verdad. Pero esta falsa pieza hace que la maquinaria se encasquille y no termine de producirse la nueva copia del virus; algo así como aquello que hacía el Sherlock Holmes de Guy Ritchie de meter un pintalabios en la cinta de balas de la ametralladora (ignoro si esto realmente sirve con las ametralladoras, pero sí con los virus).

El remdesivir es actualmente uno de los fármacos que suscitan más expectativas en la lucha contra la covid. Los primeros resultados en pacientes graves fueron alentadores y recientemente se ha filtrado que un ensayo clínico en Chicago parece arrojar un balance positivo, pero también hay datos contradictorios en China. Todo apunta a que en unos días, quizá esta misma semana, se publicarán nuevos resultados, y algún país como Japón parece dispuesto a aprobar rápidamente su uso contra la covid. Pero los expertos aún se muestran cautos y no se apuntan a la idea de que el remdesivir vaya a ser la panacea.

Mientras, otros muchos posibles antivirales están en pruebas, y también se están buscando y desarrollando nuevos compuestos aprovechando el conocimiento cada vez más preciso de los componentes moleculares del virus. Por ejemplo, se estudian inhibidores de algunas de las proteínas que el virus necesita para infectar y fabricar copias suyas a millones. También se busca bloquear la unión del virus al receptor celular que emplea para invadir. Algunos de estos compuestos son anticuerpos de diseño, parecidos a los que el organismo produce de forma natural. Una manera rudimentaria, pero históricamente eficaz en muchos casos como primera línea de lucha, es utilizar el plasma de personas que ya han pasado la enfermedad, ya que su sangre contiene anticuerpos.

Los antivirales sin duda llegarán. Pero los nuevos tardarán años, y los reposicionados (aquellos ya aprobados para otras indicaciones) probablemente tendrán una utilidad limitada. Los antivirales serán en general más beneficiosos en personas que solo desarrollen síntomas leves, o en aquellas de mayor riesgo pero en las que la medicación pueda administrarse en fases muy tempranas de la enfermedad.

Pero como vienen insistiendo numerosos científicos y ya he contado aquí, el menor de los problemas de una persona que está en la UCI, con sus pulmones prácticamente inservibles, fallos graves en otros órganos, quizá sepsis e infecciones bacterianas secundarias, es precisamente el virus. Este ya ha hecho el daño que podía hacer. En esos momentos lo necesario es conseguir que el cuerpo del enfermo pueda seguir funcionando sin apagarse para siempre, hasta que sus órganos comiencen a recuperarse. Como escribí aquí, si un intruso prende fuego a nuestra casa, nuestro objetivo principal es apagar el fuego, no echar al intruso.

Así, Ayres insiste en que deben buscarse fármacos que ayuden a que el organismo tolere la infección y siga funcionando, y que este ha sido un terreno olvidado en la lucha contra los patógenos. “No hay razones científicas ni de salud pública para que no hayamos desarrollado esas terapias”, escribe. “En lugar de preguntarnos ¿cómo combatimos las infecciones?, podríamos comenzar a preguntarnos ¿cómo sobrevivimos a las infecciones?”.

Al fin y al cabo, esto es lo que normalmente hacemos con otras infecciones virales que no amenazan nuestra vida: con resfriados o gripes no tomamos medicaciones contra el virus, que son escasas para algunos de ellos e inexistentes contra otros. Simplemente tomamos fármacos que nos ayudan a seguir funcionando de manera normal hasta que nuestro cuerpo se libra del virus por sí solo. La propuesta de Ayres consiste en extender este enfoque a virus que provocan síntomas más agresivos como el de la covid. Por ejemplo, buscar compuestos que ayuden a las células del epitelio alveolar y de los capilares pulmonares a seguir funcionando para evitar el fallo respiratorio.

La inmunóloga señala además otra ventaja de este enfoque: cada nuevo patógeno es un reto que comienza de cero, mientras que los fármacos destinados a tolerar una infección sin morir pueden servir del mismo modo para una amplia gama de virus. En lugar de nuestros anti-bióticos, serían nuestros pro-bióticos, si no fuera porque este término ya se lo apropiaron los fabricantes de yogures.

Ahora bien, pensarán ustedes que esta reflexión de Ayres está muy bien, pero que si nos lleva a alguna parte de cara al problema que tenemos ahora mismo. Y la respuesta es que podría ser, porque entre las terapias destinadas a salvar al paciente y no a eliminar el virus, están las dirigidas a paliar uno de los efectos típicos de las infecciones que también parece desempeñar un papel relevante en muchos casos de covid: el Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés) o “tormenta de citoquinas”, una reacción exagerada del propio sistema inmune que puede conducir a un Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) cuyas consecuencias a menudo son letales.

Como ya conté aquí, se ha comprobado que el CRS/SIRS está implicado en la patología de muchos casos de covid, aunque aún no se sabe en cuántos o en qué proporción. Pero dado que fue el factor principal de letalidad en los jóvenes y niños que sucumbían a la gripe de 1918, que opera también en otras muchas infecciones, y que incluso no es descartable que pudiera relacionarse con ciertos extraños casos muy extraños y esporádicos de covid en niños –esto aún es una mera conjetura–, parece que es una vía a tener en cuenta. Y la ventaja es que los moduladores inmunitarios que pueden mitigar el CRS/SIRS ya existen, ya están aprobados, y algunos de ellos se emplean con éxito en otros casos.

Por último, una aclaración. En algunos casos se está hablando del CRS/SIRS de la covid como un síndrome autoinmune, pero no es así; cuidado con la confusión. Se habla de una enfermedad autoinmune cuando el sistema inmunitario ataca componentes del propio organismo confundiéndolos con invasores extraños; por ejemplo, cuando el cuerpo produce anticuerpos contra una proteína propia que tiene una función fisiológica normal. Este no es el caso del que estamos hablando: no hay respuesta autoinmune, sino una reacción inmunitaria exagerada que promueve un estado de inflamación en todo el organismo, conduciéndolo al caos y a un mal funcionamiento general. Mañana repasaremos cuáles son las armas que se están probando para atajar esta autoagresión del organismo provocada por el virus de la covid.

Avalancha de familias en la calle: irresponsabilidad, pero no cambiará el curso de la epidemia a largo plazo

Es lógico pensar que hoy, domingo 26 de abril, se hayan iniciado nuevas cadenas de contagios del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19, de acuerdo a las imágenes de familias enteras en la calle, juntándose entre ellas. Algunos niños portadores asintomáticos, cuyas familias también hayan pasado la infección sin saberlo, quizá habrán contagiado el virus a otros niños que ahora lo llevarán a sus casas. Por desgracia, y dado que aún no se conocen los factores causales que gobiernan la aparente lotería de los síntomas de covid, es posible que algunos familiares de esos niños nuevamente contagiados desarrollen enfermedad grave.

Por todo lo anterior, hay razones para la ola de indignación que se ha levantado en las redes sociales. Puede decirse que quienes así han actuado son irresponsables, o incluso algo aún más subido de tono, ya que han decidido ignorar olímpicamente las regulaciones prescritas por las autoridades sanitarias, lo que, si no me equivoco y a falta de un abogado en la sala, supone algún tipo de contravención legal punible de las normas que todos debemos respetar.

