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El virus asturiano de Lloviu se escapa de la correa

Sabrán, y si no ya se lo cuento yo, que en este blog sigo de cerca todas las (muy escasas) novedades relativas al virus de Lloviu, también llamado simplemente lloviu o LLOV, un primo carnal del ébola presentado en sociedad en 2011.

La historia del virus se remonta a unos años antes: en 2002, investigadores de la Asociación Española para la Conservación y el Estudio de los Murciélagos (Secemu) descubren miles de murciélagos muertos en varias cuevas de España, Portugal y Francia, un extraño suceso del que informan a comienzos del año siguiente en la revista medioambiental Quercus. Al sospecharse la presencia de un virus, el Ministerio de Medio Ambiente pone el asunto en manos del laboratorio de referencia, el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), que junto con la Universidad Complutense de Madrid analiza cadáveres de los murciélagos recogidos en la cueva asturiana de Lloviu.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Los análisis de rabia son negativos. Pero cuando en 2005 se publica la presencia de virus del Ébola en murciélagos, los investigadores del ISCIII reanalizan los restos de los animales, y ¡bum!, allí aparece una secuencia genética muy similar al temible patógeno africano.

Varios años después, aún nadie ha visto el LLOV ni lo tiene en su poder. El virus ha resistido hasta ahora todos los intentos de cultivarlo extrayéndolo de los cadáveres de murciélagos. Como un criminal que huye del escenario dejando su ADN, lo único que se tiene del lloviu es su secuencia genética. Las muestras originales prácticamente se han agotado, aunque un nuevo proyecto de investigación pretende localizarlo de nuevo en su fuente original.

¿Por qué interesa tanto el lloviu? Para empezar, y para un biólogo no virólogo como es un servidor, encontrar un primo perdido en Europa de una familia de organismos que hasta entonces solo existía en África y Asia es como si de repente se localizara una población de canguros en Asturias. Por supuesto que hay diferencias clave cuando se trata de un parásito que normalmente vive agazapado en un reservorio (el animal al que infecta sin provocarle una enfermedad grave). Pero aun así, desde el punto de vista biológico es una rareza fascinante.

Pero dejando de lado la curiosidad científica, lo que sí nos importa a todos es la posibilidad de tener cerca de casa un virus hermano del ébola y por tanto potencialmente peligroso. Y recordemos que probablemente no solo está presente en la cueva de Lloviu. Aunque se le bautizó con este nombre porque de allí procedían las muestras estudiadas, siguiendo las reglas de la virología, el hecho de que la mortandad de los murciélagos ocurriera simultáneamente en varias cuevas de tres países sugiere que posiblemente la causa fuera la misma.

Pero por el momento, ni siquiera se sabe si fue realmente el lloviu lo que mató a los murciélagos. Ni mucho menos cuál podría ser su efecto en nosotros. A falta de disponer del bicho vivo y coleando (cuando se trata de virus, las palabras “bicho” y “vivo” deben tomarse como aproximaciones razonables), lo único que los científicos pueden hacer es fabricar partes del lloviu a partir de su secuencia genética y estudiar qué cosas hacen a las células en cultivo, comparándolas con las piezas similares de otros virus como el ébola.

Y hasta ahora, ese parecido es total. Todo indica que el lloviu sería capaz de infectar células humanas y de monos, y que provocaría un bloqueo inmunitario similar al que ocasiona el ébola. Pero recordemos que el ébola, letal para nosotros, es inofensivo para los murciélagos. Del lloviu se supone que mataría a estos últimos y se supone que no sería grave para nosotros, dado que no existe ningún caso en España, Portugal o Francia de nadie que haya aparecido en un hospital con fiebre hemorrágica después de haber visitado una cueva. Pero por el momento, son solo especulaciones sin confirmar.

Esta semana se ha publicado un nuevo indicio sobre el lloviu, y vuelve a presentar un nuevo parecido razonable entre este virus y el ébola. Entre los mecanismos de defensa que poseen las células contra ciertos virus, existe uno muy peculiar. Cuando estos se multiplican dentro de la célula y la abandonan en busca de nuevos objetivos, hay una pieza en la superficie celular que trata de impedírselo, clavándose en la cubierta del virus e impidiéndole que se marche, como la correa de un perro evita que se aleje del dueño.

Debido a esta función, la proteína recibe en inglés el nombre de tetherin, de tether, que significa “atar”. Las células producen esta “atadurina” como parte de una reacción antiviral disparada por los interferones, moléculas que forman parte de la primera línea de defensa del organismo contra los virus. Pero a su vez, los invasores han inventado mecanismos para esquivar este contraataque: virus como el VIH y el propio ébola consiguen zafarse de la correa, aunque en el caso del segundo aún no se conoce en detalle cómo logra librarse de estas ataduras.

Investigadores del Centro de Primates de Alemania han revelado que la defensa del ébola contra la tetherina depende de una pieza concreta de una proteína del virus llamada GP, que forma parte de la maquinaria precisa para invadir la célula. Aún no se sabe exactamente cómo esta pieza, llamada GP1, actúa para librar al virus de las ataduras. Pero sobre todo, los científicos han descubierto algo más importante: cuando sustituyen la GP del ébola por la del lloviu, actúa de la misma manera. Es decir, y según palabras de los investigadores en el estudio publicado ahora en la revista Journal of Virology, “la tetherina no parece presentar una defensa contra la propagación del lloviu en humanos”.

¿Representa esto un nuevo punto a favor de la posibilidad de que el lloviu sea peligroso para los humanos? En realidad, no. Significa que el lloviu continúa pareciéndose cada vez más al ébola. Pero el comportamiento de los filovirus, la familia del ébola y el lloviu, es caprichoso (una manera de decir que aún no se comprende lo suficientemente bien): de las cinco especies conocidas de ébola, una de ellas, el reston, es inofensiva para nosotros, mientras que es mortal para los monos. En cambio, los dos tipos de virus de marburgo (también de la misma familia), marburgo y ravn, más distintos del ébola que el reston, son fatales tanto para los monos como para nosotros. El raro virus asturiano continúa siendo un gran interrogante que conviene seguir de cerca.

Fiebre hemorrágica Crimea-Congo, una nueva-vieja lacra esperada

Regresa uno de vacaciones y se encuentra con un nuevo susto sanitario. Esta vez en forma de una “nueva” infección que ha matado a un hombre de 62 años y que mantiene en jaque la vida de una enfermera que le atendió. Ayer fue ingresado un hombre que estaba sometido a seguimiento y que tuvo contacto con los afectados.

Una garrapata 'Hyalomma marginatum' conservada en alcohol. Imagen de Wikipedia.

Una garrapata ‘Hyalomma marginatum’ conservada en alcohol. Imagen de Wikipedia.

La fiebre hemorrágica de Crimea-Congo (FHCC) no es una sorpresa, sino la desgraciada materialización de una amenaza que lleva tiempo flotando sobre nosotros y que no tomamos suficientemente en serio. A través de las crisis del ébola y del zika, epidemiólogos, virólogos y microbiólogos nos están advirtiendo de que nuestros fortines sanitarios del primer mundo se van a ver cada vez más invadidos por infecciones antes desconocidas en nuestras latitudes, y que debemos estar preparados para responder a ello. Es cierto que en general no se tratará de pandemias generalizadas y apocalípticas; pero que se lo cuenten a la familia del hombre que simplemente decidió salir a dar un paseo por el campo en Ávila.

En octubre de 2014, aún en plena crisis del ébola, publiqué un reportaje enumerando otras amenazas infecciosas de las que muy pocos han oído hablar, pero que cualquier día podrían convertirse en tristemente familiares. Entre ellas estaba el virus de la FHCC. No tengo dotes adivinatorias: el virus es uno de los patógenos incluidos en el grupo de máximo riesgo biológico por la legislación española. Y teniendo en cuenta que su presencia en España se conoce desde 2011, era cuestión de tiempo.

La FHCC no es una enfermedad nueva. Su primera aparición identificada en tiempos modernos fue durante la Segunda Guerra Mundial en la península de Crimea, entonces en la URSS. Hasta un par de decenios después no se comprendería que se trataba del mismo virus detectado unos años antes en el Congo. Estos dos lugares tan distantes son muestra de la enorme dispersión geográfica del virus, presente en una gran franja tropical y templada de todo el Viejo Mundo, desde China hasta Europa y Suráfrica.

El salto del virus a humanos es raro, ya que se produce a través de una desagradable garrapata que causa heridas muy feas con necrosis del tejido allí donde pica. Pero una vez que surge un caso, el contagio es probable, ya que se transmite entre personas a través de los fluidos corporales. Otra vía de transmisión es la carne, sangre o fluidos de animales infectados. Aún no hay una vacuna aprobada ni un tratamiento específico; la enfermedad suele tratarse con el antiviral ribavirina, pero es más una cuestión de fe: su eficacia real no está demostrada.

