Archivo de septiembre, 2021

La enfermedad de la orina negra: un enigma genético que resolvió el CSIC

Por Mar Gulis (CSIC)

A comienzos del siglo XX, el médico inglés Archibald Garrod se interesó por el extraño trastorno que sufrían algunos de sus pacientes, cuya orina se teñía de color oscuro al entrar en contacto con el aire. La alcaptonuria, nombre con el que se lo conocía, era considerada entonces una curiosidad sin mayor trascendencia clínica, pero con el tiempo se hizo patente que las personas afectadas padecían síntomas mucho más graves: a partir de los 20 años, la mayoría comenzaban sufrir dolor de articulaciones, una molestia que solía ir en aumento hasta acabar convirtiéndose en una artrosis incapacitante.

El estudio de estos síntomas llevó a Garrod a aventurar dos audaces hipótesis para su época. La primera fue que el patrón de herencia de la enfermedad respondía a las leyes que Mendel había formulado en sus experimentos con guisantes, en ese tiempo aún poco conocidas. Y la segunda, que su origen era el mal funcionamiento de una enzima, provocado por un defecto en las instrucciones para producirla; lo que supuso una aproximación muy acertada a la función que realizan los genes en los seres vivos.

Gracias a Garrod, esta enfermedad rara que afecta a una de cada 250.000 personas en el mundo pasó a la historia como la primera patología de origen genético descrita. No obstante, las ideas del médico inglés necesitaron casi un siglo de avances genéticos para ser confirmadas: hubo que esperar a 1996 para que el gen responsable del trastorno fuese identificado por un equipo del CSIC liderado por Santiago Rodríguez de Córdoba y Miguel Ángel Peñalva. Este hito, del que se cumplen ahora 25 años, puso fin al enigma de la alcaptonuria y a una trepidante competición internacional por localizar y describir el gen que la producía.

Miguel Ángel Peñalva en su laboratorio del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB-CSIC) mientras observa una placa del hongo ‘Aspergillus nidulans’ con el gen de la alcaptonuria. / Mónica Fontenla y Erica Delgado (CSIC).

El descubrimiento de los errores congénitos

La historia de este hallazgo comienza en el Hospital de St. Bartholomew en Londres. Allí Garrod no tardó en darse cuenta de que la enfermedad que padecían sus pacientes era congénita, ya que todos habían teñido los pañales de negro desde el nacimiento, mucho antes de que el resto de síntomas comenzaran a aparecer.

El médico inglés observó además que la alcaptonuria solía darse en descendientes de matrimonios entre primos, lo que reforzaba la idea de que tuviera un origen hereditario, y que era relativamente frecuente incluso cuando ambos progenitores estaban sanos. Con ayuda de su amigo William Bateson, advirtió que este tipo de herencia se ajustaba a la de un carácter recesivo mendeliano: es decir, que para que la enfermedad se expresara en un individuo, era necesario que heredara dicho carácter tanto del padre como de la madre. En caso de heredar un carácter ‘normal’ y otro mutado, una persona no sufría la enfermedad, pero sí era portadora y podía transmitirla a su descendencia. Era la primera vez que las leyes de Mendel, por aquel entonces prácticamente desconocido en el mundo angloparlante, se utilizaban para explicar una patología humana.

Esquema de la herencia de un caracter recesivo en el caso de que ambos progenitores sean portadores no afectados.

Sin embargo, la aportación más importante de Garrod fue formular una idea bastante cercana a lo que hoy entendemos por gen. Lo hizo razonando a partir de sus conocimientos de química. Garrod se había dado cuenta de que el motivo por el que la orina se tornaba oscura era el ácido homogenístico, una sustancia que podía ser producto del metabolismo humano. Esto le llevó a pensar que las personas con alcaptonuria no lograban descomponerlo porque, a diferencia de lo que ocurre con las sanas, el catalizador que debía hacerlo no funcionaba correctamente. En el cuerpo humano lo único que podía actuar como un catalizador era una enzima. Y, si una enzima funcionaba mal como consecuencia de la herencia, esto significaba que lo que nos transmiten nuestros antepasados son instrucciones específicas para fabricar esta y el resto de sustancias químicas de nuestro organismo. De manera intuitiva pero acertada, Garrod se había aproximado mucho a la definición de gen que usamos en la actualidad: una unidad de información que codifica una proteína (la mayoría de las enzimas son proteínas).

