¿Qué ha pasado en el ensayo clínico de Francia?

Ha resonado poco aquí el desastre del ensayo clínico de Francia que ha resultado en la muerte de una persona y en daños cerebrales graves, probablemente irreversibles, a otras. Recordemos además que se trataba de una Fase 1, dirigida solo a evaluar la seguridad del fármaco y no su eficacia, algo que comienza a estudiarse en la Fase 2. Por ello, en la Fase 1 se administra el medicamento a personas completamente sanas, no a enfermos.

Lo ocurrido en Francia debería preocuparnos más. Aunque no es el primer ensayo clínico que resulta en una catástrofe inesperada, sabemos que cada nuevo accidente aéreo obliga a revisar las normativas de la aviación y a perfeccionar la regulación o a cubrir supuestos que hasta entonces no se habían tenido en cuenta. Y así, con cada fatalidad en el aire, al menos a los familiares de los fallecidos les puede quedar el consuelo (si es que existe alguno) de que la muerte de los suyos no fue en vano, sino que sirvió para que otros viajaran más seguros (si es que esto aún hoy significa algo).

Sede en Rennes de Biotrial, el contratista de ensayos clínicos encargado del estudio. Imagen de Thomas Bregardis / EFE.

Este es el resumen de la historia. La compañía portuguesa Bial (web española aquí) desarrolló un nuevo fármaco de nombre en clave BIA 10-2474, un posible calmante destinado a tratar el dolor crónico y los desórdenes de movimiento excesivo en enfermedades como el párkinson. La empresa dijo que se trataba de un inhibidor reversible y de larga duración de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (en inglés, FAAH), una enzima presente en las membranas de las células que rompe un tipo de lípidos bioactivos (es decir, que no son simples grasas estructurales, sino que ejecutan funciones biológicas). La FAAH destruye sobre todo la anandamida, que es un endocannabinoide; o sea, una molécula creada por nuestro cuerpo que es parecida al ingrediente activo del cannabis. Bial aclaró que el BIA 10-2474 no es un derivado del Cannabis sativa.

Los inhibidores de la FAAH causan un aumento de los niveles de anandamida; por decirlo llanamente, tienen efectos similares al cannabis, favoreciendo un colocón natural por los cannabinoides naturales del propio cuerpo, y de ahí su acción calmante. Es por ello que desde hace unos años las compañías farmacéuticas estudian estos inhibidores como potenciales analgésicos de línea dura, digamos; no de los que uno deglute frente al espejo del baño cuando le duele la cabeza, sino de los que se administran en los hospitales a pacientes con enfermedades muy graves como el cáncer. Ya se han desarrollado anteriormente otros medicamentos que actúan en esta vía, pero hasta ahora no hay ninguno en el mercado; no porque hayan causado problemas, sino más bien por todo lo contrario: eran seguros, pero los ensayos se abandonaron en la Fase 2 porque eran ineficaces. No hacían nada.

Después de los obligatorios ensayos preclínicos en animales (incluyendo monos; yo también lo siento, pero hoy aún no hay otro modo), Bial tuvo luz verde para comenzar su estudio en humanos, que encargó a la francesa Biotrial, un contratista de ensayos clínicos con sede en Rennes. Como en todos los casos, la Fase 1 en humanos comenzó administrando bajas dosis simples del fármaco a los voluntarios (en este caso a 84), sin que se produjera ninguna reacción adversa. El problema ha llegado al aumentar esta dosificación a lo que sería el equivalente de un ensayo general en el teatro, un régimen clínico de administración del medicamento. Y aquí es cuando se ha producido la catástrofe. De los seis pacientes que han recibido el tratamiento, uno ha muerto, cuatro han resultado gravemente afectados y uno fue dado de alta.