En 2010, un equipo del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja y de las Universidades de Zaragoza y Extremadura detectó el virus en garrapatas de ciervos de la provincia de Cáceres. Era la primera vez que se encontraba el virus en Europa occidental. En 2013, el mismo equipo descubrió el virus en garrapatas de aves migratorias en Marruecos, estableciendo así una posible vía de entrada del patógeno desde África hacia Europa.

Frente a ciertas informaciones publicadas, una cosa debe quedar clara. Se ha dicho que las garrapatas transmisoras están presentes sobre todo en el suroeste de la Península. Probablemente este dato procede originalmente de un estudio de 2013 dirigido por Agustín Estrada-Peña, experto de la Universidad de Zaragoza que participó en la identificación del virus en las garrapatas de Cáceres. En aquel estudio se localizaban en el cuadrante suroeste de la Península dos de las más de 30 especies de garrapatas que transmiten la FHCC, Hyalomma marginatum y Rhipicephalus sanguineus (la típica de los perros).

En el estudio de los ciervos de Cáceres el virus se encontró en otra especie de garrapata en la que no se había hallado antes, Hyalomma lusitanicum, que también está presente en la misma zona de la Península. Sin embargo, los datos más recientes del Centro Europeo para el Control de Enfermedades (ECDC) indican que Hyalomma marginatum, la especie que con más frecuencia transmite la FHCC, está presente en la mayor parte de la Península, como se ve en este mapa:

Distribución en 2016 en Europa y Asia occidental de la garrapata 'Hyalomma marginatum', transmisora de la Fiebre Hemorrágica Crimea-Congo. Imagen de ECDC.

Distribución en 2016 en Europa y Asia occidental de la garrapata ‘Hyalomma marginatum’, transmisora de la Fiebre Hemorrágica Crimea-Congo. Imagen de ECDC.

Por otra parte, Hyalomma marginatum es una garrapata de las aves, por lo que su movilidad está asegurada. Esta especie fue la que se encontró en las aves migratorias de Marruecos. Además, las aves (al parecer, salvo el avestruz) no sufren la infección por FHCC, mientras que el ganado sí adquiere el virus pero no desarrolla síntomas, por lo que no puede confiarse en la observación de si el animal está enfermo o no.

¿Significa todo esto que debemos alarmarnos? Desde luego, una picadura de garrapata siempre debe ser motivo para acudir de inmediato a buscar ayuda médica, ya que estos parásitos transmiten también otras enfermedades. Y es importante que los especialistas puedan comprobar de qué especie se trata; si la extraemos (más información aquí), debemos llevarla al centro médico conservada en alcohol.

Por lo demás, el hecho de que el paciente fallecido contrajera la enfermedad en Ávila sugiere que las garrapatas infectadas podrían estar presentes en otros lugares de la Península. En 2011 ya escribían los expertos en un informe del Ministerio de Sanidad: “En general, en España, la probabilidad actual de infección en humanos se estima baja, pero dada la presencia del vector en algunas zonas del territorio español y el hecho de que haya sido detectado el virus productor de la FHCC en garrapatas, la posibilidad de infección no puede descartarse”.

Por desgracia, esta posibilidad ya es real. Lo necesario ahora es que se cumplan las recomendaciones del ECDC y que el asunto no caiga en el olvido cuando no haya más muertes que echar a los titulares.

El virus asturiano de Lloviu vuelve a la cueva

Hasta hoy, el número total de estudios experimentales sobre el virus de Lloviu, ese primo español del ébola descrito por primera vez en 2011, asciende a… cinco. Trece, si añadimos las revisiones. Desde aquí y en algún otro medio, he dado cuenta de todo lo que se ha publicado sobre el virus (la última vez, aquí). Que, como ven, es muy poco.

Colonia de murciélagos de cueva ('Miniopterus schreibersii'), la especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Colonia de murciélagos de cueva (‘Miniopterus schreibersii’), la especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Y menos aún que va a publicarse. Porque, por desgracia, las muestras que contenían el virus, todas ellas recogidas en 2003 de cadáveres de murciélagos hallados en la cueva asturiana de Lloviu, ya se han terminado. Así lo revela una revisión sobre filovirus olvidados publicada ahora en la revista FEMS Microbiology Reviews por investigadores de Fort Detrick, el gigantesco complejo militar de Maryland que alberga el programa de defensa biológica de EEUU. “Todo el material de muestra se ha consumido”, dice el estudio.

Uno de sus firmantes es Gustavo Palacios, investigador estadounidense que tras el descubrimiento del virus se encargó de los experimentos que no podían realizarse en España por la carencia de instalaciones de nivel 4 de contención biológica. Palacios fue el coautor principal del estudio que describía el virus por primera vez. He tratado de confirmar el dato del agotamiento de las muestras con la otra coautora principal, Anabel Negredo, del laboratorio de referencia del Instituto de Salud Carlos III de Madrid, pero no ha tenido a bien responder a mis preguntas.

Así pues, tal como el virus salió de la cueva, a ella vuelve. Esto no significa que no se vaya a poder estudiar absolutamente nada más sobre el lloviu. Dado que se dispone de su secuencia genómica, los investigadores podrán recrear las piezas del virus. Construir el virus completo es poco probable, ya que uno de los extremos del genoma no pudo secuenciarse. Pero sí es posible fabricar sus proteínas y estudiar qué hacen en cultivos celulares, y emplearlas para poner un disfraz de lloviu a otros virus relacionados, como el ébola.

Este método se conoce como seudotipado, y es lo que se ha hecho hasta ahora para tratar de comprender cómo se comportaría el lloviu auténtico si se le pusieran delante células humanas o de otras especies. Los virus seudotipados sirven también para producir anticuerpos contra las proteínas del lloviu, lo que ofrecería un método de diagnóstico.

Pero lo que de momento no va a poder hacerse es aislar el virus en cultivo, lo único que garantiza la posibilidad de investigar sus efectos reales en células humanas y en otras especies o en modelos animales de laboratorio. Los intentos de aislar el virus han fracasado, y ya no quedan muestras. Y con esto, de momento seguiremos sin saber si el virus es inocuo para nosotros o si podría ser un patógeno peligroso.

Cito lo que recoge la nueva revisión respecto a lo que sabemos del lloviu:

El análisis de los datos disponibles no permite extraer conclusiones sobre si el LLOV [lloviu] causó las muertes de los murciélagos. De modo similar a lo que ocurre con murciélagos infectados por MARV [marburgo] y RAVV [Ravn], los murciélagos infectados por LLOV podrían haber estado infectados por LLOV de forma persistente y subclínica, y haber muerto por otras causas.

El potencial de LLOV de infectar a los humanos es desconocido. Debido a la ausencia de un aislado de LLOV con capacidad de replicación, no se dispone de un modelo animal de la infección por LLOV. En consecuencia, la posible persistencia del LLOV en animales, su patogenicidad/virulencia, patogénesis o posibles contramedidas contra la infección son desconocidas.

Termino con la parte menos agradable, pero cuya divulgación es más necesaria:

A causa de esta falta de conocimiento ecológico [sobre los filovirus en general], la predicción de cuándo y dónde pueden surgir brotes de enfermedad de filovirus humanos y/o animales es imposible. Dado que el conocimiento de los filovirus olvidados (BDBV, LLOV, RAVV, RESTV y TAFV) es extremadamente limitado, no se puede excluir la posibilidad de grandes brotes futuros de EVD [enfermedad del virus del Ébola] o MVD [marburgo] causados por estos virus.

Un brote de enfermedad de la magnitud del brote de EVD causado por un filovirus olvidado podría resultar incluso más desastroso para África o el mundo. Entre los ya muy escasos institutos en todo el mundo que pueden investigar con filovirus con un nivel de seguridad biológica 4, pocos tienen siquiera acceso a filovirus olvidados.

Por consiguiente, hay pocas vacunas candidatas específicas y prácticamente no existen terapias específicas en preparación para prevenir o tratar infecciones por filovirus olvidados.

Por tanto, apelamos a la comunidad internacional de investigación en filovirus, y aún más a los financiadores de actividades de investigación y desarrollo en filovirus (hoy casi exclusivamente EBOV), para crear y mantener un programa global coordinado de colaboración con vistas a la creación de reactivos, ensayos, metodologías, bases de datos, modelos animales y contramedidas médicas que incluyan de forma rutinaria los filovirus olvidados.

No será porque nadie advirtió.

Sí, el vínculo zika-microcefalia está demostrado

Imagino que los grandes teóricos del periodismo ya habrán escrito toneladas de folios sobre la cuestión, aunque tal vez no estos mismos términos que me permito libremente pervertir de su significado original: el problema de la limitación del espacio-tiempo dedicado a las noticias es que relativiza la masa de información para el punto de vista del observador. O dicho menos pomposamente: cuando no se habla de algo, creemos que no existe.

La estructura del virus del Zika. Imagen de Purdue University.

La estructura del virus del Zika. Imagen de Purdue University.