La salida de los niños a la calle el 26 de abril. Imagen de EFE / 20 Minutos.

La salida de los niños a la calle el 26 de abril. Imagen de EFE / 20 Minutos.

Pero más allá de esto, hay algo que conviene aclarar, y es que, de acuerdo a las previsiones de los epidemiólogos y sus modelos, esto no tiene por qué suponer ninguna alteración seria del curso de la pandemia a largo plazo. Cuando en las mismas redes sociales se está diciendo que esto supone un retroceso y que va a ser gravísimamente nocivo, hay algo fundamental que se está olvidando. Y es que aún estamos solo al principio.

Lo estamos consiguiendo, ya se ve la luz, ya queda poco, está llegando a su fin, dentro de nada esto habrá acabado y volveremos a nuestra vida normal; son mensajes que se están difundiendo en estos días con una cierta euforia a la luz del descenso de las curvas de contagios y muertes, e incluso en forma de hashtags gubernamentales. Hay previsión de medidas de mayor apertura, y todo ello parece haber llevado a muchos a pensar que estamos acabando con el virus.

Pero lamentablemente, no es esto lo que los epidemiólogos llevan meses repitiéndonos.

Un virus, este virus, continuará circulando y propagándose mientras haya una población de huéspedes susceptibles. Y dado que la mayoría de la población aún es susceptible, la epidemia va a continuar progresando. Como ya he explicado aquí, lo único que podrá detenerlo es la inmunidad, no el confinamiento. El confinamiento tiene por objeto reducir la velocidad de los contagios para que los hospitales y las UCI no se vean sobrepasados y puedan tratar adecuadamente a los pacientes, y dar más tiempo a la búsqueda de posibles tratamientos.

Pero según el modelo de los epidemiólogos del Imperial College de Londres que ya he comentado aquí anteriormente, en el mejor de los casos la predicción de muertes en EEUU para la duración total de la epidemia es de 1,1 millones; en aquel país se han producido hasta ahora algo más de 54.000 fallecimientos. Esto implica, salvo que el modelo del ICL esté tan garrafalmente equivocado que deba tirarse a la basura (lo cual no es descartable; recordemos que solo los videntes, pitonisos y astrólogos ven el futuro de forma precisa e infalible; la ciencia solo puede hacer predicciones fundadas y razonables), que la inmensa mayoría de los contagios del coronavirus aún no se han producido, y que las muertes ocurridas hasta ahora son solo una pequeña fracción de las que provocará en total. Si quieren, hagan ustedes la regla de tres para calcular las cifras en España.

Esto puede sonar desalentador. No, no puede: es muy desalentador. Pero para no llevarnos a engaños, es algo que en estos momentos no debemos olvidar. Aún se ignora si la epidemia verá un descenso en verano; aunque muchos virólogos –los expertos en los malos– piensan que no será así, algunos inmunólogos –los expertos en los buenos– advierten de que no sabemos absolutamente nada sobre el comportamiento estacional del sistema inmune. Pero incluso si finalmente la epidemia nos diese una tregua en verano, volverá en otoño.

La segunda oleada de pandemias como las de gripe de 1918-19 y 1957-58 fue mucho peor que la primera. Incluso en el caso de la mal llamada gripe española del 18, fue entonces cuando comenzó a cebarse con los jóvenes y niños. Esto NO tiene por qué suceder con este virus. No existe actualmente ningún motivo conocido que apoye una posible deriva de este tipo. Pero ningún experto duda de que esto va para largo, y que probablemente el coronavirus ha venido para quedarse, al menos hasta que haya una o varias vacunas eficaces y ampliamente disponibles.

Para ilustrarlo, les traigo aquí un estudio publicado la semana pasada en la revista Science, y elaborado por el equipo de epidemiólogos de Harvard dirigido por Marc Lipsitch, uno de los grupos que más resuenan en la investigación de esta pandemia. Lipsitch y sus colaboradores han utilizado estimaciones de estacionalidad, inmunidad al virus y su posible inmunidad cruzada (una respuesta que actúa contra varios virus parecidos) con coronavirus del resfriado para predecir qué ocurrirá en los próximos años.

“Proyectamos que probablemente sucederán brotes recurrentes invernales de SARS-CoV-2 después de la ola inicial más grave”, escriben. Los autores calculan que deberán mantenerse medidas de distanciamiento social prolongadas o intermitentes como mínimo hasta 2022, pero que “incluso en el caso de una aparente eliminación, la vigilancia del SARS-CoV-2 deberá mantenerse, ya que un resurgimiento de los contagios puede producirse hasta 2024”.

Aunque la memoria inmunitaria que deja el virus es un importantísimo factor que aún no se conoce, los investigadores han considerado dos posibilidades razonables de acuerdo a lo ya sabido de otros coronavirus: si el de la covid solo proporciona inmunidad a corto plazo, unas 40 semanas, como los coronavirus del resfriado, habrá brotes anuales, mientras que si la inmunidad llega a los dos años es posible que veamos inviernos con brotes alternos, o que el virus desaparezca durante tres años para resurgir en 2024. Si los contagios descienden en verano, la oleada posterior será mayor que la primera. Y solo si la inmunidad es permanente el virus podría llegar a desaparecer por sí solo, quizá en 2021.

Pero creo que el párrafo más destacable del estudio, y el que más viene a propósito del tema de hoy sobre los niños en la calle y su efecto en el curso de la epidemia, es este, que recomiendo leer muy detenidamente:

Bajo TODOS los escenarios [mayúsculas mías], hubo un resurgimiento de la infección cuando las medidas de simulación de distanciamiento social se levantaron. Sin embargo, un distanciamiento social temporal más largo y más restrictivo no siempre se correlacionó con mayores reducciones en el tamaño de los picos de la epidemia. En el caso de un periodo de 20 semanas de distanciamiento social con una reducción del 60% de la R0 [número de personas a las que en promedio infecta cada persona contagiada], por ejemplo, el tamaño del pico del resurgimiento fue prácticamente el mismo que el tamaño del pico de la epidemia sin ningún control: el distanciamiento social fue tan eficaz que no se construyó nada de inmunidad poblacional. La mayor reducción en el tamaño de los picos vino de una intensidad y una duración del distanciamiento social que divide aproximadamente el número de casos de forma igualitaria entre los distintos picos.

En resumen, sí, llamemos irresponsables a quienes quebrantan las normas en momentos en que el respeto al orden social es más que nunca una cuestión de solidaridad. Pero no caigamos en engaños de que en tal o cual país “solo han tenido” x muertes o de que lo ocurrido el 26 de abril de 2020 va a cambiar sustancialmente el curso de la historia. Porque, o mucho se equivocan los científicos, o esta historia no ha hecho más que comenzar.

Cuando no es el coronavirus el que mata, sino el propio sistema inmune

La inmunología, mi cuna científica, es a los virus y otros patógenos lo que los polis a los cacos, el lado luminoso al lado oscuro de la Fuerza o los expertos en ciberseguridad a los hackers. Pero igual que existen polis corruptos, un Anakin que se convierte en Darth Vader o, imagino, algún blindador de sistemas que roba el banco que ha blindado, el sistema inmune también puede pervertirse.