En la actualidad, hay listados más de 4.000 genes cuyas mutaciones producen enfermedades o “errores congénitos del metabolismo”, la expresión que Garrod utilizó para referirse a la alcaptonuria y también al albinismo y la cistinuria. Esto da una idea del impacto médico y social de sus trabajos, que sin embargo pasaron desapercibidos durante varias décadas.

Un siglo de avances

No fue hasta 1956, casi 20 años después de su fallecimiento, cuando se descubrió la enzima que funciona incorrectamente en la alcaptonuria: la enzima HGO, cuya función es realizar uno de los pasos necesarios para la degradación de dos aminoácidos –la fenilalanina y la tirosina– que obtenemos de los alimentos que contienen proteínas. Cuando esta enzima está ausente, se acumulan en la sangre compuestos que se van depositando en los cartílagos, lo que provoca una degeneración progresiva de las articulaciones.

La identificación del gen responsable de la alcaptonuria tuvo que esperar aún más. A mediados de los 60 ya se conocía la estructura del ADN y a inicios de los 80 comenzaron a secuenciarse los primeros genes. Aun así, la primera secuencia del genoma humano solo pudo completarse en el año 2000. Hasta ese momento las técnicas para identificar los genes de nuestra especie fueron bastante más rudimentarias y costosas que en la actualidad. Esto explica que los primeros esfuerzos en este ámbito se centraron en patologías más graves y frecuentes que la alcaptonuria.

Archibald Garrod.

El hongo que abrió la puerta del descubrimiento

La historia que se había iniciado en Londres a comienzos de siglo iba a cerrarse en Madrid y en Sevilla más de noventa años después. Por aquel entonces, dos investigadores del CSIC, Miguel Ángel Peñalva y José Manuel Fernández Cañón, trabajaban en su laboratorio del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB-CSIC) con el moho Aspergillus nidulans. Su objetivo distaba mucho de descubrir el origen de la alcaptonuria: buscaban un nuevo modo de producir penicilina que generase menos residuos contaminantes. Sin embargo, pronto descubrieron que la ruta de descomposición de la fenilalanina era muy similar en el hongo y en el hígado humano, por lo que se les ocurrió la idea de tratar de identificar genes humanos que interviniesen en este proceso comparándolos con los del hongo.

El primer gen fúngico que lograron caracterizar fue el de una enzima cuyo déficit causa tirosinemia de tipo 1 en el organismo humano, una enfermedad que sufren una de cada 100.000 personas y afecta gravemente al hígado. Llegaron tarde: el gen humano de esta enfermedad había sido caracterizado años antes; pero esto les sirvió para compararlo con el del hongo y constatar su parecido.

El siguiente paso consistió en mutar el gen que suponían que producía la enzima HGO en el hongo. El resultado fue, de nuevo, alentador: los hongos con la mutación acumulaban el pigmento característico de la alcaptonuria, igual que los pacientes humanos y los ratones de laboratorio. A continuación, caracterizaron el gen del hongo, al que denominaron AKU, y tomándolo como referencia empezaron a buscar el gen humano en bases de datos públicas. Con los fragmentos de ARN mensajero del gen que encontraron, publicaron sus primeros resultados.

Muestra del hongo ‘Aspergillus nidulans’ con el gen de la alcaptonuria. / Mónica Fontenla y Erica Delgado (CSIC).