En una sociedad con tal exceso de oferta informativa como la actual se supone que el destinatario final, el ciudadano, tiene la posibilidad de elegir. En la práctica, supongo que todas las cabras tendemos a tirar hacia nuestro monte particular, y eso nos induce a pensar que algunos asuntos han dejado de existir cuando no nos los arrojan a la cara en los principales titulares. Es lo que sucede con el brote de virus del Zika. Después del revuelo del pasado febrero, cuando los casos de infección comenzaron a extenderse por el mundo y se avisó del riesgo de microcefalia que ya era una terrible lacra en Brasil, la presencia del zika en los medios decayó en picado, como era de esperar.

Es natural que la mayoría de la gente se olvide de ello hasta que el virus rebrote en los medios debido a una novedad de interés general, como ha sido ahora la detección del primer caso de microcefalia asociada al zika en España. Lo que no es tan natural es que un periodista no actualice sus datos antes de hablar de ello y propague informaciones anticuadas que hoy ya son erróneas, y por tanto siembran la confusión.

He sabido que ayer un famoso comunicador abrió su programa de radio informando del caso de Cataluña, para añadir a continuación que el vínculo entre microcefalia y zika de momento es solo una “relación estadística” sin demostración.

Y en efecto, así era en febrero. Pero por suerte, los científicos siguen trabajando con el mismo ahínco cuando nadie se acuerda de ellos. El esfuerzo volcado en los últimos meses en la investigación del zika ha sido inmenso. Para que se hagan una idea, la principal base de datos de estudios biomédicos registra a fecha de hoy un total de 697 trabajos sobre el zika. De ellos, más de 500 se han publicado en el último año, desde que se registraron los primeros casos en Brasil. Las conclusiones de todo este volumen de investigación son muy claras y muy conocidas para todo el que se haya molestado en ir más allá de los titulares. Y todo periodista está obligado a informarse antes de informar para no desinformar.

Que quede bien claro:

LA RELACIÓN BIOLÓGICA CAUSA-EFECTO ENTRE EL VIRUS DEL ZIKA Y LA MICROCEFALIA ESTÁ EXPERIMENTALMENTE PROBADA.

Ya no es una simple correlación estadística (de las cuales este que suscribe siempre desconfía, como sabrán los visitantes asiduos de este blog). Por supuesto, aún es mucho lo que se ignora, pero al menos ya se conoce mejor al enemigo y algunas de sus insidias.

Repaso lo más importante ocurrido en estos tres meses desde que el zika desapareció de los medios españoles. En marzo la relación entre zika y microcefalia aún era solo probable. A comienzos de aquel mes, un estudio publicado en The New England Journal Of Medicine descubrió que el 29% de las mujeres embarazadas infectadas por zika incluidas en el estudio presentaba graves anomalías fetales como daños en el sistema nervioso central, insuficiencia placentaria o muerte fetal, frente a ninguna de las no infectadas. La muestra era pequeña, pero los resultados contribuyeron a acallar ciertos bulos que por entonces circulaban por la red entre los conspiranoicos, como la posible implicación de pesticidas o vacunas.

Células madre neurales infectadas por el virus del Zika. El virus aparece en verde, y en rojo las células muertas. Imagen de Sarah C. Ogden/Johns Hopkins Medicine.

Células madre neurales infectadas por el virus del Zika. El virus aparece en verde, y en rojo las células muertas. Imagen de Sarah C. Ogden/Johns Hopkins Medicine.

Pero al mismo tiempo, comenzaban a llegar las confirmaciones experimentales. El 4 de marzo, un importantísimo estudio en Cell Stem Cell revelaba que el virus infecta selectivamente las células madre neurales que dan origen al córtex cerebral, reduciendo su crecimiento. Esta fue la primera prueba clara de la implicación directa del virus en el proceso patológico que da lugar a la microcefalia.

El 17 de marzo, un estudio identificaba las 100 ciudades del mundo con mayor riesgo de importación de casos de zika y con posibilidad de sostener poblaciones de mosquitos Aedes aegypti o Aedes albopictus (mosquito tigre) que podrían dispersar la infección. Madrid y Barcelona se encuentran entre ellas, aunque su nivel de riesgo se considera menor que el de Lisboa, París, Londres, Ámsterdam o Roma.

El 31 de marzo se desvelaba la estructura del virus, un hito fundamental en la lucha contra el patógeno. Pero el salto definitivo llegaba el 13 de abril. Un análisis publicado en The New England Journal of Medicine revisaba toda la información disponible hasta la fecha. Sus autores escribían: “Sobre la base de esta revisión, concluimos que existe una relación causal entre la infección prenatal por virus del Zika y la microcefalia y otras anomalías cerebrales graves”.

El mismo día, el Centro para el Control de Enfermedades de EEUU (CDC) emitía un comunicado en el que valoraba “la rigurosa evaluación de las pruebas utilizando criterios científicos establecidos”, para sellar oficialmente de forma definitiva: “el virus del Zika causa microcefalia y otros graves defectos cerebrales en los fetos”.

Por su parte, la Organización Mundial de la Salud reconocía el “consenso científico” y desmentía los bulos que culpaban de la microcefalia a otras causas. Otro estudio publicado en abril vinculaba los casos de Síndrome de Guillain-Barré en la Polinesia con la infección por zika: todos los pacientes estudiados tenían anticuerpos contra el virus. Además, hay indicios preliminares de que el zika podría estar ligado a otra enfermedad neurológica llamada Encefalomielitis Diseminada Aguda.

También en abril se informó de la detección de anticuerpos contra el zika en el sistema nervioso central en 30 de 31 bebés brasileños con microcefalia. Dado que el tipo de anticuerpos encontrado (IgM) no atraviesa la placenta ni la barrera entre la sangre y el sistema nervioso central, esto significa que la infección estaba en el cerebro y era congénita. El virus también ha aparecido en placenta y líquido amniótico, aunque aún no parece claro cómo logra introducirse en la cavidad fetal. El 20 de abril se informaba de la detección del virus en monos brasileños, lo que sugiere un posible papel de estos animales como reservorios de la infección.

Un minicerebro creado en laboratorio e infectado por el virus del Zika (en verde). Imagen de Xuyu Qian/Johns Hopkins University.

Un minicerebro creado en laboratorio e infectado por el virus del Zika (en verde). Imagen de Xuyu Qian/Johns Hopkins University.

Utilizando impresión 3D, los investigadores han logrado crear minicerebros, organoides que simulan los órganos reales para estudiar la infección. Según publicaba Cell el 22 de abril, la investigación con estos organoides demuestra que el zika infecta con preferencia las células madre neurales durante el primer trimestre del embarazo. Los daños del zika a los organoides cerebrales ya se habían apuntado en otro estudio previo.

Gracias a los organoides, la investigación sobre el zika progresa mucho más deprisa. Esta semana hemos conocido uno de los perjuicios que causa el zika en las células madre neurales. Según publicaba Cell Stem Cell, las células infectadas disparan una respuesta inmunitaria innata (la primera línea de defensa) dependiente de una molécula llamada TLR3. La respuesta lleva a la autodestrucción de la célula, lo que provoca un encogimiento del tejido similar a lo que sucede en la microcefalia.

Test de diagnóstico de zika desarrollado por el MIT. Imagen de Wyss Institute at Harvard University.

Test de diagnóstico de zika desarrollado por el MIT. Imagen de Wyss Institute at Harvard University.

Otra línea de investigación progresa para llevar el diagnóstico de la enfermedad a las zonas donde sea necesario. El 28 de abril se aprobó de urgencia en EEUU el primer test de diagnóstico. El 6 de mayo se ha publicado en Cell un test rápido y barato en papel desarrollado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts que permite diagnosticar el zika en un par de horas con muestras de sangre, orina o saliva, distinguiéndolo del dengue. El sistema es innovador, mucho más específico y sofisticado que los típicos tests rápidos de malaria. La pega es que, aunque el resultado es visual, está concebido para leerse con un dispositivo electrónico, lo que puede limitar su uso en regiones remotas.

En cuanto a las posibilidades de tratamiento, aún no existen. Pero también se están aportando avances prometedores, y ya existen modelos en ratón que permiten estudiar la evolución de la infección. La cloroquina, un fármaco contra la malaria, podría ser útil en la lucha contra la enfermedad. Esta semana hemos sabido que los mosquitos infectados por Wolbachia, una bacteria típica de los insectos, son incapaces de transmitir el zika. Ya se conocía la capacidad de este microbio de impedir a los mosquitos la transmisión de otros patógenos humanos, como el dengue, el chikunguña y el parásito de la malaria. Si fuera posible reemplazar la población natural del mosquito Aedes por otra infectada con Wolbachia, sus picaduras serían inofensivas.

Dejo para el final un aspecto intrigante. Una de las mayores incógnitas aún es por qué el zika solo provoca microcefalia y otros trastornos neurológicos en los fetos de algunas mujeres embarazadas, y no en otras. Un estudio aún sin publicar, disponible en la web de prepublicaciones bioRxiv, descubre que los anticuerpos contra el dengue potencian la infección por el zika. Los dos virus son muy parecidos y se solapan en amplias regiones del mundo, por lo que no es raro encontrar pacientes que hayan sufrido ambas infecciones.

