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Dexter Holland (The Offspring), investigador del VIH

Según esa maldita efigie popular y estereotipada, el científico es un tipo/a físicamente mal acabado como un Lada de los 70, incapaz de conjuntar los calcetines y con una inteligencia social tan ínfima como elevado es su genio intelectual. Y que posiblemente cantaría de memoria todas las Lieder de Schubert, pero que no tiene la menor idea de quién era Lou Reed.

Este absurdo tótem ya no solo se perpetúa en películas y series de televisión, sino que llega hasta Clan, el canal infantil de TVE: un personaje llamado Doctor Einstein, por otra parte muy simpático, deja clara la elección a los niños desde que son pequeñitos: o eres guay, o eres científico.

Nombres como el de Brian May, cuyo caso conté ayer, suelen adornar listas de curiosidades sobre celebrities o estrellas del rock. Por algún motivo, parece que al presentar estos casos como rarezas se declara explícitamente que el rock y el trabajo intelectual de la ciencia se contemplan como mundos incapaces de encontrarse.

Todo lo cual, como sabe cualquiera que haya habitado el ecosistema de la investigación, es un mito sin ningún fundamento en la realidad. De hecho, incluso podría decirse que entre los científicos existe una especial inclinación a hacer ruido con instrumentos; es decir, a los géneros musicales más decibélicos, como el heavy o el punk en todas sus formas y variaciones. Aunque por supuesto, no todos convierten ese ruido en algo que merezca la pena escuchar, y solo a unos pocos les lleva a alcanzar una fama impensable desde el laboratorio.

Y en concreto, biología y punk parecen entrelazarse misteriosamente en un buen número de casos; pero sobre todo en un trío de ases, los tres californianos de nacimiento o de adopción, y cuyo primer representante traigo hoy:

Dexter Holland (The Offspring)

Dexter Holland y The Offspring tocando en 2009 en Budapest (Hungría). Imagen de Wikipedia.

Dexter Holland con The Offspring tocando en 2009 en Budapest (Hungría). Imagen de Wikipedia.

Bryan Keith Holland sí que parece todo un estereotipo, pero de su ambiente de crianza: el condado californiano de Orange (O. C.), hogar de los descapotables, el surf y las mansiones de estilo hispano con criados hispanos. Pero también de los chicos rebeldes atizando una batería y aserrando las cuerdas de una guitarra en el garaje de sus padres. Con su pelo rubio pollito, sus ojos azules y su porte un poco a lo Biff Tannen de Regreso al futuro, Dexter Holland (su nombre de guerra) pasaría por el típico quarterback de High School, de no ser porque tiene una buena cabeza sobre los hombros: fue el mejor de su clase, destacando sobre todo en matemáticas.

El mismo año de su graduación en el instituto, 1984, Holland cofundó Manic Subsidal, un grupo que dos años después se transformaría en The Offspring. El nombre ya revelaba las inclinaciones de Holland: offspring” significa “progenie” y es un término muy utilizado en biología, sobre todo en genética.

La banda ascendió al éxito internacional a mediados de los 90, llegando a convertirse en uno de los grupos punk más populares de todos los tiempos. Otra cosa sería discutir si pueden calificarse como “punk”. Sus raíces y sus influencias originales lo son. Algunos tal vez los etiquetarían como pop punk o skate punk, y los más estrictos les despegarían incluso estas etiquetas. En mi sola opinión, y purismos aparte, la música y las letras de The Offspring llevan impreso el sello característico del punk californiano, que no es el neoyorquino ni el londinense; O. C. imprime carácter.

Probablemente porque el grupo tardó un decenio en ganarse la fama, a Holland le dio tiempo a terminar la carrera de biología en la Universidad del Sur de California y apuntarse a un doctorado en biología molecular. Pero hasta ahí; en 1994 llegó Smash, un disco muy apropiadamente titulado: fue un smash, un bombazo, y smasheó la carrera científica de Holland. Como a Brian May, el tirón del éxito comercial le apartó de la ciencia.

Y como May, ha regresado recientemente a ella cuando puede permitírselo: con unos 40 millones de discos vendidos, su propia marca de salsa picante (Gringo Bandito) y tres aviones, incluyendo un antiguo caza soviético y un jet privado con el símbolo anarquista en el plano de cola. Ya con la vida más que resuelta, Holland trabaja ahora en su tesis doctoral en el Laboratorio de Oncología Viral e Investigación Proteómica de la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California, bajo la dirección de la profesora de Patología Suraiya Rasheed.

Ya sea debido al síndrome de popularidad o por otra causa, es difícil saber cuál es el tema de la tesis doctoral de Holland: no hay ninguna información disponible (o al menos yo no he podido encontrarla) sobre su línea de investigación, con la sola excepción del único fruto de ella aparecido hasta la fecha: su primer estudio, publicado en 2013 en la revista PLOS One, tuiteado por el propio Holland, y que también está disponible en la web oficial de Offspring aquí.

Resumiendo en un titular, el estudio propone lo que podría ser un mecanismo utilizado por el VIH, el virus del sida, para combatir el sistema inmunitario de los humanos. Pero atención a la cursiva: de momento es solo una especulación.

Para explicarlo a todo fan de los Offspring ajeno a la biología, empiezo por el principio, el ADN de la célula. Como suelo decir, los genes no producen el pelo rubio pollito de Holland o esa nariz del abuelo; los genes solo producen proteínas, los actores funcionales mayoritarios de la célula. Y son las funciones de esas proteínas y sus interacciones en redes muy complejas las que llevan al rubio pollito o a la nariz.

Para que este proceso tenga lugar, la información del ADN, que es el archivo máster, debe antes reproducirse en una copia de trabajo, del mismo modo que se saca de la caja fuerte un manuscrito muy valioso para fotografiarlo o escanearlo, y poder trabajar así sobre un duplicado sin dañar el original. En la célula, esa copia desechable de un gen se llama ARN mensajero. El ARN lleva exactamente la misma información que su ADN original, pero desde el punto de vista químico es ligeramente distinto. Posteriormente, una maquinaria celular llamada ribosoma se encarga de leer ese ARN y traducirlo para crear una proteína.

En los años 90 se descubrió que muchos organismos tienen un mecanismo de regulación de la traducción del ARN mensajero a través de pequeñas moléculas también de ARN. Estas son complementarias a una parte del mensajero y se unen a él, bloqueando la traducción y por tanto impidiendo la creación de su proteína correspondiente. Podemos pensar en una memoria USB con su enchufe de conexión; cuando la tapa está puesta, la información que contiene el pincho es inaccesible. Los llamados microARN, o miRNA, actúan como esa tapa.

Los miRNA participan en infinidad de procesos de regulación de la actividad de los genes en la célula, y los fallos en estos sistemas de control se han relacionado con multitud de enfermedades, desde la sordera al cáncer. En la pasada década comenzó a descubrirse que algunos virus también tienen miRNAs, y que tanto estos como los de la propia célula participan en el proceso de infección, aunque cómo lo hacen y cuál es el resultado de ello (a quién beneficia, si al virus o a quien lo sufre) todavía es materia de investigación.

En el caso del VIH, hace pocos años se descubrió que las células infectadas por el virus tienen alteradas algunas de sus proteínas que se regulan por miRNAs, que ciertos miRNAs de la célula podrían actuar sobre las funciones del virus, y que el genoma del VIH también podría contener sus propios miRNAs, que a su vez podrían actuar sobre el propio virus o sobre la célula. De todo esto se desprende que probablemente los miRNAs de la célula y del virus desempeñan papeles importantes durante la infección, pero aún no se sabe cuáles son esos papeles.

Y así llegamos al estudio de Holland. El trabajo es una investigación in silico, o en ordenador. Es decir, que el cantante de Offspring no se ha calzado ninguna bata de laboratorio, sino que ha empleado herramientas informáticas para analizar la secuencia del genoma del VIH, compararla con la de la célula y sacar conclusiones al respecto.

Lo que el trabajo propone es que el genoma del VIH contiene ocho posibles miRNAs que tienen dos peculiaridades: por un lado, son muy similares a miRNAs de la célula a la que infecta. Y por otra parte, están insertados en lo que se llama secuencias codificantes del virus, es decir, en partes del genoma que se utilizan para producir proteínas.

¿Qué significado tiene esto? En cuatro palabras: aún no se sabe. Todavía no existe la seguridad de que esos ocho fragmentos funcionen realmente como miRNAs, ni mucho menos se conoce para qué sirven. Los estudios in silico permiten hacer predicciones, pero para comprobarlas hay que recurrir a la experimentación.

En cuanto a las predicciones, y dado que los miRNAs del VIH son parecidos a otros de la célula, la hipótesis es que podrían servir al virus para inutilizar algunas defensas celulares; actuarían como infiltrados, ladrones con uniforme de policía. El ordenador predice que esos miRNAs virales serían capaces de bloquear la producción de algunas proteínas celulares que de hecho sí aparecen anuladas en las células infectadas por el VIH.