Un ejemplo muy cotidiano es la alergia, cuando el cuerpo monta una respuesta inmunitaria absurda, innecesaria y hasta muy dañina contra algo tan peligroso como, por ejemplo, un cacahuete. Otro ejemplo son las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide o el lupus. En este caso, el sistema inmune pierde una de sus capacidades básicas, la de discriminar entre lo propio y lo no propio, y ataca a ciertos componentes del organismo como si fueran invasores extraños.

Pero estos no son los únicos casos.

Remontémonos a 1918. Como es bien sabido, aquel año y el siguiente se extendió por el mundo la pandemia de lo que entonces se llamó, y ha perdurado tristemente, como gripe española (nunca lo fue; recibió ese nombre porque las noticias sobre contagios y muertes se publicaban libremente en España, país neutral en la Primera Guerra Mundial, mientras que el resto de Europa y EEUU estaban sometidos a la censura de prensa de la guerra). Aquella fue una pesadilla que hoy no podemos ni imaginar, ya que la enfermedad se cebaba con los niños y los jóvenes sanos, mientras que los ancianos la pasaban como una gripe leve. La pandemia dejó entre 40 y 100 millones de muertos, más que la guerra.

Aquella tragedia de la enfermedad que se llevaba a los más jóvenes no solo causó un inmenso dolor, sino también un total desconcierto entre los científicos: ¿cómo era posible que los más fuertes y sanos sucumbieran con más facilidad?

Sin relación alguna con lo anterior, en los años 90 los científicos empezaron a conocer con más detalle un problema que llevaba años discutiéndose, el mecanismo por el cual los trasplantes de médula ósea fallaban no porque el enfermo rechazara el trasplante, sino al contrario, porque el trasplante rechazaba al enfermo; el tejido trasplantado producía células inmunitarias que atacaban al huésped, dañando sus órganos.

Este efecto se producía por una sobreactivación de ese sistema inmune importado a través de la producción descontrolada de ciertas moléculas promotoras de activación e inflamación llamadas citoquinas. A este fenómeno se le llamó tormenta de citoquinas, dicen que en referencia a la operación Tormenta del Desierto de EEUU contra Irak. Más propiamente, su nombre es Síndrome de Liberación de Citoquinas (CRS, en inglés).

En esencia, el CRS es como esas subidas de la tensión eléctrica que funden los aparatos. La electricidad es necesaria para que funcionen, pero si de repente llega demasiada, los cacharros conectados a la red eléctrica pueden acabar fritos. Del mismo modo, un sistema inmune excesivamente activado puede dañar nuestros órganos y matarnos.

A comienzos de los años 2000, empezó a identificarse el fenómeno de la tormenta de citoquinas con las complicaciones graves e incluso mortales de ciertas infecciones, como la aparición de encefalopatías en enfermos de gripe, que causaba la muerte de un centenar de niños cada invierno en Japón (fue allí donde primero se describió). Pronto se descubrió que el CRS estaba detrás de otras enfermedades infecciosas como la viruela o la gripe H5N1. Pero también permitió explicar lo observado con otros patógenos como la malaria o… la gripe de 1918.

De este modo, por fin se logró explicar la alta letalidad de aquella gran pandemia en personas jóvenes y sanas: eran sus fuertes sistemas inmunitarios, y no directamente el virus, lo que las mataba, mientras que el CRS no aparecía en las personas ancianas con sus defensas debilitadas.

Sin embargo, aún es mucho lo que no se conoce sobre la tormenta de citoquinas. ¿Por qué en igualdad de condiciones de edad, salud y otros factores, algunas personas envían a su cuerpo esas letales subidas de tensión inmunitaria, mientras que otras no lo hacen?

Imagen al microscopio eléctronico de barrido y coloreada de un macrófago. Imagen de NIAID / Flickr / CC.

Imagen al microscopio eléctronico de barrido y coloreada de un macrófago. Imagen de NIAID / Flickr / CC.

Así llegamos a 2020, el año de la pandemia del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19. Y de nuevo nos encontramos con que el CRS vuelve a cobrar protagonismo. Desde los primeros tiempos de la epidemia se ha observado un dato extraño. Aquellas personas con un sistema inmune más debil, como las que tienen inmunodeficiencias congénitas, VIH o ciertos cánceres de la sangre, o las sometidas a quimioterapia por cáncer o que toman medicación inmunosupresora por un trasplante, son siempre más susceptibles a infecciones, y por lo tanto deberían ser presa fácil del coronavirus.

Y sin embargo, estudios tanto en China como en Italia mostraban que las personas inmunodeprimidas no sufrían efectos más graves por el coronavirus, sino más bien lo contrario. “No se informó de ninguna muerte en pacientes de trasplantes, quimioterapia o tratamientos inmunosupresores en ningún grupo de edad”, escribía el autor de un estudio en Lombardía.

Y por el contrario, en un gran número de pacientes graves, muchos de los cuales mueren, se han descubierto niveles de citoquinas y otros indicadores que revelan cuál es la causa directa de su grave enfermedad: no es el virus, sino la respuesta desaforada de su sistema inmune; la tormenta de citoquinas. Es decir, que un sistema inmune debilitado parece proteger de la COVID-19, mientras que una respuesta más fuerte conlleva un riesgo mayor.

Aún es pronto para afirmar que el CRS sea la causa principal o única de muerte por coronavirus, y todavía no parece haber datos confirmados fiables sobre el porcentaje de los fallecimientos por esta causa. Los enfermos suelen sufrir también infecciones bacterianas secundarias que afectan gravemente a sus pulmones. Muchas de estas bacterias son hoy más fuertes que nunca, ya que han desarrollado resistencia a muchos de los antibióticos conocidos. Estas bacterias multirresistentes suelen atrincherarse en entornos como los hospitales, y de hecho algunos expertos ya han advertido de que el abundante uso actual de antibióticos en los enfermos de COVID-19 afectados por infecciones secundarias no hará sino agravar el problema de que nos estamos quedando sin armas contra las bacterias.

Pero cuando los pulmones de muchos de los afectados por COVID-19 se van llenando con una especie de masa que poco a poco los va bloqueando, impidiendo la respiración y por tanto la oxigenación de la sangre, y que finalmente les causa la muerte, ese fenómeno está causado por los macrófagos, un tipo de células del sistema inmune que han proliferado y han acudido en avalancha a los pulmones por las órdenes que reciben de la tormenta de citoquinas.

Ahora bien: si muchos enfermos de COVID-19 no mueren directamente a causa del coronavirus, sino de su propia respuesta inmune descontrolada, ¿por qué son sobre todo los ancianos los que mueren, y no los jóvenes como en la gripe del 18? Aún no hay respuesta para esto. Se han apuntado posibles hipótesis, como que la inmunidad provocada por este virus afecte más a las personas mayores con un sistema inmune más entrenado en la respuesta a infecciones, mientras que el de los niños es aún demasiado inmaduro para responder fuertemente. Un estudio en China encontró que el 30% de las personas testadas que habrían sufrido enfermedad leve de coronavirus, sobre todo los menores de 40 años, no parecían tener anticuerpos contra el virus en la sangre. Aunque esto no descarta la respuesta de estas personas por otros mecanismos inmunitarios alternativos, el extraño dato sugiere que la inmunidad disparada por este virus es compleja.