Este mecanismo tiene una conocida base biológica, y funciona así: una persona infectada por un virus desarrolla anticuerpos frente a él. Si después sufre una nueva infección por una cepa diferente del mismo patógeno, puede suceder que los anticuerpos se peguen a él sin neutralizarlo. Estos virus activos son engullidos por unas células del sistema inmunitario llamadas macrófagos, que reconocen los anticuerpos y se los tragan. Así, los anticuerpos sirven de caballo de Troya para que el virus invada los macrófagos, lo que potencia la infección.

¿Podría ser este un factor relacionado con la distinta virulencia de la enfermedad del zika en diferentes pacientes? El primer caso de microcefalia asociada al zika en España es una mujer embarazada que también contrajo dengue. Imagino que la conexión detectada entre dengue y zika deberá ser explorada mucho más a fondo para valorar sus posibles implicaciones en los efectos del virus.

Norovirus, no sólo en el agua de Andorra

Por resumir la historia que todo el mundo ya conoce, el origen de un brote de gastroenteritis en Cataluña que ha afectado a más de 4.000 personas en cientos de empresas se localizó en los water coolers, esos dispensadores de agua de garrafa tan típicos en las oficinas y, no lo nieguen, uno de los rincones preferidos de reunión y chismorreo en todo ecosistema laboral.

Garrafas de agua. Imagen de Wikipedia.

Garrafas de agua. Imagen de Wikipedia.

En este caso las aguas procedían del manantial andorrano de Arinsal, embotelladas por la empresa Aigües del Pirineu y distribuidas por la empresa Eden Springs. La Universidad de Barcelona confirmó, y la Agència de Salut Pública de Catalunya difundió, que el malvado responsable es el norovirus, detectado en el agua a títulos muy elevados en sus dos variantes, unas 5.000 copias por litro del genogrupo I y unas 10.000 del II (en fin, una barbaridad). Teniendo en cuenta que el norovirus es capaz de provocar síntomas con unas cuantas copias, a muchos les hubiera bastado un pequeño sorbito para enfermar.

Aunque la hipótesis más creíble era culpar a las garrafas reutilizables, las últimas noticias han localizado la contaminación en el propio manantial, lo cual resulta del todo raro, sobre todo teniendo en cuenta que en el agua no se ha detectado presencia bacteriana. Otro dato extraño es que la titulación del virus en el acuífero ha resultado enormemente inferior a la de los análisis en Cataluña. Esperemos que la investigación nos ofrezca más datos en los próximos días.

Lo primero que me ha sorprendido del caso, sin tratar de minimizar el suceso, es el bombo con el que muchos medios han tratado el origen del brote: “contaminación fecal humana”. And the Oscar goes to… este titular de la Cadena SER: “Caca humana causó la intoxicación del agua Eden”. Como lo leen. Pero vamos a ver: ¿de dónde pensaban que procede la contaminación de comidas o bebidas con microorganismos patógenos? ¿Acaso alguien piensa que las coliformes o las salmonelas surgen por generación espontánea, como los pulgones de Aristóteles de las gotas de rocío? En el caso del norovirus, se puede asegurar que el origen es humano. Pero ¿importa demasiado la especie de la que procedan las heces que han entrado en contacto con lo que nos llevamos a la boca?

Por situar las cosas en sus justos términos: es probable que, sin saberlo, alguna vez hayan padecido una infección por norovirus (los legisladores del mundo vírico recomiendan llamarlo por su nombre propio, virus de Norwalk, pero haremos la vista gorda). Muy oportunamente, justo ayer se ha publicado un estudio que cifra en 699 millones de personas los afectados por norovirus cada año; es decir, casi uno de cada diez habitantes del planeta cada año, con 219.000 muertes que, como siempre, tocan a los más débiles. Los norovirus son la principal causa de gastroenteritis vírica en el mundo, y en los países desarrollados probablemente la principal causa de gastroenteritis, punto.

Los norovirus son típicos de los lugares donde la gente se reúne. Junto con los rotavirus, forman el comando especial de virus de las guarderías, pero también son clásicos en caterings, campamentos, convenciones y, sobre todo y muy especialmente, cruceros. Si alguna vez han oído de un crucero suspendido por un brote de gastroenteritis, eso es, casi con total certeza, norovirus. Para que se hagan una idea de lo común que es el problema, el Centro para el Control de Enfermedades de EEUU (CDC) registra en 2015 12 brotes de gastroenteritis en otros tantos buques de crucero; 11 de ellos fueron norovirus. En lo que llevamos de 2016 ya llevamos ocho barcos afectados; en cinco de ellos se ha confirmado que la causa ha sido norovirus.

Impresión en 3D de la estructura de un virus de Norwalk (norovirus). Imagen de NIAID / Wikipedia.

Impresión en 3D de la estructura de un virus de Norwalk (norovirus). Imagen de NIAID / Wikipedia.

Y todo ello porque los norovirus son altamente contagiosos. En los cruceros suelen transmitirse por una simple cadena de contactos: boca-mano-pinzas_para_servirse_los_croissants_del_desayuno-mano-boca (la primera “boca” puede también sustituirse por su extremo contrario). Y por cierto, se ha demostrado que lavarse las manos con agua y jabón es más eficaz como método de prevención que frotarlas con productos basados en el alcohol, ya que el virus carece de la envoltura de lípidos sobre la que actúa el alcohol.

Son virus que aguantan bastante bien a la intemperie, y que además tienen la habilidad de transmitirse de persona a persona por minúsculas gotitas de agua en el aire (aerosol). Si la contaminación fecal les parecía asquerosa, a ver qué opinan de este otro caso: en 2000 se publicó un estudio que describía un brote de gastroenteritis en un restaurante donde una persona había vomitado en el suelo. Al estudiar el caso, los investigadores descubrieron que la ubicación de los afectados formaba un círculo alrededor de la mesa del enfermo, con más contagiados cuanto más cerca. La explicación: el norovirus se transmitió por diminutas gotitas de vómito que flotaron por el aire hasta las bocas de los demás comensales.

Muchos de los brotes de norovirus proceden de contaminación de alimentos, sobre todo vegetales, mejillones y ostras. En EEUU, entre 1973 y 2012 se registraron 260 brotes de gastroenteritis por norovirus causados por verduras. Otro estudio en Eslovenia publicado en 2015 descubrió que más de uno de cada diez mejillones recogidos en la costa del Adriático contenía norovirus. Otra fuente que se ha detectado con frecuencia en Europa es la fresa o frambuesa congelada, a menudo de origen chino. Y por si se lo están preguntando, sí, todos estos casos también se deben a contaminación fecal humana, que en algunos países se filtra a las redes de abastecimiento de agua. No solo en el tercer mundo: hace unos años se produjo un caso en una fábrica de Euskadi.

¿Y qué hay del agua embotellada? Las autoridades catalanas dijeron en rueda de prensa que es la primera vez en el mundo que se detecta contaminación por norovirus en agua mineral embotellada. La verdad es que no es del todo cierto: hay al menos otro caso anterior descrito en 2011 de un brote de norovirus por agua de manantial embotellada en China (y un segundo caso sospechoso no confirmado en el mismo país). Pero independientemente de esto, hay algo que estos responsables no contaron: no se han detectado anteriormente norovirus en el agua embotellada… porque no suelen buscarse. Las legislaciones habituales en los países, incluida España, obligan a un control microbiológico de las aguas embotelladas, pero sólo para la verificación de bacterias, no de virus.

El motivo de esto último es probablemente práctico. Mientras que controlar la presencia de bacterias es muy sencillo, ya que basta un simple cultivo, para detectar virus en el agua embotellada se requieren procedimientos más complicados, que incluyen una filtración/concentración y detección del ARN por técnicas moleculares. En los últimos años se han publicado diversas apuestas de protocolos de detección de virus en aguas embotelladas para consumo, pero aún no se ha adoptado un estándar. Y si bien es cierto que algunas bacterias, como las coliformes y los estreptococos fecales, pueden servir de indicadores de una contaminación que podría también acarrear norovirus, el problema es que estos son más persistentes: a las bacterias no se les da muy bien sobrevivir simplemente en agua; en cambio, los norovirus aguantan durante meses, quizá años.

Uno de los problemas para la detección de los norovirus en muestras de agua embotellada es que tienen además la molesta manía de pegarse al plástico; según un estudio, un 90% de la carga total de virus se queda adherido a las botellas de PET. Esto puede causar que la contaminación pase inadvertida o se subestime, lo que obliga primero a aplicar un procedimiento para despegar los posibles virus del envase.

Supongamos que una garrafa se rellena una y otra vez con agua contaminada que va añadiendo más copias del virus al plástico. Si en el laboratorio se aplicara un método de elución para recuperar este virus adherido, el resultado podría ser una carga viral mucho mayor que la presente originalmente en el agua. Es sólo una especulación, pero la investigación deberá aclarar la discrepancia entre las cifras de titulación del virus facilitadas por el gobierno andorrano y la Universidad de Barcelona.