El hecho de que los miRNAs del virus estén incrustados en partes de sus genes que son críticas para la infección sugiere que posiblemente el genoma viral ha evolucionado a lo largo de millones de años para aprender a disfrazar sus armas de ataque con piezas que la célula interpreta como propias y que consiguen inutilizar su defensa: si hay más ladrones disfrazados de policías que polis auténticos, vencen los malos.

En resumen, el trabajo es bonito, pero muy especulativo: hay más preguntas que respuestas. Es un buen comienzo para una tesis, pero solo un comienzo. Para confirmar la importancia de esos posibles miRNAs virales, habría que comprobar cómo actúan en células infectadas por el VIH. En una entrevista, Holland dijo que su pretensión es “rajarle las ruedas al sida”, y que el trabajo es prometedor. Y ciertamente lo es: You’re gonna go far, kid; pero eso sí, hay que ponerse a ello.

150 años de H. G. Wells, biólogo y profeta de la biología

Dicen que a H. G. Wells, que hoy cumpliría 150 años, en realidad no le interesaba demasiado la tecnología como tema principal de sus novelas; muchos autores de ciencia ficción suelen aclarar que les interesa más el impacto de la tecnología en la sociedad. Pese a ello, en su ejercicio profético, Wells tuvo algunos aciertos notables; probablemente el mayor de ellos fue la bomba atómica, como ya conté aquí. En cuanto a sus ensayos de futurología, repartió tiros con puntería dispar.

H. G. Wells en torno a 1922. Imagen de Wikipedia.

H. G. Wells en torno a 1922. Imagen de Wikipedia.

Sin embargo, hay un aspecto menos citado: Wells era biólogo. Y eso le diferencia (junto con Asimov) de otros autores de ciencia-ficción con formación científica o tecnológica que suelen provenir de los campos de la física, la ingeniería o la computación (véase el ejemplo de B. V. Larson que traje aquí ayer).

Wells fue además un biólogo educado en una época en la que sumarse a la teoría elaborada por aquel Charles Darwin aún tenía algo de apuesta arriesgada. Fue alumno de Thomas Henry Huxley, conocido como el Bulldog de Darwin por su fiera defensa de las tesis darwinistas. Esta formación evolucionista caló en el joven aspirante a escritor, manifestándose después en su obra: los marcianos de La guerra de los mundos mueren por selección natural, incapaces de adaptarse al medio hostil terrestre que los elimina con sus infecciones. La hipotética biología de Marte fue un interés constante para Wells, que siguió reflexionando y escribiendo sobre ello hasta varios años después de la publicación de su invasión marciana.

Pero antes de La guerra de los mundos y después de su primera novela, La máquina del tiempo, Wells escribió un segundo “scientific romance“, como por entonces se conocía lo que después se llamaría ciencia-ficción. En La isla del Doctor Moreau (1896), el autor británico relataba la historia de un fisiólogo exiliado en una isla y dedicado a la creación de seres híbridos entre humanos y animales mediante vivisección, la cirugía experimental en organismos vivos.

Aunque hoy se ha convertido en otro de los clásicos inmortales de Wells, en su día la novela no tuvo buena acogida, siendo calificada de indecente y morbosa. Según me cuenta el profesor emérito de la Universidad Kingston de Londres Peter Beck, autor del recién publicado libro The War of the Worlds: From H. G. Wells to Orson Welles, Jeff Wayne, Steven Spielberg and Beyond (Bloomsbury Publishing, 2016), “muchos críticos pensaron que nunca debió publicarse por su temática truculenta”. El propio Wells la calificó como “un ejercicio de blasfemia de juventud”.

Según Beck, temiendo caer en desgracia ante la crítica, Wells cambió de rumbo en su siguiente novela, La guerra de los mundos, que describió como “una gran historia científica semejante a La máquina del tiempo“. “Fue una manera de enderezar su carrera y su reputación, y sobre todo de mantener sus finanzas a flote; temía fracasar como escritor y tener que regresar al periodismo”, dice Beck.

Cartel de la adaptación al cine de 'La isla del Dr. Moreau' realizada en 1977.

Cartel de la adaptación al cine de ‘La isla del Dr. Moreau’ realizada en 1977.

Es evidente que hoy La isla del Doctor Moreau es casi un cuento infantil en comparación con las temáticas exploradas ahora por el terror y la ciencia-ficción. Lo cual nos revela una conclusión: si resultaba repugnante en su día, es porque se adelantó a su época. Wells no fue el primer autor que escribió sobre viajes en el tiempo o sobre alienígenas. En cambio, difícilmente encontraremos muchas referencias anteriores (Frankenstein y poco más) sobre lo que el futuro de la biología podría deparar. Y naturalmente, por entonces se consideraba algo demasiado escabroso.

En tiempos de Wells, el debate en torno a la experimentación biológica se centraba en la vivisección, un término hoy obsoleto que no se emplea en el ámbito científico. Pero hasta llegar aquí, lo cierto es que en épocas pasadas la cirugía agresiva en seres vivos y sin anestesia era práctica común, y siguió siéndolo después de Wells, incluso en humanos. El caso más dramático fue la infame Unidad 731, la división del ejército japonés que durante la Segunda Guerra Mundial creó una auténtica Casa del Dolor (en terminología de Wells) donde se experimentó brutalmente y se asesinó con enorme sufrimiento hasta a 250.000 personas, incluyendo niños y bebés. A diferencia de los campos nazis, la Unidad 731 estaba específicamente dedicada por entero a la experimentación.

El Dr. Moreau explicaba a su horrorizado huésped, el también científico Prendick, cómo había dedicado su vida al estudio de la “plasticidad” de los seres vivos, creando lo que el visitante describía como “animales humanizados” a través de la vivisección y el trasplante. “Las criaturas que usted ha visto son animales tallados y forjados en nuevas formas”, decía Moreau.

En lo que respecta a lo estrictamente científico, Wells fue visionario al entrever fronteras de la biología más allá de los objetivos de la experimentación de entonces. En el contexto científico de la época, Darwin había escrito sobre “variaciones” cuyo sustrato físico aún no se conocía. Las leyes de Mendel sobre la herencia, aunque publicadas en 1866, pasaron prácticamente inadvertidas hasta que fueron redescubiertas por la ciencia oficial al borde del cambio de siglo. La palabra “gen” no se acuñaría hasta 1909, y hasta casi mitad del siglo pasado no se confirmaría que el ADN era la sede de la información genética.

Sin embargo, Wells logró atisbar el futuro de la creación de los animales humanizados tal como hoy se entienden; no los monstruos de Moreau, sino ratones que contienen genes o tejidos humanos y que han sido cruciales en el avance de la medicina regenerativa y de los tratamientos contra el cáncer o las enfermedades infecciosas.

Incluso aún sin conocimientos de genética, Wells tuvo una intuición brillante al sugerir que los rasgos fenotípicos de los animales modificados por Moreau no se transmitían a la descendencia; hasta el propio Darwin cayó en la confusión de creer que ciertos caracteres adquiridos podían heredarse (fue su errada teoría de la pangénesis, de la que ya hablé aquí).

Pero al mismo tiempo, Wells intuyó correctamente que estos caracteres adquiridos sí podían modificar otros rasgos fenotípicos; esta es hoy la idea central de la epigenética (cuyas variaciones en realidad sí pueden heredarse, pero esa es otra historia). Y la plasticidad fenotípica, la variación de los rasgos según un fondo genético esté expuesto a un entorno o a otro diferente, es también una noción muy actual de la biología.

Claro que los textos sobre la obra de Wells no suelen centrarse en este tipo de cosas, sino en lo que realmente quiso decir con todo ello. ¿Los peligros de la ciencia desbocada? ¿La monstruosa naturaleza oculta en la condición humana? ¿O en la ambición de los científicos sin corazón? Las interpretaciones son libres. Pero deberían serlo un poco menos cuando el propio autor explicó de qué iba su libro: un año antes de la publicación de la novela (por tanto, se supone que mientras trabajaba en ella), Wells escribió un ensayo titulado The Limits of Individual Plasticity (1895). Curiosamente, algunos párrafos del artículo aparecerían replicados literalmente en la novela.

En aquel ensayo, Wells advertía del horror que supondría el uso de la vivisección para crear monstruos. Pero no se quedaba ahí; el ensayo concluye así:

Hemos dicho lo suficiente para desarrollar esta curiosa proposición. Puede ser que los límites fijos de la estructura y la capacidad psíquica sean más estrechos de lo que aquí se supone. Pero mientras exista la posibilidad, este tratamiento artístico de las cosas vivas, este modelado del individuo común hacia lo bello o lo grotesco, ciertamente parece tan creíble hoy como para merecer un lugar en nuestras mentes entre las cosas que algún día podrían ser.

Es decir, que Wells reconocía el potencial de aquella línea de experimentación para crear también “the beautiful“. Claro que esto no está presente en La isla del Dr. Moreau. Pero ¿quién habría comprado una novela sobre un doctor dedicado a crear lo “beautiful“? Pensemos en el caso de Aldous Huxley: su novela distópica Un mundo feliz (1932) es inmensamente popular; en cambio, lo es mucho menos La isla (1962), la contrapartida utópica que escribió al final de su carrera.