Todo lo anterior lleva a dos conclusiones. Primera: a pesar de que las esperanzas a corto plazo del público en general parecen depositadas en los antivirales, la utilidad de estas armas siempre será limitada; salvo enormes sorpresas, los científicos piensan que esta no va a ser la solución que salve de la muerte a los ya muy enfermos. Imaginemos que un intruso invade nuestra casa. Cuando nos enteramos, nuestro interés es expulsar al intruso. Pero si este prende fuego a la casa, nuestro objetivo cambia: ya no es expulsar al intruso, sino apagar el fuego, porque de lo contrario nos quedaremos sin casa, con o sin intruso. Los antivirales, si se encuentran, servirán a las personas con síntomas leves, pero no van a salvar a los enfermos que ya están en estado crítico.

La segunda conclusión es que la salvación de estos enfermos podría estar en deprimir el sistema inmune, atajando la perniciosa tormenta de citoquinas y manteniendo los pulmones operativos y el organismo estable hasta que su cuerpo se libre del virus. Y en efecto, este es uno de los enfoques que actualmente se están probando en la lucha contra la pandemia, y que entronca con lo que esta semana explicaba en la revista Science la inmunóloga Janelle Ayres, del Instituto Salk de EEUU, en el que es quizá el artículo más importante que hasta ahora se ha escrito sobre el coronavirus: la investigación terapéutica contra estos patógenos debería cambiar de enfoque, abandonar la lucha contra el virus y centrarse en la salvación del organismo para tolerar la enfermedad hasta que esta remita.

Pero como veremos mañana, esto no es tan sencillo, puesto que la frontera entre dejar al cuerpo con defensas reducidas para contener la tormenta y dejar al cuerpo sin defensas con las que luchar contra las infecciones es una línea muy tenue que no conviene traspasar.

¿Los enfermos de coronavirus más graves son más contagiosos? ¿Y contagian más gravemente a otros?

Siento hacer de aguafiestas, pero no va a existir ninguna app que le notifique a uno cuando ha estado en contacto con una persona contagiada por el coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19, en contra de lo que se está extendiendo estos días. Si acaso, lo que podrá existir es una app que le notifique a uno si ha estado en contacto con una persona diagnosticada positiva en un test de SARS-CoV-2 y cuyo diagnóstico figure en algún registro accesible por la app.

Lo cual es muy diferente. Porque a estas alturas ya ha debido quedar claro, si nos fiamos de los datos conocidos sobre el virus y de los modelos epidemiológicos (a la espera de que los test serológicos los confirmen, corrijan o desmientan) que las personas diagnosticadas positivas en un test de SARS-CoV-2 y cuyo diagnóstico figura en algún registro son solo un subconjunto de las personas contagiadas con SARS-CoV-2: la mayoría de los infectados, o no experimentan síntomas, o solo síntomas leves. Y de todos estos, la inmensa mayoría no pasan por un test ni reciben un diagnóstico, por lo que una app que registra una ínfima minoría de casos es dudosamente beneficiosa, cuando no perjudicial, si crea en los usuarios una falsa sensación de seguridad.

Este es un ejemplo de cómo, incluso cuando la mayoría ciudadana ya ha podido aprender más sobre el coronavirus de lo jamás pensó que llegaría a saber sobre un virus, aún pueden circular ideas confusas y equívocas. No es necesario irse al extremo de los bulos y las conspiranoias, ya convenientemente desmentidas incluso por la Organización Mundial de la Salud. En ocasiones esas ideas engañosas más sutiles pueden ser incluso más venenosas.

Otro ejemplo de lo mismo: en mi correo he recibido algún anuncio de negocios que intentan medrar a la sombra del coronavirus aprovechando la confusión y el miedo. Por ejemplo, que unas cámaras termográficas de mano se vendan como un artefacto contra la proximidad de personas contagiadas es un abuso de la confusión y del miedo del público, teniendo en cuenta los numerosos estudios que han mostrado la nula eficacia de sistemas como estos en los aeropuertos y estaciones. Pero cuando además tales cámaras se venden bajo el reclamo “detección de coronavirus a distancia”, es pura y llanamente un engaño.

Tanto para los casos noblemente intencionados de las apps, como para los caraduras de las cámaras, conviene recordar una vez más: las personas contagiadas asintomáticas o con síntomas leves, que son la gran mayoría, pueden contagiar el virus del mismo modo que las gravemente enfermas de COVID-19.

Partículas virales del SARS-CoV-2 al microscopio electrónico de transmisión. Imagen de NIAID.

Partículas virales del SARS-CoV-2 al microscopio electrónico de transmisión. Imagen de NIAID.

Pero ¿en la misma medida? Esta es una de las dudas que pueden surgir. Si nos atenemos a lo más intuitivo, podría pensarse:

1) Las personas con síntomas más graves de COVID-19 tienen mayor carga viral, y por lo tanto son más contagiosas.

2) Al desprender mayor cantidad de virus, estas personas pueden a su vez provocar síntomas más graves en aquellos a quienes contagian.

De hecho, estas ideas intuitivas pueden funcionar en otras infecciones respiratorias: en el caso de la gripe, se ha observado que una exposición a una mayor dosis del virus se correlaciona con el desarrollo de síntomas más fuertes. Ciertos estudios en animales con los anteriores coronavirus del Síndrome Respiratorio Agudo Grave (SARS) y del Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) sugieren que también podría ocurrir algo similar. Y en el caso actual del nuevo coronavirus, esto podría explicar más fácilmente los fallecimientos entre el personal sanitario contagiado, ya que los trabajadores que tratan a los enfermos más graves pueden exponerse a dosis mayores del virus.

Pero lo cierto es que, por el momento, aún no se sabe si esto es lo que ocurre con el SARS-CoV-2. Podríamos suponer que, si existiera una evidente relación directa de mayor gravedad de un paciente –> más virus liberado –> mayor gravedad en un contagiado, los estudios la habrían confirmado. Y sin embargo, esto no ha ocurrido. Hasta ahora, todo lo que puede decirse es que los datos son contradictorios. Veámoslo por partes:

¿Tienen mayor carga viral las personas con síntomas más graves de COVID-19, y son por ello más contagiosas?

Según explican esta semana en The Conversation las virólogas Marta Gaglia y Seema Lakdawala, aún no se sabe cuál es la dosis mínima infecciosa del SARS-CoV-2, es decir, cuál es el número mínimo de partículas virales que se necesita para que una persona adquiera la infección; este valor puede variar enormemente entre unos virus y otros.

Respecto a la carga viral, un estudio en China encontró que era 60 veces mayor en los pacientes graves que en los leves. Pero por el contrario, otra investigación en el mismo país encontró niveles similares de carga viral en pacientes graves, leves y asintomáticos, el mismo resultado que un tercer estudio en China y otro más en Italia. De todo lo cual solo puede concluirse con certeza algo que ya sabíamos: que los contagiados asintomáticos son también fuente de nuevos contagios. Si al mismo nivel o a un nivel inferior que el de los pacientes graves, es algo que aún no se sabe.

Vayamos ahora al segundo término de la relación, el que invierte la causa y el efecto:

¿Recibir una mayor dosis del virus implica que los síntomas serán más graves?