El primer gen humano completamente secuenciado en España

Comenzó entonces una carrera con otros laboratorios del mundo por ser los primeros en caracterizar el gen AKU humano. En ella jugaron un papel decisivo Santiago Rodríguez de Córdoba y Begoña Granadino, también del CIB-CSIC, quienes reconstruyeron el ARN mensajero completo y, a partir de él, consiguieron reconstruir el gen humano. El gen, que se convirtió en el primer gen humano completamente secuenciado en España, estaba formado por 54.000 pares de bases; un número mayor que las aproximadamente 30.000 que contiene todo el genoma del coronavirus SARS-CoV-2.

El avance era importante, pero todavía había que probar la relación del gen con la alcaptonuria. Para ello, el equipo logró demostrar que el gen estaba situado en la misma región del cromosoma tres en la que la causa de la enfermedad había sido cartografiada meses antes. Poco después, con la ayuda de Magdalena Ugarte, directora del Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares de la UAM, localizaron en Sevilla a tres hermanos que sufrían la enfermedad y compararon su gen AKU con el de sus familiares sanos. En efecto, los enfermos tenían en ambos cromosomas una mutación del gen que prácticamente anulaba la actividad de la enzima HGO. El resto de integrantes de la familia tenían dos versiones ‘normales’ del gen o bien una versión mutada y otra sana.

Miguel Ángel Peñalva sostiene el número de ‘Nature Genetics’ en el que se publicó el hallazgo. / Mónica Fontenla y Erica Delgado (CSIC).

El CSIC había ganado la carrera. Los resultados se publicaron en la portada de la prestigiosa revista Nature Genetics, que trató el hallazgo como un verdadero acontecimiento. Poco después, el divulgador británico Matt Ridley afirmaría que la historia del hallazgo del gen de la alcaptonuria encerraba “la historia de la genética del siglo XX en miniatura”.

Por desgracia, todavía no existe una cura para esta enfermedad. El tratamiento consiste en controlar sus síntomas por medio de una dieta baja en proteínas y de la terapia física, destinada a fortalecer la musculatura y la flexibilidad. Cuando el dolor articular es muy severo, es necesario recurrir a la cirugía. La buena noticia es que, a principios de este año, la Agencia Europea del Medicamento ha aprobado un fármaco, denominado Orfadin, que mejora notablemente la sintomatología y alivia el progreso de la enfermedad. Garrod y sus pacientes estarían contentos.

Si quieres saber más sobre este hallazgo del CSIC, puedes ver la conferencia virtual ‘Alcaptonuria: 25 años de la clonación molecular del gen responsable de la enfermedad que dio origen a la genética humana’, que Santiago Rodríguez de Córdoba y Miguel Ángel Peñalva ofrecerán el jueves 23 de septiembre, a las 18:30, desde la Librería Científica del CSIC.

Referencias científicas:

Fernández-Cañón, J.M., Granadino, B., De Bernabé, D., Renedo, M., Fernández-Ruiz, E., Peñalva, M.A. & Rodríguez de Córdoba, S. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet 14, 19–24 (1996). https://doi.org/10.1038/ng0996-19

Fernández-Cañón, J.M. & Peñalva, M.A. Molecular characterization of a gene encoding a homogentisate dioxygenase from Aspergillus nidulans an identification of its human and plants homologues. J. Biol. Chem 270. 21199-21205 (1995).

Fernández-Cañón JM & Peñalva MA (1995) Fungal metabolic model for human type I hereditary tyrosinaemia. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 92: 9132-9136 (1995)

Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, Fernández-Cañón JM, Peñalva MA, Rodríguez de Córdoba S (1997) The human homogentisate 1,2-dioxygenase (HGO) gene. Genomics 43: 115-122

La marquesa y el filósofo que imaginaron la vida extraterrestre en el siglo XVII

Por Montserrat Villar (CSIC)*

Otoño de un año indeterminado a finales del siglo XVII. Un filósofo dado a elucubrar sobre la naturaleza de las cosas visita a su querida amiga, la Marquesa de G., en su casa de campo cerca de París. No imaginen fiestas espléndidas ni bailes fastuosos; tampoco partidas de cartas o jornadas de caza. La marquesa, de espíritu vivaz, está deseosa de comprender qué son la Luna, los planetas y las estrellas. El filósofo la complace gustoso, compartiendo con ella sus vastos conocimientos. Dialogan refugiados en la quietud de cinco noches, una detrás de la otra, pues extravagancias como las suyas solo pueden confiarlas a los astros.