La gripe española y El Ministerio del Tiempo

No soy muy de series. Parafraseando a Umbral, quien puestos a tragarse un argumento prefería la hora y media de una película antes que dedicar varios días a leer un libro, lo que a mí me sucede con las series es que a menudo me transmiten la impresión de estar alargando las tramas eterna e innecesariamente para continuar exprimiéndome como fuente de ingresos publicitarios. En este sentido, y aunque la tele pública de todos no atraviesa precisamente sus mejores momentos, me seduce la comodidad de ver algo en la pantalla sin inoportunos y cansinos cortes de publi.

Y entre tanta serie que explota caminos ya tan trillados como la comedia de trazo grueso, el choque de costumbrismos culturales o el thriller de asesinato que en inglés llaman Whodunit (¿Quién lo hizo?; lo malo es que en muchos casos la respuesta es: ¿Y a mí qué me importa?), la apuesta de El Ministerio del Tiempo es innovadora y, por tanto, arriesgada; algo que se agradece y que cada vez es más escaso, y más difícil encontrarlo fuera de las cadenas que no compiten en el mercado publicitario.

Ya elogié aquí en la pasada temporada el tratamiento original que hace la serie de TVE de un subgénero tan clásico como el de los viajes en el tiempo, pero al que sus creadores han sabido aplicar una fresca vuelta de tuerca, apuntando sin proponérselo a un modelo metafísico llamado Universo de Bloque Creciente. Aunque es evidente que el triunfo de la serie no se debe a que guste a los metafísicos: gusta a todos porque está bien diseñada, bien guionizada, bien realizada, bien interpretada, bien digitalizada y bien vestida. Pero además se agradece que una serie trasluzca inteligencia.

El doctor Vargas observa una muestra de sangre de un paciente. Imagen de TVE/Tamara Arranz.

El doctor Vargas observa una muestra de sangre de un paciente. Imagen de TVE/Tamara Arranz.

Esto sucede también con el último capítulo, el 13, titulado Un virus de otro tiempo. Si podemos enviar personas a través del tiempo, ¿por qué no un virus? Esta era la brillante premisa que ponía a los personajes de la serie en un complejo apuro cuando una de sus protas, Irene (Cayetana Guillén Cuervo), se trae a la actualidad la infame gripe española que mató a unos 50 millones de personas al final de la Primera Guerra Mundial.

No pretendo afear a los guionistas su trabajo de documentación, que es impecable en cuanto a la exhumación de los datos históricos en los que se basan las tramas de la serie. Que la documentación científica sea también irreprochable tal vez sea ya mucho pedir. Ni siquiera en Hollywood esto es lo más habitual; y eso que allí cuentan con algo llamado The Science & Entertainment Exchange, un programa de la Academia Nacional de Ciencias de EEUU que presta asesoría científica gratuita a los cineastas cuando lo necesitan, incluso escribiéndoles ecuaciones reales cuando una pizarra de universidad sale en el plano.

Pero no puedo evitar hacer un par de comentarios para aclarar algunas confusiones comunes sobre la gripe española; que, como bien explicaban después en el making of, no era española, aunque se llamó así porque las primeras noticias sobre la epidemia trascendieron desde España, que no había participado en la Primera Guerra Mundial y por tanto no estaba sometida a censura informativa.

La gripe española fue una calamidad global sin parangón en la historia conocida de la epidemiología, ni siquiera igualada por los desastres de la peste negra. Aún no se conoce con exactitud por qué aquella cepa fue tan letal. Se han aportado varias explicaciones, algunas relacionadas con el propio virus (como su facilidad de contagio inusual) y otras con circunstancias históricas y sociales de la época.

Pero aunque sería muy conveniente no tener que encontrarnos de nuevo con aquel virus, parece obvio que sus repercusiones hoy no serían tan serias como las que tuvo en su época, gracias al avance de los diagnósticos y tratamientos. En 2013, un estudio modelizó el efecto que tendría en la actualidad una pandemia de aquel mismo virus, y la conclusión era que las tasas de mortalidad serían un 70% inferores a lo que fueron entonces. “Una gripe española en tiempos actuales no representa el peor escenario en términos de riesgo pandémico”, concluía el estudio.

De hecho, ya he contado aquí que son otras cepas de gripe las que hoy preocupan a los expertos; y que al contrario de lo que se afirmaba en el capítulo, la gripe de 2009 no provocó una reacción de alarma exagerada, sino el estado de alerta necesario ante una gripe que entonces era nueva y cuyos efectos eran incalculables. La Organización Mundial de la Salud, y cualquiera que estuviera en el pellejo de sus responsables, siempre preferirá haber reaccionado con contundencia ante una amenaza que luego no era para tanto, antes que tener que lamentar el haber respondido con pasividad e ineficacia ante una catástrofe sanitaria.

Una incorrección en el capítulo se ponía en boca del médico del Ministerio, quien afirmaba que Irene sobreviviría a la infección porque era fuerte y sus defensas responderían adecuadamente. Hubo algo muy peculiar con la gripe española que no se ha dado en otras epidemias de esta enfermedad, incluyendo las estacionales. Mientras que las gripes suelen ser más graves para los pacientes más débiles, como niños, ancianos o personas inmunocomprometidas, en cambio la epidemia de 1918 mataba a hombres y mujeres jóvenes y sanos.

Hay una explicación para esto que hoy se acepta de forma general: la gripe española mataba porque disparaba una tormenta de citoquinas, una reacción apabullante del sistema inmunitario que destroza el propio organismo. Y por tanto, cuanto más fuerte era el organismo del paciente, más fuerte era también la tormenta de citoquinas que la gripe le provocaba.

Ya conté aquí que este fenómeno parece ser también la causa de la letalidad del ébola. Y dado que la gripe española mataba por un mecanismo similar, una de las firmas de esta epidemia fue que sus afectados morían con síntomas más parecidos a una fiebre hemorrágica que a lo que normalmente entendemos por gripe. Aunque no hubiera quedado bonito en la pantalla, lo cierto es que las víctimas mortales de la gripe española terminaban bañadas en sangre, por dentro y por fuera.

Y por cierto, y tal como conté para el caso del ébola, en la gripe española también sucedía que las infecciones oportunistas aprovechaban la desestabilización del sistema inmunitario para causar infecciones secundarias graves. Hoy los especialistas piensan que muchos de los infectados morían en realidad de una neumonía bacteriana propiciada por la gripe, por lo que el tratamiento con antibióticos –al contrario de lo que se contaba en el capítulo– sí sería una manera adecuada de contener el empeoramiento general de los pacientes, al mantener a raya estas infecciones colaterales.

Amelia y Pacino, con las muestras del virus. Imagen de TVE/Tamara Arranz.

Amelia y Pacino, con las muestras del virus. Imagen de TVE/Tamara Arranz.

Por último, Amelia y Pacino pretendían inactivar el virus dejando el recipiente de las muestras abierto en un laboratorio con la calefacción alta. Pero por desgracia, esto no habría bastado: un estudio de 2014 determinó que el virus de 1918 solo se inactiva por completo después de 6 horas a 50 ºC. Por muy alta que fuera la temperatura del laboratorio, y dado que además Amelia y Pacino no se preocuparon de vaciar el nitrógeno líquido del contenedor, los empleados de la compañía farmacéutica podrían haber recuperado las muestras casi intactas a la mañana siguiente.

Todo lo cual, insisto, no enturbia la gran calidad de una serie que despunta entre la mediocridad general, y de la cual otras cadenas deberían tomar ejemplo. Aunque hacerlo tras la estela del triunfo ajeno siempre es lo más fácil.

El ébola no mata, solo deja que otros maten

Si han seguido los artículos anteriores publicados aquí sobre el ébola y su primo asturiano, el lloviu, recordarán que dejé colgada una pregunta: ¿cómo mata el ébola? Mientras las maquinarias de los centros públicos de investigación y las compañías biotecnológicas trabajan a pleno gas para preparar un repertorio de fármacos y vacunas con los que salir al paso de la próxima epidemia de ébola (que llegará, no lo duden), aún seguimos sin comprender lo fundamental: por qué el ébola es tan agresivo con el organismo humano mientras que una variante suya muy parecida, el reston, apenas nos causa molestias. Y sobre el lloviu, solo tenemos una gran X.

El virus del Ébola, en una imagen coloreada de microscopía electrónica. Imagen de NIAID / Wikipedia.

El virus del Ébola, en una imagen coloreada de microscopía electrónica. Imagen de NIAID / Wikipedia.

El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) pronto reveló sus armas. Desde el principio se supo que era un virus linfotrópico, es decir, que infectaba a los linfocitos, y al neutralizar el sistema inmunitario específico permite que otros microorganismos patógenos se adueñen del organismo. En el sida no es el VIH el que mata; el virus se limita a desarbolar la inmunidad para que las infecciones oportunistas se encarguen de acabar el trabajo.

Por otra parte, sabemos que algunos de los síntomas asociados a infecciones virales no están provocadas por el patógeno, sino por nosotros mismos. La fiebre, por ejemplo, es una respuesta de nuestro propio organismo, que sirve para combatir el virus y al mismo tiempo nos alerta de que algo no va bien.