En su intento de provocar, la “blasfemia de juventud” de Wells se pasó de la raya, pero logró mantener la suficiente atención sobre su trabajo como para que su posterior invasión marciana fuera ampliamente leída. Al fin y al cabo, como dice Beck, Wells simplemente quería vivir de lo que escribía. Y parece claro que los lectores sentimos más atracción por el morbo de la distopía que por la hermosura de la utopía. Será nuestra monstruosa naturaleza.

PD. Si alguno de ustedes tiene la suerte de dejarse caer estos días por Woking, la localidad inglesa donde Wells residió durante una parte de su vida, tendrá la oportunidad de disfrutar de un buen puñado de actividades de conmemoración, incluyendo el descubrimiento de una nueva estatua de Wells. Más información en @wellsinwoking y en wellsinwoking.info.

Lo siento, elefantes, tenéis que cambiar de nombre

No, no es que a partir de ahora vayamos a tener que llamarlos slon, como se nombran en varias lenguas eslavas, ni tembo o ndovu, como les dicen en swahili (por desgracia, mi swahili aún no llega para saber el motivo de la diferencia entre ambos nombres). Ni que tengamos que inventar una nueva palabra como megatrompero, por poner algo. La ciencia no se mete en el lenguaje común, sino solo en la denominación científica. Y aquí sí: si alguno de ustedes ha conocido al elefante africano de toda la vida como Loxodonta africana, vaya preparándose. Porque este nombre ya no sirve; hay que buscarle otro nuevo.

Recreación del 'Paleoloxodon antiquus'. Imagen de Wikipedia.

Recreación del ‘Paleoloxodon antiquus’. Imagen de Wikipedia.

Esta es la historia. Desde que se inventó la secuenciación de ADN, los taxónomos –los biólogos encargados de clasificar los seres vivos en categorías como órdenes, familias o géneros– pudieron comenzar a construir sus clasificaciones según criterios evolutivos. Hasta entonces, las especies se organizaban sobre todo según criterios morfológicos, de semejanza. Pero en ciertos casos hay rasgos que se parecen mucho en animales que realmente no tienen ningún parentesco cercano entre sí. Parece más lógico utilizar el grado de semejanza en sus secuencias de ADN, porque este criterio retrata mucho más fielmente cuán lejano o cercano es su antecesor común, y por tanto quiénes son hermanos, primos, parientes lejanos o muy, muy lejanos, como nosotros y las bacterias.

Claro que no todos los taxónomos se sumaron con entusiasmo al nuevo sistema. Un curioso ejemplo fue Vladimir Nabokov, más conocido como el autor de Lolita; pero como ya conté aquí, también un apasionado entomólogo especializado en mariposas. Con el advenimiento de las técnicas de ADN a comienzos de los años 70, Nabokov renegó de la posibilidad de utilizar este nuevo sistema para clasificar las mariposas, aferrándose a sus años de entrenamiento mirando genitales bajo el microscopio.

Pero la resistencia de Nabokov era inútil: el genoma de los seres vivos nos revela dónde encajan realmente en la complicada trama evolutiva de la naturaleza. El problema es que, a veces, llevando esta metodología al extremo podemos encontrar que llegamos a espinosos callejones sin salida. Un ejemplo curioso lo comentó hace unos años la bióloga evolutiva y escritora Carol Kaesuk Yoon, y es el caso de los peces.

La idea simplificada es esta: si una madre A tiene tres hijas B, C y D, y B y C llevan el apellido de A, no hay manera de justificar que D no lleve el mismo apellido. Aplicado a la taxonomía evolutiva, si de una línea se deriva un grupo, más tarde un segundo y después un tercero, y los dos primeros se clasifican en un taxón (categoría) con una denominación concreta, el tercero también debe integrarse ahí, dado que de hecho los representantes actuales del segundo y el tercero están hoy evolutivamente más próximos entre sí que los del primero y el segundo (la separación evolutiva de estas dos ramas es más antigua).

Esta idea es la que hoy clasifica como dinosaurios a las aves, y esto resulta muy aceptable. Pero cuando lo aplicamos a los peces, tenemos un problema. Si, como señalaba Kaesuk Yoon, la línea ancestral de los peces se ramificó para originar primero el linaje de los peces actuales (A), después el de los peces pulmonados (B), y por último el que después daría lugar a los mamíferos (C), resulta que B y C tienen que compartir una categoría taxonómica de la que A esté ausente. Pero la cosa es que A y B son peces. Lo que implica que nosotros también debemos serlo; o los peces pulmonados no son peces, o los humanos también somos peces. O nos cargamos los peces e inventamos otro nombre.

¿La solución? No teman, en este caso hay truco: en realidad, “peces” no es un taxón biológico, sino un nombre común. Y ya hemos dicho que la ciencia no entra en los nombres comunes. Pero recuérdenlo la próxima vez que hablen de ellos a la ligera como si nosotros no formáramos parte de su estirpe.

En cambio, el caso de los elefantes que traigo hoy sí es peliagudo. Esta semana se ha celebrado en Oxford el 7º Simposio Internacional de Arqueología Biomolecular. Y según informa Nature, en él se ha presentado el genoma del Paleoloxodon antiquus, un enorme elefante que vivió en Europa en el Pleistoceno y cuyos restos más recientes, de hace unos 70.000 años, se hallaron en Soria.

Hasta ahora, los elefantes vivos se clasificaban en tres especies. Conocemos el asiático (Elephas maximus) y el africano (Loxodonta africana). Pero en 2010 el análisis genético dejó claro que el elefante africano de bosque, que vive en las selvas del interior del continente y hasta entonces se tenía por una subespecie del de sabana (Loxodonta africana cyclotis), no era tal, sino que cumplía los criterios para clasificarse como una especie separada, Loxodonta cyclotis. Y por cierto, aprovecho la ocasión para recomendarles un magnífico libro sobre el elefante africano de bosque: Los silencios de África, de Peter Matthiessen.

Así, estaban dos primos cercanos, los africanos L. africana y L. cyclotis, y un pariente más lejano, el asiático E. maximus. Hasta que ha llegado el genoma del Paleoloxodon antiquus. Por el estudio de los fósiles (según los criterios morfológicos a los que se aferraba Nabokov), se suponía que esta era una rama más cercana al elefante asiático.

Nada de eso: el estudio genético revela que aquel monstruo de cuatro metros de altura estaba más estrechamente emparentado con el elefante africano de bosque que con ninguna otra especie actual. Incluso hoy, los cyclotis están genéticamente más próximos al elefante europeo del Pleistoceno que a sus parientes de la sabana.

Lo cual implica que el género Loxodonta, tal como hoy lo conocemos, ya no sirve. Ahora, los taxónomos tendrán que volver a la pizarra para asignar nuevos nombres. Y sí, para los que tengan hijos en la edad escolar adecuada para estudiar estas cosas, sepan que también habrá que cambiar los libros de texto. Es lo que tiene la ciencia, que avanza…

Ojo con la videncia genética (y con la privacidad genética)

Hace diez años, la compañía californiana 23andMe inauguró el mercado de la genómica personal con una oferta de análisis de variantes genéticas (técnicamente llamadas SNP, o snips) que permitía a sus clientes conocer su propensión a un cierto número de fenotipos, léase rasgos, ya sea la calvicie o la miopía.

Imagen de Pixabay / Dominio público.

Imagen de Pixabay / Dominio público.

23andMe obtuvo un enorme éxito, no solo por ser la primera que ofrecía este servicio al consumidor general, sino por su imagen hip: gracias a los contactos de su cofundadora, la bióloga Anne Wojcicki, por entonces casada con el cofundador de Google Sergey Brin, en Hollywood se organizaban spit parties en las que la gente guapa escupía en un tubo para hacerse analizar su perfil por 23andMe.

Pero entonces vino la FDA con las rebajas. En 2013 la agencia reguladora de fármacos de EEUU ordenó a 23andMe que suspendiera el servicio, ya que las informaciones facilitadas a los clientes en materia de salud no contaban con ningún tipo de validación clínica legal, motivo por el cual a la FDA le preocupaban “las consecuencias para la salud pública de resultados imprecisos”. Actualmente 23andMe solo ofrece perfiles genéticos con resultados genealógicos. El año pasado anunció que próximamente reanudará su servicio de salud, aunque mucho más recortado que antes, pero esta vez con la aprobación de la FDA.

La preocupación de la FDA no era solo el cumplimiento de un trámite burocrático. Lo cierto es que hoy se conocen las secuencias de nuestros genes, pero no tanto sus funciones: completar el Genoma Humano fue como adquirir una inmensa enciclopedia en un idioma que aún estamos aprendiendo a descifrar. Tenemos el texto, pero no sabemos qué significa.

La literatura médica está desbordada con estudios que correlacionan variantes génicas con fenotipos, pero sin ninguna prueba real más allá de una correlación estadística. Y ya he explicado aquí unas cuantas veces que correlación no significa causalidad (mañana contaré un nuevo y precioso ejemplo de correlaciones espurias). De hecho, recientemente la Asociación Estadística de EEUU (ASA) ha publicado una declaración que invita a abandonar el uso del valor p, en el que se basa la práctica totalidad de los estudios epidemiológicos que dicen encontrar una correlación “estadísticamente significativa”; esos del estilo: “comer X aumenta (o reduce) el riesgo de padecer Y”.