Pintura de la serie 'Señales de otros mundos' (2021), de Antonio Calleja

Pintura de la serie ‘Señales de otros mundos’ (2021), de Antonio Calleja

Esas conversaciones conforman el contenido del ensayo Conversaciones sobre la pluralidad de los mundos del francés Bernard Le Bovier de Fontenelle (1657-1757). Publicado en 1686, se convirtió en una obra de divulgación científica en la que el autor trató de explicar las teorías sobre el cosmos con un lenguaje popular e ideas sencillas inspiradas en la lógica: el heliocentrismo, los movimientos y las fases de la Luna, los eclipses… e incluso la teoría de los vórtices de Descartes. En 1796 se imprimió en España una versión en castellano, en la que se basa este artículo. El traductor, desconocido, añadió correcciones y notas teniendo en cuenta los adelantos que el estudio del universo había experimentado en el siglo trascurrido desde que la obra original viera la luz.

Uno de los temas centrales del libro es la multiplicidad de mundos habitados, como indica su título. El autor argumenta en la línea de dos principios: el de mediocridad, que sostiene que el cosmos es básicamente similar a la Tierra en todas sus partes o, dicho de otra manera, que la Tierra no es especial; y el de plenitud, que sugiere que el universo debería ser lo más rico posible. Dado que la mayor riqueza que la naturaleza puede dar es la vida, el firmamento ha de estar rebosante de ella.

Bernard Le Bovier de Fontanelle y la versión en español de su libro 'Conversaciones sobre la pluralidad de los mundos' (1796)

Bernard Le Bovier de Fontenelle y la versión en español de su libro ‘Conversaciones sobre la pluralidad de los mundos’ (1796), más de un siglo después del original (1686)

Ahora regresemos al jardín donde nuestros dos protagonistas conversan en la intimidad que obsequia la noche para las confidencias. ¿Existe vida en la Luna, el Sol y los planetas? Se preguntan. Aunque la marquesa reconoce “no haber oído hablar jamás de habitantes de la Luna, salvo como una quimera y una locura”, poco a poco los razonamientos del filósofo la convencerán de lo contrario. Su compañero afirma que “los sabios que han observado la Luna con sus anteojos” han hecho una descripción tan detallada que, si alguno “se hallase en ella, andaría sin perderse como nosotros en París”.  Dada la “entera semejanza de la Luna y la Tierra”, no hay por qué descartar la posibilidad de que haya seres en ella.

“¿Pues, qué clase de gentes serían?”, pregunta ella. Han de ser muy diferentes a nosotros, señala. Sobre la base de la gran variedad de rostros, figuras, costumbres, incluso de “principios de razonamiento” que hay en la Tierra, más grande ha de ser la diferencia con los habitantes de la Luna.

Mas, dudando el filósofo de sus asertos previos, se pregunta si podrían hallarse seres en nuestro satélite si la inmutabilidad de sus manchas oscuras nos descubre un mundo sin aire y sin agua. La marquesa, habiendo mudado su opinión para creer con entusiasmo que la Luna está habitada, protesta por esta nueva adversidad. Él, que tampoco quiere dejar desierto aquel globo plateado, explica que quizá un aire tenue lo circunda y allí se formen nubes imperceptibles que no caen en forma de lluvia, sino de rocíos sutilísimos. Siendo el aire tan tenue, no habrá arcoíris ni crepúsculos; ni truenos ni relámpagos. Será tan ardiente el calor en la cara iluminada que vivirán quizá en ciudades subterráneas. “¿Pues no aquí mismo en nuestro mundo, fue la Roma subterránea tan grande como la Roma que hubo sobre la Tierra?”, ilustra. La marquesa queda así satisfecha de que el filósofo haya devuelto sus habitantes a la Luna.