Según lo anterior, no parece claro que los pacientes más graves expulsen necesariamente más virus. Pero ¿más virus causa síntomas más graves? “La carga viral por sí sola no permite predecir claramente el desarrollo de la enfermedad”, escriben Gaglia y Lakdawala. Y por lo tanto, respecto a si el personal sanitario más expuesto puede por ello padecer síntomas más graves, “ahora mismo simplemente no sabemos si este es el caso”, añaden.

Es decir, que la relación mayor gravedad –> más virus liberado –> mayor gravedad no se ha demostrado para el nuevo coronavirus. Lo cual lleva a otra pregunta: entonces, si no puede confirmarse hasta ahora que una mayor dosis del virus empeore la enfermedad, ¿qué es lo que determina que unas personas pasen la infección sin enterarse y otras mueran?

Por supuesto, los grupos de mayor riesgo están bien definidos, sobre todo personas de mayor edad y con patologías previas. Pero incluso en estos grupos, no hay que olvidar los datos; dado que el baile de cifras es inevitable en toda situación como esta, tomemos las publicadas en uno de los últimos estudios, del Imperial College de Londres y otras instituciones británicas en The Lancet Infectious Diseases. Este es el resumen: la letalidad general del virus es del 0,66% (Infection Fatality Rate, o muertes estimadas del total de contagios). La letalidad asciende desde el 0,00695% en el grupo de edad de 10-19 años hasta el 7,8% en los mayores de 80 años, siendo del 0,145% en los menores de 60 y del 3,28% en los mayores de 60.

En todos los grupos de edad, incluso en los más ancianos, hay una inmensa mayoría de personas contagiadas que sobreviven al virus. Pero también hay personas jóvenes que mueren, incluso sin factores de riesgo conocidos. ¿Por qué? ¿De qué depende entonces esta especie de siniestra lotería?

En cuatro palabras: aún no se sabe. Desentrañar este misterio es uno de los mayores objetivos de la ciencia del coronavirus. Pero podría tener que ver con algo que ya anticipé aquí ayer, y que explicaré mañana: que quizá, y al menos en una proporción de los casos, no sea el virus el que mata, sino el propio sistema inmune del enfermo. Y aunque hay datos y algo de conocimiento al respecto, en gran medida esto aún es terra incognita.

Si la epidemia baja en verano, es posible que no sea por el virus, sino por nosotros

Decíamos ayer que, durante décadas, los virólogos han buscado la respuesta a la estacionalidad de ciertas enfermedades en cómo se comportan esos virus en invierno y en verano, en distintas condiciones de temperatura y humedad. Y que si bien esto sin duda influye en buena medida, no parece que la respuesta esté exclusivamente ahí. Y que quizá deberíamos fijarnos en el otro término de la ecuación de toda infección: nosotros. ¿Somos distintos en verano y en invierno?

Sí, esto ya lo podemos imaginar, podría pensarse. Incluso en los anuncios de televisión hemos escuchado que nuestro sistema inmune se debilita con el frío. Y también que ciertos productos nos ayudan a reforzarlo. Claro que, cuando quien nos lo cuenta es quien quiere vendernos esos productos, como mínimo deberíamos desconfiar. Y cuando estas proclamas se llevan al estudio científico, la conclusión suele ser que no existen pruebas suficientes para sostenerlas.

Claro que parecería lógico pensar que el frío nos debilitara y nos hiciera más propensos a sufrir infecciones. En un estudio curioso, dos investigadores dividieron a 180 voluntarios en dos grupos, y a uno de ellos les hizo meter los pies en agua fría durante 20 minutos; los resfriados posteriores fueron casi el triple de frecuentes que en el grupo de control. El “vas a coger frío” que decíamos ayer.

Pero esto no es necesariamente así: en realidad, aunque a simple vista pudiera parecer comprensible que el frío nos debilite el sistema inmunitario, desde un punto de vista biológico no tiene mucho sentido. El frío intenso es una agresión al organismo, lo que se denomina un factor de estrés. Y precisamente lo que suelen hacer los factores de estrés es justo lo contrario, preparar a nuestro cuerpo para responder más eficazmente con diferentes respuestas; entre ellas, estimular el sistema inmune.

Esto se revelaba en un estudio en el que un grupo de investigadores fue sometiendo a un grupo de sufridos voluntarios a inmersiones repetidas y periódicas en agua fría, para ir midiendo la evolución de algunos de sus parámetros inmunitarios. El efecto de una sola inmersión fue mínimo. Pero según se iban repitiendo, los científicos descubrieron que los sujetos fueron aumentando sus niveles de monocitos, linfocitos T y B, interleukina-6 (IL-6) y otros indicadores de respuesta inmune, sin un aumento de anticuerpos, los proyectiles teledirigidos del organismo contra los invasores. Es decir, que el frío estaba armando al cuerpo para responder mejor en caso de infección.

Extrayendo una muestra para una prueba de coronavirus. Imagen de Diario de Madrid / Wikipedia.

Extrayendo una muestra para una prueba de coronavirus. Imagen de Diario de Madrid / Wikipedia.

Claro que esto debería llevarnos a pensar que en invierno estaríamos precisamente más preparados para combatir una gripe o incluso un coronavirus. Lo cual no cuadra con el hecho de que la gripe nos ataque precisamente en invierno. Pero una vez más, sería solo quedarnos con una pequeñísima parte del dibujo total, como fijarnos solo en una de las figuras del Jardín de las Delicias de el Bosco e ignorar el resto. Porque en el caso del comportamiento de la respuesta inmune a lo largo del año y de las estaciones, sin duda estamos ante una enorme y complicada pintura que aún no podemos ver ni entender en su totalidad.

Para ilustrarlo, baste este dato: la ecóloga de las enfermedades infecciosas Micaela Martínez, de la Universidad de Columbia, ha estudiado las variaciones estacionales de numerosos contagios y ha llegado a la conclusión de que todas las enfermedades infecciosas, hasta un total de 68, tienden a subir y bajar en ciertas épocas concretas del año. Pero no hay un patrón común: la gripe ataca en invierno, pero las paperas, la rubeola o el sarampión lo hacen en primavera, la hepatitis A en verano, la polio entre verano y otoño… Así pues, en lo que respecta al sistema inmune, parece que la cosa es mucho más compleja que una simple “subida o bajada” de las defensas en ciertas épocas del año.

Y dado que los factores inherentes a los distintos patógenos (salvo algunos muy claros, como por ejemplo, en el caso de las enfermedades transmitidas por mosquitos u otros artrópodos) no parecen suficientes para explicar esta estacionalidad de los contagios, Martínez se ha embarcado en un ambicioso proyecto que puede llevarla al Nobel o a ninguna parte: estudiar las variaciones estacionales del sistema inmune y sus factores desencadenantes; en otras palabras, descifrar el calendario de nuestras defensas y por qué existe este calendario.

He aquí el motivo de lo arriesgado del proyecto: todo científico necesita dar a sus becarios un tema de trabajo que pueda garantizar la conclusión de una tesis doctoral en cuatro años. Martínez selecciona grupos de voluntarios, les extrae sangre y otras muestras corporales en distintas estaciones durante varios años, y confía en encontrar huellas celulares y moleculares de un comportamiento estacional de nuestro reloj interno que justifique variaciones inmunitarias a lo largo del año, descontando el posible efecto de otras infinitas variables experimentalmente incontrolables. Para ello, mide todo lo que puede medirse: metabolitos, citoquinas (moléculas reguladoras de la respuesta inmune), niveles de distintos tipos de células inmunitarias, comunidades microbianas… Pero la probabilidad de no encontrar nada relevante o coherente es muy alta, y este es uno de los motivos por los que hasta ahora este ha sido un terreno científicamente inexplorado.