La ASA advierte de que el significado del valor p suele malinterpretarse: en pocas palabras, y citando la declaración, “los valores p no miden la probabilidad de que la hipótesis estudiada sea cierta, ni la probabilidad de que los datos sean producto solamente del azar”. Y añaden algo que debería resultar plenamente obvio, no para el público, pero sí para cualquier criatura relacionada con el mundo de la ciencia: “Un valor p, o significación estadística, no mide el tamaño de un efecto ni la importancia de un resultado”.

Por ilustrarlo con un ejemplo simplón: sabemos que un tiro en la cabeza suele matar. Pero si consideramos solo unos pocos casos, no alcanzaremos un valor p del que podamos concluir que esta relación entre disparo y muerte es estadísticamente significativa. Por el contrario, si analizamos una enorme población de casos de muertes y rebuscamos un poco, con toda seguridad podremos encontrar algún factor que esté desigualmente distribuido en esta población; por ejemplo, más muertos con el pelo rizado. Y aunque la diferencia sea muy escasa, con una muestra grande podremos elegir condiciones en las que el valor p sea “estadísticamente significativo”, lo que daría un bonito titular: el pelo rizado mata. Y lo crean o no, así funcionan muchos de los casos de estudios que llegan a la prensa, como he contado aquí en varias ocasiones.

Hace unos días, he sabido por mi compañera de patio bloguero Madre Reciente que una aseguradora española ofrece un servicio de perfil genético con el que dicen orientar a los padres sobre cosas como si su hijo/a será un buen atleta, tendrá buena memoria, será propenso/a a aprender de sus errores o mostrará tendencia al riesgo.

Elijamos un ejemplo, el llamado “gen de la velocidad”. El propio codescubridor de este presunto vínculo del gen ACTN3 en el que se basa la proclama ya dejó claro que ACTN3 explica solo el 2-3% de la variación en la función muscular en la población general”. Y que “ACTN3 no te dice si tu hijo será o no un súper-atleta”. Más claro imposible, y directamente de la fuente.

Sigamos con otro: la presunta propensión al riesgo, basada en el gen TPH2. La proclama se basa en estudios en los que se dice haber detectado una correlación (correlación, no causalidad) entre formas de los genes TPH y conductas suicidas. Pero un meta-análisis (estudio de estudios) publicado en 2014 concluía: “Con respecto a las variantes del gen TPH2, no hemos podido encontrar una asociación con conductas suicidas”. Otra vez, más claro imposible.

En resumen, todo lo explicado arriba se resume en esto: de los genes se puede predecir fácilmente una intolerancia a la lactosa, o la composición de la cera de los oídos. En cuanto a los rasgos complejos no mendelianos, que además están en gran medida (pero no sabemos ni sabremos nunca cuánta) influidos por otros factores ambientales y epigenéticos, cualquier pretensión de predicción es pura videncia genética. Lo cual no sería tan grave si no fuera porque servicios como el ofrecido por esta aseguradora pueden desembocar en grandes catástrofes, en caso de que los padres decidan orientar la educación de sus hijos en función de los resultados.

Pero hay algo más. En EEUU, país donde los tests de perfiles genéticos para el consumidor se han popularizado y comentado vivamente en los medios, existe también un debate sobre la privacidad de los datos genéticos. Uno de los casos que más preocupan es el hecho de que las aseguradoras médicas puedan hacerse con datos genéticos de sus clientes y aplicar criterios discriminatorios; por ejemplo, pólizas más caras para aquellos que posean ciertas variantes genéticas presuntamente relacionadas con el riesgo de padecer alguna enfermedad.

Y como ya he dicho, quien ofrece el test genético que he mencionado es precisamente una compañía de seguros de salud. Poner los datos genéticos de nuestros hijos en poder de la aseguradora es tan sensato como pinchar un cartel en la puerta de nuestra casa diciendo que nos hemos marchado de vacaciones y no volveremos en un mes.

Para que se hagan una idea sobre la importancia de mantener la privacidad de sus datos genéticos, en caso de que algún día lleguen a disponer de ellos, nada mejor que recordar las palabras de uno de los miembros del consejo de administración de 23andMe: “El juego a largo plazo no es hacer dinero vendiendo kits […] Una vez que tienes los datos, la compañía se convierte de hecho en el Google de la salud personalizada”.

(PD: Por cierto, y a propósito de los consentimientos escritos y políticas de privacidad, creo que el ejemplo de Google es suficientemente revelador, para cualquiera que haya seguido la saga de esta compañía y sus escarceos con las fronteras de la legalidad sobre el uso de datos personales, tanto en EEUU como en Europa. Las políticas de privacidad no se graban en granito, y que levanten la mano quienes lean de cabo a rabo esos emails de las compañías titulados “hemos cambiado nuestra política de privacidad”. Si quieren un ejemplo, aquí tienen los 20 folios de los términos del servicio de 23andMe).

¿Qué es la vida? 473 genes

Chiste malo de biólogos:

–¿Qué se llevaría una bacteria a una isla desierta?

–473 genes.

Malo, porque no es gracioso y, además, hay que explicarlo. Cuatrocientos setenta y tres genes es, desde la semana pasada, el mínimo equipamiento necesario para la supervivencia de un organismo de vida libre. Aunque, de momento, dejemos lo de libre en cursiva.

La historia: el magnate de la biotecnología y científico estadounidense J. Craig Venter lleva años empeñado en la ambición de convertirse en el primer Victor Frankenstein celular de la historia. Así como el médico creado por Mary Shelley (de cuya concepción, por cierto, pronto se cumplirán cien años quiero decir, doscientos años, anda que, cómo estamos…) pretendía crear un ser nuevo a partir de piezas sueltas, Venter trata de hacer lo mismo con una célula. O poco más o menos. En realidad, lo que el científico pretende es fabricar un genoma sintético mínimo esencial y emplearlo para insuflar la vida a una célula sin ADN, vacía, técnicamente muerta (o quizá sería más apropiado no-muerta), tal y como Frankenstein infundía esa “chispa de ser” a su criatura.

Células de JCVI-syn3.0. Imagen de Thomas Deerinck y Mark Ellisman/NCMIR/UCSD.

Células de JCVI-syn3.0. Imagen de Thomas Deerinck y Mark Ellisman/NCMIR/UCSD.

Venter ha recorrido un largo camino para llegar a ello. Comenzó eligiendo la célula, la más pequeña que pudo encontrar: un micoplasma. Los micoplasmas son la pesadilla de los biólogos, ya que contaminan los cultivos celulares y pueden alterar los resultados de los experimentos, pero son tan pequeños que su presencia no se advierte al microscopio. Una célula de Mycoplasma genitalium, la especie elegida por Venter, mide de largo menos de la mitad que el virus del ébola.

El M. genitalium tiene solo 525 genes en un genoma de 580.070 pares de bases, las letras del ADN. Para que se hagan una idea, nuestro genoma mide unos 3.000 millones de pares de bases y contiene unos 20.000 genes. Venter y sus colaboradores crearon en 2008 el primer genoma sintético de M. genitalium, diseñado en un ordenador y fabricado uniendo químicamente las bases del ADN una a una, para luego pegar entre sí los fragmentos grandes en un sistema biológico, una célula de levadura.

En 2010 Venter y su equipo, en el que figuran los veteranos Hamilton O. Smith (Nobel en 1978) y Clyde A. Hutchison III, lograron esa “chispa de ser”, trasplantando un genoma sintético de 1,079 millones de pares de bases de M. mycoides a una célula vacía de otra especie, M. capricolum. El motivo de cambiar de M. genitalium a M. mycoides, cuyo genoma es mayor, fue práctico: esta segunda especie crece más deprisa, lo que acelera los experimentos.

Aquella primera versión recibió el nombre de JCVI-syn1.0, o versión sintética 1.0 del J. Craig Venter Institute. Pero sus 901 genes y su millón de pares de bases eran probablemente mucho más de lo realmente esencial para la vida, a juicio de los investigadores. Así comenzó el proceso de ir descartando genes hasta quedarse con ese equipamiento mínimo necesario para la supervivencia.

El primer intento fue infructuoso: Venter y sus colaboradores se quedaron con un ADN de 483.000 pares de bases y solo 471 genes, pero la criatura de Frankenstein no volvió a la vida. En el proceso de ir pelando el genoma del M. mycoides, habían roto algo vital. Vuelta a la pizarra, y a comenzar de nuevo.

Y así llegamos al momento presente. O mejor dicho, a la semana pasada, cuando quien suscribe, de vacaciones en la hermosa y rabiosamente verde Extremadura septentrional, se encontró en los papeles con JCVI-syn3.0, la nueva criatura de Venter publicada en Science que, esta vez sí, funciona: 473 genes en 531.000 pares de bases, un genoma sensiblemente más pequeño que el de M. genitalium.

¿Y esto para qué sirve?, es la primera pregunta. La respuesta clásica que verbalizan los biólogos sintéticos es que los organismos de diseño permitirán en el futuro producir fármacos o combustibles, o destruir contaminantes del medio, entre otras aplicaciones. Pero la respuesta que no verbalizan, por lo menos no ante quien pregunte “¿y esto para qué sirve?”, es que se trata de conocer: en la respuesta está la comprensión de ese extraño fenómeno que llamamos vida.