Amplias y ricas fueron las imaginaciones de ambos acerca de nuestro satélite, cuando decidieron que era hora de viajar más lejos. ¿Por qué no poblar todos los planetas? “¿Podemos creer que habiendo la naturaleza hecho la Tierra tan fecunda, sea tan estéril para con los otros planetas?”

Bernard Le Bovier de Fontenelle meditando sobre la proliferación de mundos, 1791./ Jean Baptiste Morret

Fontenelle meditando sobre la proliferación de mundos, 1791./ Jean Baptiste Morret

Tanta luz ilumina a los habitantes de Mercurio, el planeta más cercano al Sol, que nuestros más bellos días les parecerían débiles crepúsculos. “Tan intenso será el calor, que en lo más interior de África se helarían sin remedio alguno”. El clima de Venus, piensa la marquesa, “debe ser muy favorable al romance” y sus habitantes “dados a la galantería, siendo Venus la madre de los amores”. En Marte, Júpiter y Saturno, que están tan lejos del Sol, la luz será tan pálida y blanquecina, con un calor tan débil “que si sus habitantes pudieran trasplantarse a Groenlandia o Laponia, los veríamos sudar a mares y ahogarse de calor”. ¡Cómo se alegra la marquesa de que la Tierra sea un planeta tan templado! Él la tranquiliza: “No hay duda de que la naturaleza no pone nunca vivientes, si no es donde pueden vivir”. Aquellas gentes se habrán adaptado a esos climas terribles y “la ignorancia de otra cosa mejor quizá hace que vivan con placer”.

La marquesa, que ya se siente filósofa, está impaciente por averiguar qué ocurre en las estrellas fijas. Él le explica que son otros tantos soles, centros de otros mundos que tienen que alumbrar. Ella razona que “teniendo nuestro Sol planetas a los que enviar su luz, ¿quién ha de oponerse a que los tenga también cada estrella fija?”

La marquesa de G. y el filósofo deben despedirse. “¡Ya tengo en mi cabeza todo el Sistema del Universo! ¡Soy ya una sabia!”. “Sí, señora, ya podéis pasar por tal: teniendo la ventaja de no creer en nada de lo que he dicho en el mismo instante que se os antoje. Y lo único que os pido en recompensa de mi trabajo es que no veáis nunca el Sol, el cielo y las estrellas sin acordaros de mí”.

Montserrat Villar es investigadora del Centro de Astrobiología (CSIC-INTA).

 

¿Qué tienen en común una epidemia y una invasión biológica?

Por Montserrat Vilà (CSIC)* y Mar Gulis 

La pandemia ocasionada por un virus como el SARS-CoV-2 nos hace pensar en situaciones como el confinamiento, la saturación en los hospitales o el proceso de vacunación. Pero, ¿qué ha ocurrido en el entorno natural? Los ecosistemas y la biodiversidad han experimentado un cambio desde que se originó la pandemia. Ese parón (o stand by) ha permitido que multitud de especies transiten más por zonas naturales y urbanas en las que habitualmente no pueden hacerlo debido a nuestra presencia. Y no solo eso, la pandemia guarda una relación muy estrecha con los ecosistemas por un proceso que tiene lugar en algunos de ellos: las invasiones biológicas.

Los seres humanos contribuimos cada vez más a la dispersión de determinados animales, plantas o microorganismos desde sus regiones naturales de origen a otros lugares del mundo. Es lo que se conoce como invasión biológica. Este es un fenómeno que provoca diferentes impactos medioambientales y socioeconómicos, y comparte con las epidemias muchas de sus causas, así como otras características similares.