¿Qué hay del ébola? Parece bien establecido que el virus del ébola entra en las células a través de una cerradura en la superficie celular llamada NPC1, una proteína cuya función normal es participar en el tráfico interno del colesterol (aunque existe posiblemente una segunda vía de entrada, otra proteína llamada TIM-1 o HAVCR1). NPC1 existe en casi todos los tejidos humanos, lo que en principio convierte a la mayor parte de las células en posibles dianas del virus. Una vez que el ébola ha entrado, hace lo que todos los virus: hackea la maquinaria celular para reproducirse y fabricar nuevas copias de sí mismo, lo que resulta en la muerte de la célula.

¿Es esto suficiente para explicar los devastadores efectos del virus? Podría parecer que sí. Pero no olvidemos que, mientras ocurre todo esto, el organismo no asiste pasivo a su destrucción, sino que pone en marcha una potente respuesta inmunitaria. Sabemos que el ébola neutraliza algunos de estos procesos; ya he contado aquí que en los humanos derriba la primera línea de defensa, la respuesta innata, y además afecta gravemente a varios tipos de células de la respuesta específica, lo que deja al sistema inmune en cuadro. Pero sabemos que el VIH destruye el ejército inmunitario y, sin embargo, las infecciones asociadas al sida tardan varios años en provocar el colapso del organismo.

Paradójicamente, y a pesar de que el ébola se considera un virus inmunosupresor, al mismo tiempo es capaz de disparar una potente respuesta inmunitaria, que continúa activa incluso cuando el virus ya ha desaparecido en los pacientes que logran curarse. Cuando las células muertas descargan su contenido, y las células encargadas de regular la respuesta inmunitaria se ven incapaces de contenerla, ocurre algo llamado tormenta de citoquinas: se produce una sobreactivación del sistema inmune que comienza a desestabilizar todo el sistema. Uno de los síntomas de la tormenta de citoquinas es que los vasos sanguíneos se hacen más permeables, lo que provoca hemorragias internas y externas; la presión sanguínea se desploma, el oxígeno no llega a los tejidos y se produce un fallo multiorgánico que lleva a la muerte.

Este cuadro tiene un nombre: choque séptico.

Si el ébola mata por un choque séptico causado por la tormenta de citoquinas, la conclusión es que el paciente muere debido sobre todo a la propia agresión del organismo, más que a la destrucción causada por el propio virus. La relación entre ébola y sepsis parece ya bien establecida, y algunos expertos sugieren que el tratamiento intensivo del choque séptico podría ayudar a combatir el progreso de la enfermedad (como aquí, aquí, aquí o aquí).

Pero tal vez esto tampoco sea todo. Hay casos descritos en los que la enfermedad del ébola se ha complicado con una sepsis provocada por bacterias (como este). Las infecciones por bacterias y hongos son típicas causas de choque séptico. En los pacientes de ébola, la permeabilidad de los vasos sanguíneos inducida por la tormenta de citoquinas puede permitir el paso a la sangre de bacterias que normalmente se encuentran en nuestras superficies expuestas o en nuestro intestino, donde no causan daño; pero si colonizan el organismo, pueden matarnos.

En resumen: al menos en algunos casos, la infección por el ébola puede abrir la vía a otra infección secundaria por bacterias, y esta podría ser una causa adicional del desastre que lleva al paciente al fallo multiorgánico y a la muerte.

Este puede ser un factor clave en la enfermedad del ébola, más importante de lo que hasta ahora podía sospecharse. Así se deduce de un estudio elaborado por la compañía bioinformática española Era7, con sede en Granada. Los investigadores han analizado las secuencias genéticas publicadas a partir de 99 muestras de suero de pacientes afectados por ébola, y han encontrado firmas genéticas bacterianas absolutamente en todas ellas, las 99; todos los pacientes tenían su sangre invadida por bacterias.

Los perfiles genéticos bacterianos hallados por Era7 en las muestras de los pacientes incluyen tipos comunes en los humanos como estreptococos, estafilococos, seudomonas, clostridios, bacilos o proteobacterias. Y curiosamente, en muchos casos se trata de especies no cultivadas, motivo por el cual algunos tests de infección bacteriana en pacientes de ébola podrían no haber detectado nada.

El estudio incluye otros indicios muy interesantes; por ejemplo, en algunos casos parece que el progreso de la enfermedad se relaciona más con la gravedad de la invasión bacteriana que con la carga viral del propio ébola. Los autores sugieren que esta infección secundaria podría tener un peso insospechado hasta ahora en la enfermedad. Y de ser así, abriría una nueva vía para el tratamiento del ébola, ya que contra las bacterias sí disponemos de buenas armas: los antibióticos.

Los resultados de Era7 aún son preliminares, y deberían completarse con controles adecuados que excluyan la posibilidad de contaminación de las muestras. Por el momento, un primer borrador del estudio está disponible en la web de prepublicaciones bioRxiv. Si los resultados se confirman, podrían representar un avance significativo en el conocimiento de la enfermedad del ébola y una pista muy prometedora para diseñar nuevos protocolos de tratamiento.

Los murciélagos, superinmunes al ébola (¿y al lloviu?)

Esta semana escribía aquí sobre el lloviu, un primo cercano del ébola descubierto en cadáveres de murciélagos en una cueva asturiana. Contaba también la paradoja de cómo dos virus tan similares parecen afectar a especies distintas de manera muy diferente: el ébola nos mata pero es inocuo para los murciélagos, mientras que la hipótesis sobre el lloviu (todavía sin ninguna prueba) es que podría aniquilar a estos últimos.

El zorro volador negro, 'Pteropus alecto'. Imagen de Wikipedia.

El zorro volador negro, ‘Pteropus alecto’. Imagen de Wikipedia.

Sobre sus posibles efectos en humanos aún no se conoce absolutamente nada, salvo la ausencia de casos autóctonos de fiebre hemorrágica en España (sin que la ausencia de prueba sea prueba de ausencia). Es decir, que en España, Portugal y Francia, países donde se hallaron los miles de murciélagos muertos que motivaron el hallazgo del lloviu, no se sabe de nadie que haya enfermado gravemente después de visitar una cueva.

Muy oportunamente, esta misma semana la revista PNAS ha publicado un estudio que podría resolver esta paradoja y ayudarnos a comprender por qué los murciélagos son inmunes al ébola y a otro centenar de virus que transportan sin inmutarse, muchos de los cuales son letales para nosotros. Y de paso, este avance abre una nueva vía de estudio de los posibles efectos del lloviu.

Debo comenzar explicándoles qué es el interferón. Sin duda han oído hablar de que nuestro sistema inmunitario reacciona específicamente contra los patógenos que nos invaden, y guarda memoria de la identidad de estos atacantes. En esto se basa la eficacia de las vacunas: el organismo recuerda agresiones pasadas y mantiene un arsenal de reserva preparado y adaptado para responder de nuevo contra esos invasores si se les ocurre volver a aparecer.

Pero por delante de esta inmunidad específica, existe una primera línea de defensa llamada respuesta inmune innata. Esta es la fuerza de intervención rápida, la que se dispara de forma inmediata a una infección y que no es específica ni adaptada al patógeno concreto. Entre los mecanismos de este sistema innato se encuentra un grupo de moléculas llamadas interferones, cuya función es dar la señal de alarma y poner en marcha otra serie de respuestas, incluyendo las específicas.

Hay tres tipos de interferones, I, II y III, que a su vez tienen subtipos: los humanos tenemos cinco de tipo I, designados con las letras griegas alfa, beta, épsilon, kappa y omega. Y a su vez, tenemos hasta 12 o 13 interferones alfa; todo ello suma, que conozcamos hasta ahora, una veintena larga de interferones humanos.

Sin embargo, los murciélagos solo tienen tres interferones alfa, más o menos la cuarta parte que nosotros. De hecho, es el mamífero conocido hoy con menos variedad de interferones. Esto es lo primero que revela el nuevo estudio, en el que un grupo de investigadores de Australia y Singapur ha analizado el repertorio de interferones del zorro volador negro (Pteropus alecto), un murciélago frugívoro australiano.

Lo segundo que hemos sabido gracias al estudio es que estos tres interferones alfa de los murciélagos están activos siempre, haya o no infección, a diferencia de lo que ocurre en otras especies. Estos animales están en un continuo estado de guerra contra los virus. Y según los autores del estudio, esta superinmunidad podría ser la causa de que los murciélagos sean capaces de llevar dentro de sí virus peligrosos como el ébola sin sucumbir a ellos, manteniéndolos siempre a raya mediante comandos de interferón siempre desplegados sobre el terreno.

Hasta aquí, todo suena perfecto. Pero mi reacción al leer los resultados de este estudio fue de sorpresa, ya que precisamente el trabajo que comenté esta semana sobre el lloviu afirmaba que las proteínas de este virus y del ébola bloqueaban el interferón alfa en las células de murciélago. De hecho, sus autores escribían que “las proteínas VP35 del ébola y el marburgo inhiben la producción de interferón alfa/beta” y que “la VP35 del lloviu bloquea la producción de interferón alfa/beta”.