(Nota: claro que, para muchos biólogos sintéticos, el camino elegido por Venter tiene más de ciencia recreativa, o incluso de egolatría recreativa, que de biología sensata. Cuando el magnate comenzó este proyecto aún no existía el sistema de edición genómica CRISPR. Pero desde que existe CRISPR, hoy todo lo que Venter hace podría lograrse mucho más cabal y fácilmente juntando y tuneando piezas ya prefabricadas por la naturaleza.)

Y sobre esto de la vida, lo que nos revela el experimento de Venter es que estamos aún muy lejos de comprenderlo: de los 473 genes, hay 149 sobre los que no se tiene la menor idea de para qué diablos sirven.

Lo cual, en el fondo, no hace sino ilustrar una vez más que aún nos queda mucho por conocer de cómo funciona la biología. Tal vez se hayan quedado con la idea de que los organismos más aparentemente pequeños y sencillos tienen menos genes, y que el presunto rey de la evolución, el ser humano, con sus Mozarts y sus Einsteins, debería ostentar el récord genómico. Olvídense de esto: la pulga de agua Daphnia, un diminuto crustáceo, tiene unos 31.000 genes, un 50% más que nosotros. Claro que esto no es nada en comparación con el genoma del pino taeda del sureste de Estados Unidos: unos 20.148 millones de pares de bases, casi siete veces el humano, con más de 50.000 genes estimados. Y muy probablemente los hay aún mayores: el genoma de la planta japonesa Paris japonica, aún no secuenciado, podría llegar a los 150.000 millones de pares de bases.

En el otro extremo tenemos a la bacteria Carsonella ruddii con 159.662 pares de bases y solo 182 genes. Y aún más abajo, Nasuia deltocephalinicola, con 112.091 pares de bases y 137 genes. Otra bacteria, Tremblaya princeps, tiene un genoma ligeramente mayor que el de Nasuia, pero con solo 120 genes. Pero el pez globo de agua dulce Tetraodon nigroviridis tiene un genoma ridículo para un vertebrado, de unos 350 millones de pares de bases. ¿Y para qué demonios necesita la bacteria Solibacter usitatus un genoma de 9,9 millones de pares de bases?

Al comienzo hablé de la nueva bacteria de Venter como de vida libre, en cursiva. Lo cierto es que esta bacteria, aunque se reproduce de forma autónoma, no podría vivir fuera de las placas de cultivo. Los investigadores le han robado tantos genes que necesita un suplemento de ciertos nutrientes esenciales. Así que, en el fondo, es un organismo dependiente, como lo son Carsonella, Nasuia o Tremblaya, que solo pueden vivir en el interior de células de insectos en una simbiosis obligatoria. Y esto implica que, con toda probabilidad, la vida aún puede reducirse más allá de los 473 genes. Siempre, claro, que podamos seguir llamándola vida.

Resumiendo: ¿qué es la vida? No sabemos. Tal vez Calderón la definió mejor: una ilusión, una sombra, una ficción…

Ahora sí: por fin, genomas a 1.000 dólares

Con el cambio de siglo llegó el primer borrador del genoma humano, un alucinante hito de la biología que lo cambiaba todo: era como completar el mapa de un tesoro del que hasta entonces solo existían trozos sueltos.

Imagen modificada de Wikipedia.

Imagen modificada de Wikipedia.

El proyecto finalizó en 2003 con la secuencia ya refinada. Aquel monstruoso esfuerzo costó una montaña de dinero cuyo valor total varía de unas fuentes a otras; como en otros megaproyectos que involucran tantos recursos, evaluar el coste final es como poner la cola al burro con los ojos tapados, pero quedémonos con una cifra que se maneja por ahí: 3.000 millones de dólares.

Los métodos de secuenciación de ADN que se emplearon en el Proyecto Genoma Humano databan de los años 70. Hasta entonces no existió una motivación práctica (léase, económica) que empujara el avance de estas tecnologías. Fue el propio proyecto el que impulsó la búsqueda de nuevos sistemas más rápidos y baratos, y el resultado es que la tecnología de secuenciación ha dado un salto como el de aquellos primeros ordenadores personales de metro cúbico a los actuales smartphones.

El objetivo final era lograr secuenciar el genoma completo de una persona por menos de 1.000 dólares: la democratización de la genómica y, con ella, la transición hacia la medicina molecular personalizada. Algo que no será inmediato, porque la interpretación de la información genómica apenas está aprendiendo a balbucear.

Aún hace un año la compañía californiana Illumina, el principal fabricante de secuenciadores de ADN del mundo, ofrecía un servicio de secuenciación de genomas personales por 4.900 dólares, ya muy cerca de la marca simbólica de los 1.000 dólares. Pero como entonces me contó el director del Centro Nacional de Análisis Genómico, Ivo Glynne Gut, ya era posible secuenciar un genoma humano por menos de 1.000 dólares. De hecho, la propia Illumina ya había batido esta marca con el lanzamiento el año anterior de una nueva plataforma de secuenciación.

Ahora bien, este coste se aplicaba a la obtención de genomas para investigación, aún no en un grado clínico. Un ejemplo es el Personal Genome Project, un proyecto de investigación que el año pasado admitió a 5.000 participantes con un coste por genoma inferior a los 1.000 dólares.

Esta semana por fin se ha producido el anuncio del primer servicio al consumidor de secuenciación de genomas completos por debajo de la marca de los 1.000 dólares; en concreto, 999, como en las etiquetas de los precios del súper. Al cambio actual, unos 910 euros. La compañía responsable es Veritas Genetics, cofundada por el genetista de Harvard George Church, uno de los impulsores del Proyecto Genoma Humano y director del Personal Genome Project.

Por este precio, la oferta myGenome de Veritas incluye no solo el genoma completo, sino también herramientas digitales para manejarlo, así como un servicio de asesoramiento y consejo genético accesible por videoconferencia. Con dos limitaciones: la primera es que por el momento Veritas solo atenderá a clientes de Estados Unidos, aunque la compañía planea ampliar su mercado a otros países en los próximos meses.

La segunda condición es que todos los encargos deben contar con prescripción médica, una obligación que también impone el servicio de Illumina. Esta es la única manera de certificar que la solicitud viene motivada y que es genuina. Pero por mucho que se respeten escrupulosamente los procedimientos, la nueva era ya inaugurada de los genomas a 1.000 vuelve a rescatar los viejos escollos éticos y legales aún sin resolver.

No se trata solo de la posible discriminación genética, algo a lo que los movimientos anti-ciencia ya se encargarán de poner nombre (¿Gattaca?). También se trata de que, por mucha era genómica, cada individuo tiene completo derecho a su libertad de vivir ignorando si posee alguna variante genética que pueda complicarle el futuro. Y esta libertad desaparece si su hermano/a, p/madre o hija/o decide, también libremente, que quiere conocer con detalle todo su perfil genético.

¿Qué haremos entonces? Los científicos ya han hecho su trabajo. Ahora les toca a otros.

¿Tendremos en octubre un Nobel español de ciencia?

Quédense con este nombre: Francisco Juan Martínez Mójica, un investigador de la Universidad de Alicante que desde el pasado 14 de enero viene recibiendo una atención inusitada por parte de los medios. Inusitada porque la línea de investigación de Mójica nace de un campo de enorme interés científico –la genética de los microbios extremófilos–, pero que difícilmente traspasa las fronteras más allá de lugares como este blog, en un país donde la ciencia apenas capta la atención del gran público salvo cuando se trata de grandes titulares sobre, pongamos, el cáncer.

Las salinas de Santa Pola, donde comenzó la historia de CRISPR. Imagen de Wikipedia.

Las salinas de Santa Pola, donde comenzó la historia de CRISPR. Imagen de Wikipedia.

Pero tan inusitada como merecida, porque esa línea de investigación llevaría a Mójica a convertirse en la estrella de la revolución del siglo XXI en ingeniería genética, que lleva el nombre de CRISPR. O mejor dicho, esa línea y otra cosa; porque desgraciadamente para un científico alicantino trabajando en la Universidad de Alicante, por brillante que sea, se requiere un empujoncito más. Y como ahora contaré, por fortuna Mójica ha recibido ese empujoncito más que se revelará clave si finalmente el investigador se convierte en el primer Nobel español de ciencia desde Ramón y Cajal (siempre debo añadir esta coletilla: Severo Ochoa llevaba 23 años fuera de España y tres como ciudadano estadounidense cuando ganó el Nobel).

Mójica comenzó su tesis doctoral investigando por qué una arquea (microbios que no son bacterias, aunque lo parezcan) de las salinas de Santa Pola se veía afectada de distinta manera por las enzimas de restricción (herramientas utilizadas para cortar el ADN por lugares deseados) en función de la concentración de sal en el medio de cultivo. A primera vista esta línea de trabajo parecería algo muy alejado de convertirse en la próxima revolución genética; sin embargo, las principales herramientas moleculares empleadas en los laboratorios han nacido del estudio de las bacterias y sus virus, como es el caso de las propias enzimas de restricción.