Como en todos los campos que investigan los ritmos biológicos, las hormonas son un objetivo especial a tener en cuenta. La melatonina, una hormona que secretamos por la noche, es uno de los reguladores más potentes de nuestro reloj interno. Y en invierno, cuando las noches son más largas, fabricamos más cantidad. Como contaba un reciente reportaje en Science, se ha visto en animales que la manipulación de los niveles de melatonina puede cambiar hasta en un 40% la respuesta inmune. Se ha relacionado esta variación con el hecho de que la respuesta del organismo no sea la misma si nos ponen una vacuna por la mañana o por la tarde, y se ha comprobado también que la mayor o menor activación de ciertos genes relacionados con el sistema inmune a lo largo del año tiene patrones invertidos en el hemisferio norte y en el sur.

En resumen, el limitado conocimiento de estas variaciones inmunológicas estacionales aún no pude decirnos nada respecto a cómo se comportará nuestro organismo en diferentes épocas del año frente al coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19, y por lo tanto si nuestro propio sistema inmune podrá ayudarnos a que el azote de la pandemia descienda en verano. Pero claramente y según la ciencia vaya haciendo la luz en esta caverna casi inexplorada, será un factor que podremos aprovechar.

Por ejemplo, pensemos en el crucero Diamond Princess que estuvo en cuarentena en Japón por el brote del nuevo coronavirus. Este caso ha servido como un infortunado experimento natural que ya ha ofrecido a los científicos innumerables datos para ayudar a entender el comportamiento de la epidemia (y que reveló una de sus claves más importantes, la alta proporción de contagiados asintomáticos). Sin embargo, hay algo de aquel caso que aún no se ha estudiado con detalle: en un crucero se reúnen personas procedentes de todo el mundo. Algunas de ellas vienen con su sistema inmune en “modo invierno” y otras con el “modo verano”. ¿Afectó el virus de diferente manera a unos y a otros?

Todo lo anterior podría parecer demasiado incierto y abstracto como para resultar de utilidad en estos momentos. Pero en realidad, este conocimiento podría resultar crucial para salvar vidas ahora. Porque según van conociéndose con mayor detalle el virus de la COVID-19, sus efectos y su comportamiento, hay algo esencial que se va revelando, y es que, como ocurre también con otras infecciones víricas, en realidad puede que en muchos casos no sea el virus el que mata, sino la respuesta inmune desbocada que provoca en el organismo. Y por lo tanto, saber controlar estas moléculas reguladoras de la inmunidad, como la IL-6 o la melatonina, podría ser la clave para curar la enfermedad. Como contaremos el próximo día.

¿Nos dará una tregua el coronavirus en verano?

La asociación entre el invierno y las infecciones respiratorias es quizá una de las más viejas intuiciones de un factor de riesgo de contagio en la historia de la humanidad. Una de las correctas, porque también se pensaba que las acacias amarillas desprendían un mal aire, o malaria, cuando en realidad eran los mosquitos que criaban en las zonas húmedas donde crecían estos árboles. Pero en cuanto a resfriados y gripes, el clásico “vas a coger frío” de madres y abuelas ha resistido la prueba del tiempo.

Y pese a ello, ya en pleno siglo XXI, si la pregunta es ¿por qué en invierno cogemos más catarros o gripes?, la respuesta corta es: no se sabe. La estacionalidad de estas enfermedades es todavía uno de los grandes misterios de la ciencia.

Imagen de Andrés Dávila en Pixabay.

Imagen de Andrés Dávila en Pixabay.

No es que la ciencia no sepa nada al respecto, pero las explicaciones que hasta ahora han podido mostrarse, siendo probablemente parte de la respuesta, no son toda la respuesta. Y esta respuesta apremia más ahora, en plena pandemia del coronavirus SARS-CoV-2 de la COVID-19, cuando en el hemisferio norte se acercan los meses calurosos.

Como ya hemos contado aquí, no parece haber nada que pueda eliminar eficazmente la expansión progresiva del nuevo coronavirus excepto la inmunidad, sea por infección o vacuna. Pero queda una pregunta pendiente: ¿nos dará al menos una tregua en verano? Para predecir qué puede ocurrir una vez que empiece a llegarnos el calor, podemos encontrar alguna pista en nuestros virus invernales por excelencia: catarros y gripe.

Hace años solía primar la explicación social para la estacionalidad de la gripe: en invierno tendemos a juntarnos más en espacios cerrados, reducidos y caldeados, compartiendo el mismo aire. Y desde luego, ahora, con la COVID-19, hemos aprendido por las malas cómo el distanciamiento social puede ayudar a no contagiarnos los unos a los otros.

Pero esta explicación nunca ha parecido suficiente. Al fin y al cabo, en nuestras sociedades, la mayor parte del tiempo que estamos despiertos lo pasamos trabajando, en los mismos espacios tanto en verano como en invierno, respirando el aire que recircula por los sistemas de ventilación de los centros de trabajo. Así que lo del contacto social más estrecho en invierno, aunque pueda contribuir, no basta.

Al menos desde los años 60, los investigadores se lanzaron a estudiar lo que parecía la clave del misterio: el comportamiento de los virus en distintas condiciones de temperatura y humedad. Algunos científicos descubrieron que los rinovirus, una de las familias causantes de los resfriados (hay más de 200 virus que pueden producir un catarro; quienes se preguntan por qué no hay vacuna, ahí tienen la respuesta), se reproducían mejor a temperaturas ligeramente más frescas, como la de las fosas nasales cuando se ventilan con el aire frío.

Con el tiempo, otros estudios más precisos han seguido indagando en la respuesta de los virus invernales al factor ambiental. Para la gripe, este es el resumen de lo que se sabe: el virus es más estable e infectivo en tiempo frío y seco, las condiciones típicas del invierno. En latitudes como las nuestras, las estaciones más húmedas son la primavera y el otoño, y a temperaturas más bajas el aire tiende a perder el vapor de agua por condensación.

Curiosamente, estas evidencias dan la razón a las madres y abuelas, y contradicen la hipótesis de los humanos muy juntos en espacios calentitos: si ciertos virus estacionales se encuentran más a gusto en el tiempo frío y seco del invierno, entonces realmente es cierto que vamos a “coger frío”: quizá donde más peligro corremos de contraer una gripe o un catarro sea en el exterior, no en los interiores.

El coronavirus de la COVID-19 es un virus de una clase distinta a las gripes, pero tiene con estas algunos rasgos en común. Uno de ellos es su envoltura lipídica: cada partícula viral nueva que se fabrica en la célula le arranca a esta un trocito de su membrana que le sirve al virus de envoltura externa. Esta cubierta de grasa se mantiene con la consistencia de un gel a temperaturas más bajas, pero con el calor se funde y deja al virus desprotegido. Joshua Zimmerberg, científico de los Institutos Nacionales de la Salud de EEUU que investigó este comportamiento de la cubierta del virus, lo comparaba con los M&Ms, que se funden en tu boca, no en tu mano: la envoltura del virus se funde en las vías respiratorias, lo que deja al virus listo para infectar. Pero si se funde en el ambiente exterior, el virus pierde su protección frente a las agresiones del medio como la luz UV del sol.