Algunas especies invasoras contribuyen a la aparición y transmisión de patógenos. / Freepik

Entre ambos fenómenos hay múltiples paralelismos porque los dos están impulsados por la globalización y porque las especies que intervienen en ellos –un virus infeccioso o una planta invasora, por ejemplo– se caracterizan por su alta capacidad de reproducción y dispersión, proliferan en condiciones de degradación ambiental y tienen mayor impacto en comunidades con las que nunca antes estuvieron en contacto y que, por tanto, carecen de mecanismos de defensa.

En un mundo globalizado, la aparición y propagación de muchos patógenos infecciosos humanos responden a eventos de invasión biológica. Es el caso de virus como el del Ébola, la gripe, el VIH o el SARS-CoV-2. Por su parte, algunas especies invasoras contribuyen a la aparición y transmisión de patógenos. Ejemplo de ello son los mosquitos invasores, como el mosquito tigre, que transmiten enfermedades como el dengue o la provocada por el virus del Zika; e, incluso, vertebrados que introducimos como mascotas (por ejemplo, el galápago de Florida o la mangosta pequeña asiática), que pueden transmitir salmonelosis, herpes, la rabia o dermatitis. Otras especies, como las plantas acuáticas invasoras, proporcionan hábitat y recursos al vector o reservorio de patógenos.

Estos patógenos pueden transmitirse entre especies invasoras y entre especies nativas, y a su vez entre ambos grupos de especies, en un proceso que se ha visto impulsado por la urbanización de zonas naturales. La proliferación acelerada de infraestructuras y el aumento de población humana en hábitats naturales ha ocasionado que las especies estén en contacto estrecho con las personas, y esto supone una oportunidad para que los patógenos cambien su hospedador original por el ser humano, un fenómeno que se conoce como zoonosis. A la vez, ofrece a las especies invasoras que se han introducido en áreas antropizadas, es decir, aquellas que han sido transformadas por el ser humano, la posibilidad de colonizar los hábitats naturales próximos a las áreas urbanas.

Invasiones y epidemias: un mismo proceso en disciplinas diferentes

El proceso de transporte, entrada y establecimiento de una invasión es el mismo que el de una epidemia. En ambas, se produce un transporte y una infección que se transmite y genera una epidemia. Aunque todos estos procesos comparten la biología de telón de fondo, la diferencia reside en el uso de la tecnología y la terminología, propia de cada disciplina: la biomedicina y la ecología. Tienen en común conceptos fundamentales que guían la investigación y, en concreto, las etapas y dinámicas que se desarrollan, aunque siempre serán más rápidas en una epidemia que en una invasión.

Infografía de la publicación ‘Viewing Emerging Human Infectious Epidemics through the Lens of Invasion Biology’, M. Vilà et al.

Las invasiones biológicas comienzan con el transporte de una especie de un lugar a otro, después se introduce en el ecosistema y se produce la dispersión por el territorio. Por su parte, las epidemias sanitarias se inician con la ‘exposición’ o entrada en contacto entre un patógeno y un ser humano. A continuación, se produce la infección en el cuerpo y, posteriormente, la transmisión o contagio a más personas hasta llegar a la fase de expansión epidémica que, si es global, se denomina pandemia.

La colaboración entre biomedicina y ecología es vital para la solución de los impactos causados por estos micro y macroorganismos que afectan tanto a la salud y la economía como al medio ambiente. Comprender los factores que les permiten saltar cada una de las etapas supondría una mejora de las posibles estrategias de predicción, prevención, tratamiento y mitigación de las especies invasoras y los brotes de enfermedades infecciosas, incluidas las pandemias.

Para ello, es esencial un acercamiento entre disciplinas, que tenga en cuenta la interrelación existente entre la salud de los seres humanos, los animales, las plantas y la del medio ambiente en su conjunto. También requiere apostar por la bioseguridad, tanto a nivel académico como de gobernanza, y por políticas que velen por el bienestar de nuestro planeta.

*Montserrat Vilà es investigadora y coordinadora del Grupo de Invasiones Biológicas en la Estación Biológica de Doñana (EBD) del CSIC.