Al estudiar el genoma de esta arquea, llamada Haloferax mediterranei, Mójica descubrió que llevaba una curiosa marca, compuesta por secuencias repetidas y separadas por otros fragmentos dispares; un patrón que implicaba probablemente una función determinada, aunque desconocida. El investigador descubrió estas mismas estructuras en otras arqueas, y supo también que un grupo de la Universidad de Osaka, en Japón, ya había descrito en 1987 unas estructuras similares en otro microbio biológicamente más relevante, la bacteria Escherichia coli. Mójica y sus colaboradores publicaron estas secuencias en 1995 y llamaron a los fragmentos repetidos TREPs, por secuencias Palindrómicas (que se leen igual al derecho y al revés) Extragénicas (fuera de los genes) Repetidas en Tándem (varias veces).

Aún se desconocía cuál era la función de estos pedazos de genoma bacteriano o arqueano. Mójica y sus colaboradores sugerían en su estudio que podían controlar la distribución de las copias del genoma en las células hijas cuando la bacteria o la arquea se dividen, una hipótesis que resultaría equivocada.

Por entonces Mójica había terminado su tesis doctoral y se marchó al extranjero para completar un corto postdoctorado en Oxford, antes de regresar a la Universidad de Alicante. Ante la posibilidad de que las secuencias descubiertas participaran en la división de copias del genoma, por aquellos años Mójica se dedicó a estudiar la influencia de las TREPs en la topología del ADN, es decir, su forma.

De vuelta en Alicante, comenzó a examinar y comparar los genomas de otros microbios. En 2000, Mójica y sus colaboradores describían la identificación de estas secuencias en una veintena de especies. En aquel estudio proponían un nuevo nombre: Repeticiones Cortas Regularmente Espaciadas, o SRSRs. Aún sin pistas claras sobre su función: “Surge la pregunta sobre si las SRSRs tienen una función común en procariotas [bacterias y arqueas], o si su presencia es un resto de secuencias antiguas y su papel se diversificó a lo largo de la evolución”, escribían.

Por entonces estas secuencias ya captaban la atención de los microbiólogos. Otros investigadores descubrían secuencias SRSRs en diferentes especies y localizaban además genes funcionales próximos a ellas, a los que se les suponía una función relacionada con estas estructuras. En 2002, un equipo de la Universidad de Utrecht (Países Bajos) publicaba un estudio que rebautizaba las SRSRs como Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas, o CRISPR, además de identificar estos Genes Asociados a CRISPR, o genes cas.

En el estudio, y esto es importante, Ruud Jansen y sus colaboradores escribían: “Cada miembro de esta familia de repeticiones ha sido designado de forma diferente por los autores originales, llevando a una nomenclatura confusa. Para reconocer la reunión de esta clase de repeticiones como una familia y evitar nomenclatura confusa, Mójica y colaboradores y nuestro grupo hemos acordado utilizar en este estudio y en futuras publicaciones el acrónimo CRISPR”. Según trascendió después, fue el propio Mójica quien sugirió la nueva designación, pero esta apareció por primera vez en un estudio firmado por un equipo holandés.

Fue a continuación cuando llegó el gran salto cualitativo. En 2003 Mójica decidió cambiar el foco: en lugar de investigar las secuencias repetidas, las que habían permitido identificar las CRISPR, se preguntó qué demonios pintaban allí los fragmentos que las separaban, y que eran diferentes de unos microbios a otros. Y al estudiar un espaciador de una bacteria E. coli, descubrió que era idéntico a un trozo del genoma de un virus que infecta a esta bacteria, llamado fago P1. Pero con una peculiaridad: la E. coli que llevaba aquel separador era inmune al fago P1.

Este fue el eureka. Y este es el verdadero mérito que hace a Mójica merecedor del Nobel: al estudiar otros varios miles de espaciadores, descubrió que en todos los casos se trataba de secuencias pertenecientes a virus bacteriófagos (que atacan a las bacterias) o a moléculas de ADN que saltan de unas bacterias a otras (llamadas plásmidos). Y que en todos los casos, las bacterias con aquellos espaciadores eran inmunes a los respectivos virus o plásmidos. Mójica había encontrado la función de los separadores y, por tanto, de las CRISPR: un sistema inmunitario adaptativo propio de las bacterias y arqueas.

La idea era genial. Y además, era cierta. Pero al principio nadie quería creerlo: el estudio de Mójica fue rechazado por la revista Nature sin siquiera revisarlo, y después por la revista PNAS, y luego por Molecular Microbiology, y por Nucleic Acid Research. Por fin en 2005 el estudio fue publicado por Journal of Molecular Evolution, pero no sin un largo proceso de revisión que duró todo un año.

Imagino lo que están preguntándose, y la respuesta es sí: para un grupo de cuatro científicos de la Universidad de Alicante, sin contar con las firmas de otros investigadores de instituciones más rimbombantes, es muy difícil publicar en Nature, aunque hayan descubierto la rueda. En ciencia también hay clases, y hay prejuicios.

Lo que sucedió luego ya no compete a este artículo: andando el tiempo, el sistema CRISPR sería aplicado por las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna para crear un sistema de edición genómica (o corta-pega de fragmentos de ADN) preciso y precioso con el que ahora se plantean futuros logros como la curación de enfermedades genéticas, entre otras muchas aplicaciones de la que es, para todos sin excepción, la revolución genómica del siglo XXI. Charpentier y Doudna ganaron el premio Princesa de Asturias de Investigación 2015; pero sobre todo, recibieron los tres millones de dólares del Breakthrough Prize de Ciencias de la Vida.

¿Y Mójica?, se preguntarán. Pues bien: Mójica ha pasado como un completo desconocido hasta el pasado 14 de enero. Ese día, Eric S. Lander publicaba un artículo en la revista Cell titulado The Heroes of CRISPR (Los héroes de CRISPR). Lander escribía: “En los últimos meses, he buscado comprender la historia de CRISPR que se remonta a 20 años atrás, incluyendo la historia de las ideas y de las personas”. Y también escribía que en 2003 Mójica era “el claro líder en el naciente campo de CRISPR”. Y también: “El antes oscuro sistema microbiano, descubierto 20 años antes en unas salinas en España, era ahora el foco de números especiales en revistas científicas, titulares en el New York Times, start-ups biotecnológicas, y cumbres internacionales sobre ética. CRISPR había llegado”.

¿Qué importancia tiene esto? La respuesta es: toda. Este es el empujoncito al que me refería más arriba. Sepan que Cell es la revista de biología más importante del mundo. Sepan que Eric Lander es profesor del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), fundador del Instituto Broad del MIT y Harvard, codirector del Proyecto Genoma Humano y copresidente del Consejo Asesor de Ciencia y Tecnología del presidente Barack Obama. En resumen, Eric Lander es algo muy parecido a lo que solemos llamar Dios.

Y la palabra de Dios ha obrado su milagro. Traigo aquí una curiosa comparación por cortesía de la máquina del tiempo de internet, Wayback Machine. El 13 de diciembre de 2015, la entrada en la Wikipedia sobre CRISPR contaba la historia de esta tecnología haciendo una breve referencia al trabajo de Mójica, pero sin mencionar para nada su nombre. Un mes después, el 14 de enero, esta misma entrada ya incluía el nombre de Mójica, destacando además que fue él quien propuso el nombre de CRISPR. Desde la publicación del artículo de Lander, el nombre de Mójica ya aparece ampliamente ligado al descubrimiento de CRISPR, y los medios españoles se han volcado en destacar su figura y su contribución.

En resumen: ¿Habrá un premio Nobel para CRISPR? Sin duda; tal vez no este año, pero más tarde o más temprano. ¿Será Mójica uno de los premiados? Es difícil apostar. Lander ha conseguido que el nombre de Mójica pueda cotizar en el mercado de los Nobel, pero aquí solo he contado una parte de la historia: lo cierto es que hay otros investigadores con una relevante implicación en el camino de CRISPR.

El premio Nobel se concede como máximo a tres investigadores; Charpentier y Doudna parecen seguras, pero el tercer nombre podría estar en disputa. Al menos otro científico, el francés Gilles Vergnaud, llegó a la misma conclusión que Mójica sobre la inmunidad de las bacterias al mismo tiempo y de forma independiente, aunque su estudio se publicó un mes más tarde, y ya con el nombre de CRISPR acuñado por el alicantino. Otro candidato sería Feng Zhang, del MIT, quien optimizó el sistema como herramienta genómica y lo aplicó por primera vez a células humanas.

Mójica parece un candidato más adecuado que Vergnaud al ser quien primero identificó las CRISPR como una marca común en un gran número de especies microbianas e intuyó para ellas un significado biológico que resultó correcto; de hecho, el nombre del francés ha sido omitido en la página de la historia de CRISPR en la web del Instituto Broad. En cambio, la rivalidad de Zhang es más dura, ya que el sistema CRISPR no sería hoy lo que es sin su contribución. Tal vez el próximo octubre tengamos la solución. Y quizá, Lander mediante, un Nobel español.