Nadie sabe todavía qué demonios es lo que ha ido mal. Ya se conoce la estructura química concreta del fármaco (1-óxido de 3-(1-(ciclohexil(metil)carbamoil)-1H-imidazol-4-il)piridina); la Agencia de Seguridad de los Medicamentos de Francia se ha visto obligada a publicar el protocolo del ensayo después de que este documento se filtrara al diario Le Figaro. Tal vez Francia trata de responder a las críticas de falta de transparencia en ocasiones anteriores, como advertía Nature esta semana.

La publicación de la composición del compuesto permitirá a otros expertos estudiar si, por ejemplo, el efecto tóxico podría deberse a una interacción no deseada e impredecible del compuesto con otra proteína, lo que se conoce como off-target; los pacientes afectados muestran necrosis y hemorragia cerebral, por lo que lo ocurrido no es simplemente una sobredosis de cannabinoides. Sería fácil hacer demagogia contra Bial o Biotrial, ya que existe un cierto sector del público ávido por culpar a las farmacéuticas hasta de la muerte de Yoda. Pero ambas compañías tienen derecho a la presunción de inocencia habitual. Lo cierto es que esto puede haber ocurrido sin que se haya cometido ningún error o negligencia. Si la pregunta es si es posible que un compuesto produzca en humanos una interacción tóxica y fatal que solo se revele a altas dosis y que esté ausente incluso en monos, la respuesta es sí.

El caso tiene dos repercusiones interesantes. La primera se refiere a la normativa de ensayos clínicos, que en la UE se rige a nivel comunitario. Hasta ahora ha estado vigente la directiva de 2001; en 2014 se aprobó una nueva regulación que entrará en vigor este año. Es importante la diferencia entre ambos conceptos legales: la directiva es un marco general que en cada país se traspone con un cierto margen de libertad, mientras que la regulación equivale a una ley, pero aplicable en todos los países de la UE. El cambio vino motivado por las críticas que achacaban a la directiva el haber creado un panorama de reinos de taifas burocráticos que aumentaba los costes y dilataba los tiempos, lo que resultó en un descenso del 25% de los ensayos clínicos en la UE. Según la Comisión Europea, la nueva regulación armonizará procedimientos, eliminará duplicaciones y aligerará la burocracia.

Ahora bien, a raíz del caso francés, algunos expertos han subrayado la necesidad de que las regulaciones incluyan la obligación de distanciar en el tiempo la administración de fármacos en Fase 1 a distintos pacientes; es decir, que el segundo sujeto no lo reciba hasta que se haya comprobado que el primero no sufre ningún efecto adverso. Y esto no está contemplado hoy. No olvidemos además que los participantes en un ensayo clínico en Fase 1 son voluntarios sanos que cobran por prestarse como sujetos de estudio (en este caso concreto, 1.900 euros); ya podemos imaginar que a alguien con una situación económica desahogada normalmente no se le pasará por la cabeza buscar esta manera de sacarse un sustento. Un ensayo clínico es dinero fácil para alguien en situación difícil; pero no puede permitirse que esto sea a costa de poner en riesgo sus vidas.

Una segunda implicación es aún más inesperada. Resulta que anteriormente se han identificado drogas de diseño que contenían compuestos que actúan sobre la vía de FAAH (aquí y aquí). Uno de ellos, llamado LY-2183240, no solo inutiliza irreversiblemente la FAAH, sino que también tiene efecto cruzado (off-target) sobre otras enzimas de la misma familia, las serín hidrolasas, un amplio grupo de proteínas con funciones muy diversas en el organismo.

Estos cannabinoides sintéticos producen efectos similares al cannabis, salvo que no son detectables en los controles de drogas, y este parece ser el motivo por el que algunos consumidores los toman. Pero tratándose de drogas clandestinas, cada consumidor está realizando en sí mismo, sin saberlo, un ensayo clínico de un compuesto posiblemente adulterado que además puede producir peligrosas interacciones off-target. Resumiendo, hay una alternativa más segura que los inhibidores de FAAH, tanto para uso clínico como recreativo: el cannabis.

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