Basándose en lo que se conoce sobre los virus de la gripe, desde el principio de la epidemia del SARS-CoV-2 los científicos se han preguntado si algo similar ocurriría con este nuevo coronavirus, y han estudiado el efecto de la temperatura y la humedad en su capacidad de infectar. Hay varios estudios ya elaborados sobre esto, cuyos resultados se resumen en un nuevo informe de las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EEUU. Y la conclusión general es esta: el virus no es insensible al calor y a la humedad. La doble negación no es una simple filigrana retórica: no es lo mismo decir “estoy contento” que “no estoy descontento”. Hay un matiz. Por ejemplo, uno de los estudios descubre que este nuevo virus es algo más resistente al calor y a la humedad que la gripe o el coronavirus del SARS.

(Nota: por cierto, uno de estos estudios descubre un dato interesante. En el exterior de una mascarilla quirúrgica, después de 7 días sigue presente un 0,1% de la cantidad de virus infectivo que se depositó originalmente. Esto ilustra por qué las mascarillas no deben tocarse nunca por la parte de fuera y no pueden reutilizarse, sino que deben desecharse después de cada uso, y por qué pueden ser más peligrosas que no usarlas si no se siguen estas instrucciones).

Otra manera indirecta de estudiar estos efectos es comprobar cómo el virus ha atacado hasta ahora en regiones de climas diferentes. Es evidente que en zonas de clima más tropical como el sur de China o Singapur sí se han producido contagios. Pero ¿en menor medida que en áreas más frías? Esto es lo que concluye el informe:

Hay algunas evidencias de que el SARS-CoV-2 puede transmitirse con menos eficiencia en ambientes con mayor temperatura y humedad; sin embargo, dada la falta de inmunidad global, esta reducción de la eficiencia de la transmisión puede no llevar a una reducción significativa de la expansión de la enfermedad sin la adopción concomitante de importantes intervenciones de salud  pública. Aún más, los otros coronavirus que causan enfermedades humanas potencialmente graves, como los del SARS y el MERS, no han demostrado evidencias de estacionalidad cuando han surgido.

La conclusión de todo lo anterior es que, con los estudios que existen hasta ahora, y a falta de más investigaciones, sería una sorpresa que el virus desapareciera por sí solo en verano como lo hace la gripe. Es posible que el buen tiempo contribuya a que haya menos contagios, pero uno de los estudios señalaba que en las regiones más cálidas de China la tasa de reproducción del virus (número de personas a las que infecta cada contagiado como promedio) aún estaba cerca de 2, lo que todavía sostendría un crecimiento exponencial de la epidemia. Es posible que en pleno verano el virus tampoco se comporte igual en regiones cálidas y húmedas que, por ejemplo, en un páramo manchego. En el fondo, lo único cierto es que no hay nada cierto.

De hecho, si todo lo anterior puede dar una idea de cierta lógica y coherencia sobre el comportamiento de las infecciones estacionales, en realidad resulta que es aún mucho más complicado. Digamos que el tiempo húmedo debilita al virus de la gripe. Bien. Pero al mismo tiempo, ciertos estudios han descubierto que las gotitas en las que viaja el virus se secan más fácilmente con clima seco, por lo que una mayor humedad debería favorecer la infección, y no al revés. Por otra parte, en ciertas regiones tropicales, donde la gripe tiene un ritmo más uniforme a lo largo del año, resulta que a veces se observan picos epidémicos en las estaciones de lluvias, cuando el tiempo es más húmedo. ¿Cómo cuadra todo esto?

¿He dicho ya que la estacionalidad de estas enfermedades es uno de los grandes misterios de la ciencia?

Pero aparte de todo lo anterior, hay un factor más, uno que no se revela en ninguno de los estudios sobre el comportamiento del virus en distintas condiciones ambientales. Y es que, si una enfermedad infecciosa se compone de dos partes, un virus y un organismo humano, estos estudios están dando por hecho que el segundo no tiene nada que decir al respecto y se comporta siempre igual, en invierno o en verano, en el páramo manchego o en esos veranos de Levante en los que las toallas jamás llegan a secarse.

Y puede que no sea así. Puede que una de las claves de la estacionalidad de ciertos virus no esté solo en ellos, sino también en cómo respondemos nosotros a ellos. Mañana seguimos.

Por qué hay motivos para el optimismo si en España ya hay un 15% de población contagiada de COVID-19

Allá por los años 90, cuando hacía mi tesis en inmunología, tuvimos de sabático en el laboratorio a uno de los inmunólogos más reputados del mundo, el profesor Melvin Cohn, del Instituto Salk. Si me propusiera aquí repasar sus méritos científicos, esta página no daría para otra cosa. Sin duda le debo un obituario en condiciones, ya que falleció hace solo año y medio a la edad de 96. Hoy me quedo con esto: era, además, una persona maravillosa; durante esos meses en que disfrutamos de su presencia, de su buen humor y de sus enseñanzas, Mel se convirtió en el abuelo de todos los becarios. Y a efectos de lo que vengo a contar, de él aprendí una de las lecciones fundamentales de la ciencia.

En uno de los seminarios informales que nos impartía una vez por semana, nos contó que un periodista, quizá de la Agencia Efe, aunque esto no lo recuerdo bien, le visitó para entrevistarle en el lugar donde se alojaba: no un hotel de cinco estrellas, sino la austera Residencia de Estudiantes del CSIC. Después de posar para varias fotografías tratando de satisfacer sin rechistar la petición del fotógrafo –“haga como que piensa”–, el periodista le hizo su batería de preguntas. Por entonces el sida estaba en plena efervescencia, y una de las preguntas fue: “¿Cuándo tendremos la vacuna y la cura del sida?”.

“No lo sé”, respondió Mel. Y calló.

Estupefacto, el periodista esperó unos segundos. Pero al ver que el entrevistado no tenía la menor intención de ampliar su respuesta, insistió: “Pero ¿cómo es posible? ¿Uno de los mejores inmunólogos del mundo no puede decir cuándo tendremos la vacuna del sida?”.

La aclaración de Mel fue más o menos así: “No lo sé, porque soy un científico. Si yo fuera un político o un sacerdote, seguro que podría darle a usted una respuesta. Pero un científico solo puede decir lo que la ciencia sabe, y la ciencia no sabe eso que usted me pregunta”.

Esta sabia enseñanza de Mel cobra una especial relevancia en estos días, cuando una gran proporción de los ciudadanos de España y probablemente del mundo entero han añadido a su currículum el título de doctor en epidemiología por la Universidad de Twitter. Hoy los únicos que continúan diciendo “no lo sé” son los científicos. Cuando recientemente a Fernando Simón se le preguntaba por qué en apariencia la letalidad del coronavirus era mucho mayor en España que en Alemania, quienes todo lo que recuerdan de ciencias es que les coincidía a la misma hora del entrenamiento hicieron burla y escarnio de un científico que se comportaba como un científico, confesando no saber lo que, simplemente, nadie sabía.