¿Dos estudios contradictorios? La solución llegó al releerme más detenidamente el primer trabajo. Los investigadores del Hospital Monte Sinaí de Nueva York dieron por hecho que la vía del interferón alfa estaba bloqueada porque las proteínas de los virus inhibían ciertos procesos que controlan la producción de este mediador inmunitario y otros que a su vez están controlados por él. Además, confirmaron que la infección anulaba la fabricación de interferón beta. Pero en cambio, no analizaron directamente la producción de interferón alfa, y por este pequeño agujero en el diseño experimental se les ha colado un error de bulto que no invalida sus experimentos, pero sí una de las conclusiones que extraen de ellos.

La codirectora del nuevo estudio, Michelle Baker, del CSIRO (el CSIC australiano), me confirma que esta es la explicación de la aparente discrepancia: los investigadores del Monte Sinaí “no incluyen datos que muestren la expresión de interferón alfa”, señala. Y en cuanto a los procesos controlados por este mediador, “solo atendieron a uno, y hay muchos otros que también podrían revelar pruebas de la actividad del interferón alfa”.

Baker resume: “Nuestros datos indican que al menos uno de los interferones alfa de P. alecto puede estar regulado de forma diferente que en otras especies”. Así, esta podría ser la causa de que los murciélagos sean resistentes al ébola y a otros muchos virus que transmiten. Pero ¿qué ocurre con el lloviu? El virus se halló en cadáveres de murciélagos sin signos de ninguna otra anomalía que justificara sus muertes. Pero lo cierto es que tampoco se ha demostrado una relación, y Baker se aferra a este hecho: “Dado que solo se obtuvieron secuencias virales, y no se ha aislado el virus de los murciélagos muertos en España, solo podemos especular que el virus fuera la causa”.

El siguiente paso sería entonces estudiar cómo afectan las proteínas del lloviu a la producción de interferón alfa en células de murciélago. Si el virus fuera capaz de tumbar la defensa innata de estos animales, apoyaría la posibilidad de que el lloviu fuera la causa de las muertes masivas. Pero aunque es arriesgado especular, sería raro que un virus tan similar al ébola lograra algo que el propio ébola no consigue. Y si el efecto de ambos sobre el interferón alfa de los murciélagos fuera el mismo, seguiríamos a oscuras sobre la relación entre el lloviu y las muertes.

Pero ¿y si…? Suponiendo que así fuera, y que el lloviu lograra desarticular la primera línea de defensa de los murciélagos, y que esta fuera la causa de las muertes, entonces estaríamos ante un supervirus más potente que el ébola, el coronavirus MERS o el hendra. Y desde luego, de un virus que matase a los murciélagos (y del que se sabe que infecta células humanas) no sería lógico esperar nada bueno. ¿Algún voluntario para mirar qué le pasa al interferón de los murciélagos con las proteínas del lloviu?

El lloviu asturiano se parece cada vez más al ébola

En 2003 tres biólogos españoles publicaron un artículo dando cuenta del extraño hallazgo de miles de cadáveres de murciélagos en cuevas de España, Portugal y Francia. Esta repentina oleada de mortandad alertó a las autoridades españolas, que decidieron encargar una investigación dirigida por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), laboratorio de referencia en enfermedades animales transmisibles a los humanos, o zoonosis.

Un murciélago de cueva 'Miniopterus schreibersii', especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Un murciélago de cueva ‘Miniopterus schreibersii’, especie en la que se descubrió el virus de Lloviu. Imagen de Wikipedia.

Las pruebas de rabia resultaron negativas. Pero cuando dos años más tarde se descubrió que los murciélagos actúan como reservorio del virus del Ébola (es decir, que sufren la infección sin verse afectados por ella, sirviendo como almacenes y distribuidores del virus), el entonces jefe del laboratorio competente del ISCIII, Antonio Tenorio, tuvo la luminosa inspiración de comparar el material genético extraído de los cadáveres de murciélagos de la cueva asturiana de Lloviu con las secuencias del virus. Y el resultado fue escalofriante: los murciélagos contenían algo que, en la parte analizada, era idéntico en un 75% al ébola. Según la clasificación actualizada en 2010 de la familia de los filovirus, un virus es ébola si se parece en más de un 50% a él.

Dado que España no cuenta con ninguna instalación de experimentación aprobada para manipular patógenos humanos que requieran un nivel de contención biológica 4, o NCB4 (perdónenme el circunloquio, pero es que es de risa que en los peores momentos de la crisis del ébola se liara en ciertos medios y blogs un tiquismiquismo terminológico sobre si tenemos NCB3+ que son casi-4 o que pueden funcionar como 4 según ciertos estándares pero no otros; aquí no hay laboratorios donde esté permitido trabajar con ébola, y punto), los científicos del ISCIII se aliaron con instituciones de EEUU para estudiar más a fondo lo que llevaban aquellos murciélagos.

El resultado, publicado en 2011, reveló que el virus era justo un pelo por encima del 50% diferente al ébola, más parecido a este que su primo más cercano conocido hasta entonces, el marburgo. Es decir, lo suficientemente distinto como para ponerle otro nombre, pero lo más parecido al ébola que se había descubierto jamás.

Así nació el virus de Lloviu, o LLOV. Actualmente la familia del ébola, los filovirus, se divide en tres géneros: Ebolavirus, con cinco especies (Zaire, Reston, Bundibugyo, Sudán y Taï Forest), Marburgvirus, con una especie y dos tipos (Marburg y Ravn), y Cuevavirus, con el asturiano como único representante.

A estas alturas, y para evitar que a ustedes se les erice el vello, debo aclarar que tanto la cueva de Lloviu como otras en las que se hallaron murciélagos muertos en España, Portugal y Francia están abiertas al público y son regularmente visitadas; y en ninguno de los tres países se conoce ningún caso de fiebre hemorrágica con posterioridad a la visita a uno de estos lugares. Aunque también conviene subrayar que tocar el cadáver de un murciélago (o para el caso, cualquier otro cadáver) nunca es una buena idea. Pero por responder a las preguntas que tal vez les estén surgiendo:

¿Causó el virus de Lloviu las muertes de los murciélagos? No se sabe.

¿Podría el lloviu causar alguna enfermedad en humanos? No se sabe.

¿Todos los parientes del ébola son igualmente fatales para los humanos? Esto sí se sabe, y la respuesta es que no.

Esto último es realmente peculiar, y da idea de lo mucho que se desconoce todavía sobre cómo el ébola y otros filovirus provocan una catástrofe en el organismo. De los cinco ebolavirus conocidos, cuatro de ellos causan fiebre hemorrágica en humanos. El quinto, el virus de Reston, parece ser completamente inofensivo para nosotros, mientras que es letal para los primates no humanos. Y sin embargo los dos marburgvirus conocidos, marburgo y ravn, más diferentes del ébola que el reston, son incluso más mortales para humanos y monos que el propio ébola. Y al menos varios de estos virus infectan a los murciélagos sin provocarles ningún síntoma aparente. ¿Por qué todo esto?

Hay una respuesta larga y otra corta. La corta: no se sabe.

Sobre cómo el ébola mata ya hablaré otro día; hay indicios interesantes, que sin embargo aún no acaban de explicar de forma clara y cristalina por qué este virus es capaz de descomponernos por dentro mientras que otros muy similares no llegan ni a despeinarnos (una pista: no es el virus). Pero de momento, lo único que los científicos pueden hacer para estudiar hasta qué punto el lloviu podría representar una amenaza para nosotros es investigarlo en el laboratorio.

El problema es que aún nadie ha logrado aislar el lloviu para infectar células en cultivo o animales de experimentación. De hecho, y a pesar de que la existencia del virus se conoce ya desde hace cinco años, aún apenas se ha publicado una docena de estudios. Por ello, lo único que ahora puede hacerse es fabricar partes sueltas del virus, a partir de su secuencia genética conocida, y analizar hasta qué punto lo que hacen estas partes sueltas en cultivos celulares se parece a lo que hace el ébola.

Y hasta ahora, esa similitud es total. Como ya conté aquí, parece que el lloviu es capaz de infectar células de humanos y monos por el mismo proceso que el ébola. Ahora el último estudio sobre el virus asturiano, publicado en la revista Virology por dos investigadores de la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí de Nueva York, revela un nuevo parecido entre ambos. Ya se sabía que tanto el ébola como su primo el marburgo cortan una serie de respuestas inmunitarias antivirales, lo que facilita su invasión del organismo. Sin embargo, estos dos patógenos humanos utilizan estrategias ligeramente diferentes para hacerlo.

Los científicos del Monte Sinaí han estudiado si el lloviu provoca este tipo de bloqueo inmunitario en células humanas y de murciélago en cultivo (dado que el lloviu aún no ha podido aislarse, lo han hecho empleando otro virus al que disfrazan con las proteínas del asturiano). Y el resultado es que sí, lo hace, y que lo hace como el ébola, no como el marburgo. Es decir, que una presunta infección por lloviu en un ser humano atacaría el sistema inmune del mismo modo que lo hace el ébola.