Se abre (un poco) la edición genómica de embriones humanos

Quien se pasee por este blog de vez en cuando ya habrá detectado mi entusiasmo por CRISPR, esa nueva herramienta de edición genómica (o sea, que corta-pega genes) que muchos, y me incluyo, hemos calificado de revolucionaria. Pero para evitar malentendidos, creo que debo aclarar qué tipo de revolución es la que CRISPR está facilitando.

Un espermatozoide fecundando un óvulo. Imagen de Wikipedia.

Un espermatozoide fecundando un óvulo. Imagen de Wikipedia.

Resumiendo, no es una revolución conceptual, sino metodológica. Es decir, que lo que CRISPR ofrece no es tanto poder hacer cosas nuevas, sino hacer cosas mucho mejor que antes. Las herramientas de edición genómica existen desde hace décadas, aunque ninguna alcanzaba la precisión, la eficacia y la facilidad de uso de CRISPR. Pero dado que ya comenzarán a surgir las voces acusando a los científicos de jugar a ser dioses y otras excentricidades por el estilo, debo aclarar que CRISPR no supone la invención del automóvil, sino cambiar el motor de vapor por el de combustión interna. Lo cual, eso sí, implica que la edición genómica va a tomar la autopista.

Los investigadores ya están planeando estrategias para curar células enfermas introduciendo CRISPR en el organismo como un minisubmarino terapéutico. Por el momento, la primera diana ideal para estas técnicas es un tejido líquido que circula y se distribuye por todo el cuerpo, la sangre. Otras herramientas de edición genómica más veteranas se han empleado ya para curar células enfermas fuera del cuerpo y luego devolverlas al paciente, y este año debería arrancar el primer ensayo clínico in vivo para tratar una forma de hemofilia. El uso de CRISPR para estos fines aún deberá esperar, pero tal vez solo un año más.

La aplicación más potente de CRISPR será también la más discutida: curar embriones humanos. La técnica tiene el potencial de abrir la vía de curación de enfermedades congénitas atroces y hasta ahora inaccesibles a cualquier terapia. Pero existe el riesgo de provocar mayor daño que el que se pretende evitar. El primer ensayo de prueba de CRISPR en embriones humanos no viables, realizado en China el pasado año, fue una considerable chapuza, y disparó la alarma sobre la necesidad de iniciar un debate ético que arrancó con una conferencia internacional celebrada en Washington el pasado diciembre. La conclusión fue que nadie está dispuesto a dar un solo paso en la dirección de modificar embriones destinados a la reproducción antes de tener la absoluta seguridad de que se pisa suelo firme, y no hielo fino.

Lo cual no implica que no se vaya a avanzar mientras tanto en la investigación del uso de CRISPR en embriones humanos no destinados a la reproducción. Reino Unido acaba de dar ese primer paso. El organismo que regula allí la investigación y los tratamientos de fertilidad, Human Fertilisation and Embryology Authority, ha dado el visto bueno a la primera solicitud para modificar embriones humanos empleando CRISPR con fines de investigación.

A diferencia del experimento chino, en este caso se emplearán embriones viables sobrantes de procedimientos de fertilización in vitro, voluntariamente donados por las parejas para fines de investigación. Tanto la legislación británica como la española contemplan este supuesto; en nuestro caso está regulado por la Ley 14/2006 sobre técnicas de reproducción humana asistida., y permite el uso de embriones durante los primeros 14 días de desarrollo, el mismo tiempo máximo que la ley permite mantener embriones en crecimiento fuera del útero materno.

La investigadora que solicitó este permiso, el primero concedido en el mundo, es Kathy Niakan, bióloga del desarrollo del Instituto Francis Crick. Niakan investiga el papel de los genes maestros que regulan las primeras etapas en el crecimiento de los embriones humanos, desde que somos una sola célula procedente de la fusión del óvulo y el espermatozoide hasta que nos convertimos en una bola de 256 células donde algunas comienzan ya a programarse para fines distintos. Es en esta etapa, unos cinco días después de la fecundación, cuando se produce la implantación de este llamado blastocisto en el útero.

Niakan investiga los genes que dirigen este proceso; algunos de ellos funcionan del mismo modo en otros animales y pueden ser estudiados en ratones, pero no es así para todos los casos, y es aquí cuando las células embrionarias humanas no pueden ser reemplazadas por ningún otro modelo. En primer lugar, la investigadora planea inutilizar el gen OCT4, también llamado POU5F1, un gen maestro del desarrollo que marca la diferencia entre el llamado estado de pluripotencialidad de una célula, cuando esta aún puede originar cualquiera de los tejidos del cuerpo, o el momento en que ya está bioquímicamente determinada a formar una parte concreta del organismo. El equipo de Niakan investigará el papel de este y posiblemente otros genes, en función de los embriones disponibles, durante los primeros siete días del desarrollo.

Es importante destacar que el trabajo de Niakan es investigación básica. Para curar, mucho antes hay que conocer, y el proyecto de la bióloga no está dirigido a explorar el tratamiento de ninguna enfermedad, sino a entender cómo operan los procesos de la célula durante el desarrollo temprano en la situación normal de un embrión sano. Lo otro ya llegará; por decir algo, el director del Instituto Crick y Nobel en 2011 Paul Nurse ha declarado que los estudios de Niakan “aumentarán nuestra comprensión de las tasas de éxito de la fertilización in vitro”. Pero es necesario tener presente que aún hay un largo camino por recorrer hasta llegar al día en que nadie dudará en aplaudir la decisión de haber empezado a recorrerlo.

2015, el año de CRISPR: llega la revolución genómica

Las doce campanadas del 31 de diciembre cerrarán un año científico que ha satisfecho su mayor expectativa: enseñarnos cómo es Plutón, completando el álbum de cromos de los principales cuerpos del Sistema Solar. Esta misión cumplida encabezaría el Top 10 de la ciencia en estos doce meses de no ser porque 2015 deberá recordarse como el año en que comenzó a hacerse palpable –y discutible, como ahora contaré– la promesa de CRISPR, la nueva tecnología que está llamada a revolucionar la edición genómica. Hoy hablamos de este avance que merece el número 1 en el elenco de los hitos científicos de 2015; mañana continuaremos con los demás.

Un embrión de cuatro células. Imagen de E.C. Raff and R.A. Raff / Indiana University.

Un embrión de cuatro células. Imagen de E.C. Raff and R.A. Raff / Indiana University.

Tal vez ustedes tengan la sensación de que llevan décadas oyendo hablar de la terapia génica y de que todas aquellas promesas aún no se han hecho realidad. Tengan en cuenta que la prensa pregona los éxitos, ignora los fracasos y siempre tiende a añadir coletillas que dejan la impresión de que cualquier nuevo avance será una panacea en unos pocos años.

Pero es cierto que la trayectoria de la terapia génica ha sido parecida al viaje de Frodo, con pronunciados altibajos y momentos de profundas crisis. Y con todo esto, como Frodo, este enfoque terapéutico continúa avanzando hacia su destino. Una revisión reciente en Nature proclamaba que la terapia génica vuelve a estar en el centro del escenario, gracias a los triunfos que han ido acumulándose en los últimos años. Y hoy las perspectivas son mejores que nunca gracias a CRISPR.

En este blog no he escatimado elogios hacia la que ahora se presenta como la gran tecnología genética del siglo que acaba de comenzar. En 2012 las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna transformaron un mecanismo de defensa natural de las bacterias en el sistema más preciso y eficaz conocido hasta hoy para cortar y pegar genes. Desde entonces, CRISPR-Cas9 se ha convertido en el avance más revolucionario en biología molecular desde los años 70, cuando comenzaron a popularizarse las llamadas enzimas de restricción que hemos utilizado durante décadas.

El sistema CRISPR-Cas9, al que ya se han añadido otras variantes, permite editar genes, es decir, cortar y pegar trozos de ADN de forma dirigida y precisa, lo que extiende sus aplicaciones desde la investigación básica hasta la terapia génica; o incluso la recreación de los mamuts, como ya han avanzado este año al menos dos grupos de investigadores. Gracias a todo ello, Charpentier y Doudna ya no saben ni por dónde les llegan los premios; entre otros, el Princesa de Asturias de Investigación 2015, un fallo muy acertado.

Aunque CRISPR no es una tecnología surgida este año, 2015 ha sido un año clave por varias razones. Su uso se ha generalizado en los laboratorios, lo que ha permitido que aparezcan variantes, mejoras y nuevas maneras de aplicarlo. Pero también se ha abierto el debate sobre las perspectivas de aplicarlo a la edición genómica en embriones humanos destinados a la reproducción, un campo que podría traer inmensos beneficios, así como enormes desgracias si se emplea de forma prematura antes de haber alcanzado una tasa de error aceptable. Ya en marzo, Science y Nature publicaban sendos artículos en los que varios investigadores, entre ellos Doudna, advertían de estos riesgos. El título de la pieza en Nature lo dice todo: “No editéis la línea germinal humana”.

Pero alguien en un laboratorio chino ya se había adelantado. Como conté en su día, en abril la revista Protein & Cell publicaba el primer experimento de edición genómica en embriones humanos.