Imagen al microscopio electrónico de transmisión del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19. Imagen de NIAID/RML.

Imagen al microscopio electrónico de transmisión del coronavirus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19. Imagen de NIAID/RML.

Pero naturalmente, el hecho de que en aquel momento Simón no pudiera dar públicamente una respuesta científicamente sustanciada no significa que no hubiese una hipótesis preferente. En concreto, había dos, pero quedémonos con una: en Alemania la contabilización de casos registrados de COVID-19 estaba mucho más cerca del número de contagios reales que aquí, por lo que su letalidad reportada era más próxima a la Infection Fatality Ratio (IFR, fallecimientos entre los contagiados), mientras que en España la tasa aparente de letalidad estaba más cerca de la Case Fatality Ratio (CFR, fallecimientos entre los enfermos), que es lógicamente mucho mayor.

Posteriormente, nuevos indicios han venido a apoyar esta hipótesis. Y hace un par de días, los epidemiólogos del equipo de respuesta a la COVID-19 del Imperial College de Londres (ICL) han puesto cifras concretas: se estima que en Alemania hay unas 600.000 personas contagiadas, el 0,7% de la población, mientras que en España alcanzan los 7 millones, el 15% de la población.

Nuevamente, quienes cada día desayunan cadáveres para alimentar su sectarismo, ya sea de un lado, contra el gobierno central, o del otro, contra el autonómico de Madrid, han utilizado estos datos para cacarear sobre la desastrosa gestión de la trinchera opuesta que ha llevado al contagio del 15% de la población. Demostrando así que no han entendido nada. Paso a explicarlo.

Desde hace meses, los epidemiólogos se han preocupado de intentar explicar cuál es la utilidad de las medidas de confinamiento: el ya famosísimo “aplanar la curva”. Pero también han explicado que aplanar la curva significa repartir los contagios a lo largo del tiempo para que los sistemas de salud no se colapsen y puedan responder y atender adecuadamente a los enfermos de modo que se minimice el número de muertes. Y como bottom line, han insistido en algo que debemos entender, y es que a esta fuerza de la naturaleza que es el SARS-CoV-2 solo hay una cosa en el mundo que pueda pararla:

La inmunidad.

Y solo hay dos cosas que pueden proporcionar esta inmunidad: la infección o una vacuna. Dado que esta última aún parece estar muy lejana, lo único en lo que ahora puede confiarse a plazo más corto es en la inmunidad grupal, es decir, que la infección quede contenida cuando se haya contagiado una proporción suficiente de la población para extinguir la mayoría de las cadenas de contagios, reduciendo la tasa de reproducción del virus por debajo de 1.

Sobre cuál es esta proporción de población contagiada que puede apagar la epidemia, aún no parece haber acuerdo. Los epidemiólogos del ICL han estimado que en ausencia de intervenciones el virus habría infectado al 90% de la población mundial, 7.000 millones de personas. Este cálculo es mucho más alto que el de otros expertos como Marc Lipsitch de Harvard, que situó la cifra límite en el 60%. Curiosamente en el barco Diamond Princess, que sirvió como experimento natural de la epidemia, solo se infectó en torno a un 20% de los pasajeros, lo cual es sorprendentemente bajo, aunque sería necesario saber si todos ellos compartían los mismos espacios y estuvieron de igual modo expuestos al virus.

Pero resumiendo, lo que nos dicen los expertos es esto: hagamos lo que hagamos, incluso con las medidas más restrictivas, y mientras no dispongamos de una vacuna que fuerce la inmunización, el virus continuará avanzando hasta llegar a su máximo natural de contagios. Es por ello que debemos entender que esto no va a arreglarse con dos o tres meses de confinamiento. Este gráfico del ICL dibuja el futuro que nos espera en el próximo año y medio:

Gráfico del ICL de las oleadas previstas de casos de UCI de la COVID-19 con ciclos de intervenciones.

Gráfico del ICL de las oleadas previstas de casos de UCI de la COVID-19 con ciclos de intervenciones.

La línea naranja representa la evolución de las sucesivas oleadas de los casos más graves de COVID-19 a lo largo del tiempo hasta el final de 2021, suponiendo ciclos de on-off de las medidas de distanciamiento social y cierre de colegios y universidades (rectángulos azules). El gráfico supone que en todo momento se aplican el aislamiento de los casos positivos y la cuarentena de los contactos. Es decir: cuando las medidas logren reducir el número de casos por debajo de un límite, se abrirán las restricciones, que deberán imponerse de nuevo cuando los casos vuelvan a superar un umbral. Y así, una y otra vez, hasta que tengamos una vacuna, o hasta que alcancemos una inmunidad grupal duradera.

Por lo tanto, y sin contar a corto plazo ni con la vacuna ni con un tratamiento específico eficaz, puede entenderse que el país con más éxito contra la epidemia será aquel que consiga llegar antes gradualmente a la inmunidad grupal sin que sus sistemas de salud se saturen de modo que pueda reducirse todo lo posible el número de muertes. ¿Y cuál es el país que ahora está más cerca de la inmunidad grupal?

España, con un 15% de población contagiada, seguida de Italia, con un 9,8%.

(Actualización del 2 de abril: añado aquí la tabla de la estimación de contagios por países publicada por el ICL porque creo que es de interés. Debe quedar claro que es una estimación de los modelos matemáticos epidemiológicos; la realidad no se sabrá mientras no se apliquen test serológicos masivos, los de anticuerpos, no los actuales de detección genética del virus por PCR).

Con todo, sigue siendo cierto que España tiene una letalidad ligeramente mayor que Alemania: según los datos del ICL, aquí estaríamos en el 0,07%, frente a un 0,05% en Alemania (la cifra real será algo mayor en ambos países si se aplica el efecto retraso). Parece evidente que el alto número de casos ya ha forzado nuestro sistema de salud más allá del límite. Pero sin olvidar que cada muerte es una tragedia, deberíamos tener motivos para la esperanza.

Por un lado, si las cifras del ICL son correctas (lo sabremos cuando lleguen los test serológicos de anticuerpos), el virus es en realidad mucho menos letal (como ya conté aquí) de lo que el alarmismo apocalíptico ha tratado de transmitir: la IFR estaría en torno al 0,1%, similar a la gripe estacional; puede ser que añadiendo el efecto retraso sea quizá el doble o algo más, pero ni de lejos treinta o cuarenta veces más como se ha dicho, pese a que la expansión explosiva de la pandemia esté concentrando una alta mortalidad en un plazo muy corto.

Por otro, porque quizá aquí hayamos recorrido ya un mayor trecho del camino que todos los países deberán recorrer más tarde o más temprano. En el mejor de los escenarios, han dicho los epidemiólogos del ICL, este virus va a costar 20 millones de vidas, y es algo que debemos asumir. Pero también según estos expertos, las medidas adoptadas están salvando más vidas de las que se pierden: frente a 28.000 muertes en 11 países europeos, hay 59.000 más que se han evitado, 16.000 de ellas en España. Y esto es gracias al esfuerzo de todos, descontada la toxicidad de quienes no solamente no saben, que en eso estamos todos, unos más que otros, sino que además ni siquiera saben que no saben.