¿Es este un nuevo indicio de que el lloviu podría provocar en humanos una enfermedad similar a la del ébola? Pues lo cierto es que no, y estos últimos resultados no hacen sino enturbiar aún más nuestra comprensión de cómo actúa el ébola. La clave está en lo siguiente: los investigadores han descubierto que el bloqueo inmunitario provocado por el ébola en células humanas también ocurre del mismo modo en células de murciélago, algo que no se sabía hasta ahora. Sin embargo, se supone que estos mamíferos pasan la infección por el ébola sin síntomas graves. Y aunque aún se trata de una conjetura, se presume que el lloviu mata a los murciélagos. O sea, que dos virus capaces de actuar de manera idéntica en dos especies diferentes afectan a ambas de forma muy distinta. ¿Por qué? Ya lo han adivinado: no se sabe.

En resumen y como conclusión del estudio, hay algo que sí puede afirmarse: que la respuesta inmunitaria humana no sería un obstáculo para la infección por lloviu, como no lo es en el caso del ébola. Pero también que esta respuesta no es la responsable de que los murciélagos sean inmunes al ébola, ya que estos animales sufren el mismo bloqueo inmunitario que los humanos. Así que, como escriben los investigadores en su estudio, “aún no se puede determinar si el lloviu supondría una amenaza para los humanos”.

“Las nuevas cepas de gripe podrían ser preocupantes”

Hoy se podrían recordar muchos pensamientos de Umberto Eco relacionados con la ciencia, pero yo tenía ya planeado seguir hablando hoy sobre la gripe. Así que rescato aquel comentario que escribió referente a los logros alcanzados por la especie humana (a pesar de su manifiesta idiotez):

En 1918, a la edad de 40 años, mi abuelo materno se vio afectado por una forma de gripe vírica, conocida comúnmente como gripe española, que diezmaba gran parte de Europa. Murió en una semana, a pesar de todos los esfuerzos de tres médicos. En 1972, a la edad de 40, me vi afectado por una grave enfermedad que parecía muy similar a la española. Gracias a la penicilina, tras una semana ya estaba en pie. Así que es fácil comprender por qué, dejando de lado la energía atómica, los viajes espaciales y el ordenador, sigo pensando que el invento más importante de nuestro siglo es la penicilina (y en general, todos los medicamentos que hacen posible que la gente alcance los 80 años, mientras que en el pasado podrían haber muerto a los 50 ó 60).

Por supuesto, doy por hecho que Eco no estaría sugiriendo que la gripe se cura con penicilina, sino que la suya fue una enfermedad “que parecía muy similar a la española”, pero obviamente de origen bacteriano si fue el antibiótico lo que obró su curación. Pero dejando de lado este detalle, lo que quiero resaltar está perfectamente expresado en sus palabras: son los avances en nuestro estado de salud general, lo que incluye no solo la medicina sino otros factores de calidad de vida, los que hoy han convertido la gripe en una preocupación menor para la mayoría de la población de los países desarrollados, una molestia que generalmente supone pasar un par de días descansando en casa. Antes la palabra gripe inspiraba pánico, mientras que hoy nos aterra tanto como rompernos una uña.

Partículas del virus de la gripe A H1N1. Imagen de NIAID/Flickr.

Partículas del virus de la gripe A H1N1. Imagen de NIAID/Flickr.

Pero esto no necesariamente va a ser así siempre, ni lo es en todas partes. Un humano elegido hoy enteramente al azar de entre los más de 7.000 millones sería con toda probabilidad alguien que no tiene acceso a unas condiciones dignas de vida, ni a un nivel sanitario e higiénico básico. Y por otra parte, como ya he señalado aquí, ni siquiera los menos concernidos con la realidad social mayoritaria del planeta Tierra pueden seguir pensando que las enfermedades originadas en una remota selva de Guinea son un problema exclusivo de los habitantes de una remota selva de Guinea, como demuestra el último brote de ébola.

Sin necesidad de recurrir al caso de un virus tan letal como el ébola, la gripe continúa siendo una amenaza global. Aunque es sencillamente imposible saber a ciencia cierta cuántas personas mueren de gripe estacional en el mundo (los datos varían salvajemente según las fuentes, y la mayoría de los fallecimientos sintomáticamente sospechosos no son confirmados), ni siquiera es necesario asustar con el dato máximo manejado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de medio millón al año; nos basta con saber que la gripe y sus complicaciones matan cada año a miles, y que se ceban especialmente en los perfiles de salud más débiles.

Es por esto que, como también he comentado ya aquí, culpar a la OMS de haber sobreactuado con aquel brote de gripe de 2009 es no solo ignorante, sino también insolidario. La OMS puede tener sus muchos defectos y errores, pero entre ellos no se cuenta el de reaccionar con la mayor resonancia pública posible contra una amenaza cuyo alcance futuro es imposible predecir; solo un ciudadano sano de un país rico, sin excesiva preocupación por quienes no sean ciudadanos sanos de países ricos, puede manifestar estas críticas.

El problema con la gripe de 2009 no es que fuera necesariamente más virulenta (y no lo es), sino sobre todo que entonces era nueva. Y toda gripe nueva dejará una estela de muertos entre quienes no son ciudadanos sanos de países ricos antes de dejar de ser nueva para convertirse en la gripe nuestra de cada año, como ha sucedido después con la de 2009.

Un pequeño resumen sobre las gripes: las hay de tres tipos, A, B y C. La mayoritaria en humanos es la A. Cuando nos referimos a la gripe A de 2009, lo de menos es la “A”, ya que todas las gripes estacionales, anteriores y posteriores, suelen ser de este género. A efectos prácticos, quédense con la idea de que probablemente la mayoría de las gripes que han cogido y cogerán a lo largo de su vida son gripes A. Dentro de este género existen diversos subtipos según las variaciones de dos proteínas de su envoltura: hemaglutinina (H) y neuraminidasa (N). Se conocen 18 formas distintas de la primera, numeradas de H1 a H18, y 11 de la segunda, de N1 a N11. Así pues, existen muchas combinaciones posibles. Actualmente las más frecuentes en la gripe A estacional humana son H3N2 y H1N1.

Pero incluso dentro de un mismo subtipo, también hay variaciones. La (mal llamada) gripe española de 1918, la que mató al abuelo de Umberto Eco y a decenas de millones más, era H1N1. También era H1N1 la de 2009, pero era diferente a la española y a las gripes estacionales H1N1 que circulaban por entonces, por lo que para hacer referencia a una cepa específica hay que añadir más criterios, como H1N1/09, en referencia al año del brote; o más específicamente y dependiendo de dónde se aísle, por ejemplo A/Mexico/InDRE4487/2009(H1N1), en el caso de una muestra de la gripe A (H1N1) de la pandemia de 2009 recogida en México y perteneciente a la cepa InDRE4487.

El caso es que la gripe A H1N1/09, en su momento nueva, ha reemplazado después a la H1N1 que circulaba entonces, convirtiéndose en *la* gripe A H1N1 estacional que tenemos ahora. Y según los informes recientes, es también la mayoritaria en esta estación (por delante de la cepa actual de H3N2 y de la gripe B), por lo que si usted coge la gripe durante estas semanas lo más probable es que se trate de la H1N1 de la pandemia de 2009. La vacuna de este año protege contra esta cepa, así como una H3N2 y otra B.

El problema con las gripes es, según me cuentan Emanuele Montomoli y Claudia Trombetta, expertos en gripe de la Universidad de Siena (Italia), que “la naturaleza de los virus de la gripe los hace particularmente propensos a la variación genética, lo que resulta en diversas cepas nuevas contra las que los humanos tienen poca o ninguna inmunidad”. Montomoli ha colaborado en los estudios epidemiológicos de la OMS y del Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC).

Según los investigadores, “las nuevas cepas de gripe H9N2 y H10N8 podrían ser preocupantes por sus características”. Montomoli y Trombetta sitúan el mayor riesgo en un criadero tradicional de la gripe A, China y el sureste de Asia, donde “es más común el contacto estrecho entre los humanos y las aves de granja”; pollos y gallinas son a menudo las fuentes de nuevas cepas de gripe, como sucedió con la muy peligrosa gripe aviar H5N1 que surgió en Asia en 2004 y que rebrota esporádicamente.

Sin embargo, los dos expertos aseguran que “es difícil predecir cuál será la próxima cepa pandémica”, por lo que “es complicado producir una cantidad adecuada de dosis de vacuna para una campaña global en poco tiempo”. Es decir, recalco, que ni siquiera los expertos mundiales en gripe pueden anticipar qué riesgos correremos a causa de estos virus en cualquier momento futuro. Por suerte, añaden, la autoridad de vigilancia global de la OMS mantiene un constante seguimiento de la evolución de las cepas para beneficio de todos. También de aquellos, columnistas y otros virus insidiosos, que solo se acuerdan de la existencia de la OMS para criticar a toro pasado su escasa capacidad sobrenatural de adivinar el porvenir.