La regulación de la investigación con embriones es más laxa en algunos países orientales que en el mundo occidental, pero es importante aclarar que el experimento dirigido por Junjiu Huang en la Universidad Sun Yat-sen de Guangzhou utilizó exclusivamente embriones no viables; se trataba de cigotos procedentes de fertilización in vitro que tenían tres juegos de cromosomas en lugar de dos, debido a que los óvulos habían sido fecundados por dos espermatozoides al mismo tiempo. En condiciones naturales, estos embriones triploides mueren durante la gestación o al poco tiempo de nacer, y los que sobreviven lo hacen con graves defectos. En el caso de la fecundación in vitro, estos embriones se desechan o se utilizan para investigación en los países que así lo permiten.

El experimento de Huang no fue precisamente un éxito, como él mismo reconoció. Recojo lo que ya escribí a propósito de los resultados: el sistema CRISPR/Cas9 logró extraer quirúrgicamente el gen HBB en aproximadamente la mitad de los embriones supervivientes analizados, pero solo en pocos casos consiguió reparar la brecha con la secuencia de reemplazo. Aún peor, los científicos observaron que en varios casos la enzima cortó donde no debía y que algunas de las brechas se rellenaron empleando erróneamente otro gen parecido como modelo, el de la delta-globina (HBD), causando mutaciones aberrantes.

La repercusión del experimento de Huang fue mucho mayor de la que habría correspondido a sus resultados científicos, debido a que abría una puerta que para muchos debería permanecer cerrada, al menos hasta que la tecnología CRISPR garantice un nivel mínimo de éxito. Tras la publicación del estudio, algunos de los principales investigadores en el campo de la edición genómica decidieron convocar una reunión en Washington, con la participación de la Academia China de Ciencias, para debatir los aspectos éticos y tratar de acordar una recomendación común.

El encuentro tuvo lugar a comienzos de diciembre y se saldó con una declaración final que, curiosamente (o tal vez no), fue interpretada de formas casi opuestas por medios ideológicamente diversos; en algunos diarios online se leía que los científicos habían dado luz verde a la manipulación genética de embriones humanos, mientras que otros aseguraban que se había establecido una moratoria. Pero ni una cosa ni otra; la declaración final decía exactamente que “sería irresponsable proceder con cualquier uso clínico de la edición en células germinales [espermatozoides y óvulos]”, pero aconsejaba que la cuestión sea “revisitada a medida que el conocimiento científico avance y la visión de la sociedad evolucione”.

Ni sobre los aspectos científicos de CRISPR ni sobre los éticos se ha dicho ya la última palabra. Respecto a lo primero, CRISPR es una nueva técnica en progreso que continuará sorprendiéndonos en los próximos años. Y en cuanto a lo segundo, los expertos recomendaron la creación de un foro internacional permanente que asuma el seguimiento y la reflexión sobre lo que será posible o no, lícito o no, gracias a esta potente tecnología que ha inaugurado la biología molecular del siglo XXI.

¿Qué ocurrirá cuando puedan resolverse viejos crímenes prescritos?

Existe una película de hace unos años protagonizada por los muy admirables Hilary Swank y Sam Rockwell, y dirigida por Tony Goldwyn, el malo de Ghost. He tenido que recurrir a Google porque no recordaba el título, y poco importa: nada más plano y aburrido que los títulos de las películas de abogados. A esta le pusieron Conviction, en España Betty Anne Waters.

Si no recuerdo mal, Swank interpreta a una camarera y madre que se embarca en el peliagudo empeño de estudiar leyes y convertirse en abogada para liberar de prisión a su hermano (Rockwell), condenado a cadena perpetua por un asesinato del que ella le cree inocente. Me disculpo por el spoiler: al final, y después de una angustiosa carrera por recuperar las pruebas físicas del caso, consigue que su hermano quede exonerado gracias a los tests de ADN, que aún no se habían inventado cuando se cometió el delito.

Retrato robot del asesino de Eva Blanco. Imagen de Guardia Civil.

Retrato robot del asesino de Eva Blanco. Imagen de Guardia Civil.

Ayer conocimos la detención del asesino de la niña Eva Blanco, 18 años después del crimen. La sociedad se ha maravillado, han llovido las felicitaciones a la Guardia Civil y se ha elogiado su incansable trabajo callado durante casi dos decenios en un caso ya frío. Y desde luego que no voy a poner en duda tales merecimientos; pero es capital subrayar –me ciño a las informaciones publicadas– que la resolución satisfactoria del caso no ha sido el producto de 18 años de trabajo, sino solo de uno, el último.

Según cuentan hoy los medios, hace un año el Instituto de Ciencias Forenses de la Universidad de Santiago de Compostela, en colaboración con el Servicio de Criminalística de la Guardia Civil, reanalizó las muestras de ADN halladas en su día en la ropa de Eva. El examen concluyó que los restos biológicos pertenecían a una persona magrebí. Con este dato, la Guardia Civil rastreó el padrón de Algete, seleccionó a los más de 1.000 sospechosos y se fijó en uno que había abandonado la localidad poco después del crimen, pero que aún tenía un hermano viviendo en ese pueblo. A este hermano le practicaron pruebas de ADN, y ¡bingo!

Tal vez alguien se pregunte por qué este análisis de ADN no se realizó hace 18 años. Y la respuesta está en la película de Swank y Rockwell: hace 18 años no podía conocerse el origen geográfico de una persona por su ADN.

Las pruebas forenses de ADN se desarrollaron y comenzaron a aplicarse a la criminología en 1985. Aunque el genoma de todos los humanos es enormemente uniforme, existen pequeñas regiones cromosómicas llamadas minisatélites y microsatélites que varían enormemente entre las personas, pero que son más similares entre los individuos emparentados. Este tipo de análisis es el que se emplea rutinariamente en perfiles de ADN y pruebas de paternidad, y el que probablemente ha servido para pescar al asesino de Eva a partir de la muestra de su hermano.

Pero existe otro tipo de análisis diferente que es mucho más reciente, y que ha podido desarrollarse gracias a iniciativas como el Proyecto Genográfico, lanzado en 2005 por National Geographic y la compañía IBM. Consiste en reunir muestras genéticas de amplias poblaciones humanas y leer las secuencias de dos segmentos concretos, el ADN mitocondrial y el cromosoma Y. El primero se hereda por línea materna y es el ADN rebelde de la célula, el único que no se encuentra en el núcleo sino en las mitocondrias, las centrales energéticas de las células. El segundo se transmite de padre a hijo varón; dado que solo se hereda una copia, su secuencia no se ve alterada por el intercambio de fragmentos entre los pares de cromosomas que se reciben por vías paterna y materna.

En otras palabras: el ADN mitocondrial y el cromosoma Y no varían (o varían poco) dentro de un grupo emparentado, pero sí lo hacen poco a poco en una escala de tiempo histórica, por lo que es posible relacionar secuencias tipo, llamadas haplogrupos, con orígenes étnicos y geográficos concretos. Para ello no solamente fue necesario reunir una extensa colección de muestras, sino además desarrollar herramientas bioinformáticas complejas que permitieran el tratamiento de los datos.

Este tipo de análisis es, supongo, el que ha permitido al Instituto de Ciencias Forenses de Santiago asignar el ADN del sospechoso sin identificar a un haplogrupo originario del Magreb. Y el resto es historia. Así que vaya desde aquí mi felicitación, aunque sea la única, no solo a los magníficos profesionales del Instituto gallego, sino a todos los genetistas de poblaciones, paleoantropólogos moleculares y bioinformáticos que han participado en este progreso científico. Gracias y enhorabuena.

Claro que todo esto tiene un corolario. La semana pasada, un estudio publicado en PeerJ revelaba que cada humano produce, y viaja acompañado por, su propia nube personal de microbios, única e intransferible, compuesta por microorganismos de la piel, la boca y otros orificios corporales. Aunque en principio el hallazgo no sería aplicable a la resolución de un crimen, a no ser que este se produzca dentro de una cámara estéril, el avance ilustra cómo la peculiaridad de que cada uno llevemos puesto nuestro propio reino de microbios –lo que se conoce como microbioma humano– no solo está revolucionando la biología y la medicina, sino que también podría encontrar aplicaciones en la ciencia forense.

Se está avanzando también en otras líneas, como la determinación del fenotipo a partir del genotipo, o los rasgos físicos de una persona conociendo su ADN, y hoy es posible saber en qué región geográfica vivió alguien y qué comía a partir de los isótopos de sus dientes y huesos, algo que se aplicó en la identificación de los restos del rey Ricardo III de Inglaterra.

En resumen, la ciencia avanza en alta velocidad. El problema es que, mientras, la ley viaja en burro. El asesino de Eva podrá recibir lo suyo gracias a que se ha evitado por un par de años el plazo de 20 en el que su crimen habría prescrito. Y no cabe ninguna duda de que dentro de diez años, de veinte y de treinta, la ciencia podrá resolver casos policiales que hoy son callejones sin salida. En países como Estados Unidos, los delitos de asesinato nunca prescriben. Aquí, y a menos que los barandas de turno decidan subirse al tren y hacer algo al respecto, lo más probable y lamentable es que otras muchas Evas quedarán sin recibir justicia.