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¿Qué ha pasado en el ensayo clínico de Francia?

Ha resonado poco aquí el desastre del ensayo clínico de Francia que ha resultado en la muerte de una persona y en daños cerebrales graves, probablemente irreversibles, a otras. Recordemos además que se trataba de una Fase 1, dirigida solo a evaluar la seguridad del fármaco y no su eficacia, algo que comienza a estudiarse en la Fase 2. Por ello, en la Fase 1 se administra el medicamento a personas completamente sanas, no a enfermos.

Lo ocurrido en Francia debería preocuparnos más. Aunque no es el primer ensayo clínico que resulta en una catástrofe inesperada, sabemos que cada nuevo accidente aéreo obliga a revisar las normativas de la aviación y a perfeccionar la regulación o a cubrir supuestos que hasta entonces no se habían tenido en cuenta. Y así, con cada fatalidad en el aire, al menos a los familiares de los fallecidos les puede quedar el consuelo (si es que existe alguno) de que la muerte de los suyos no fue en vano, sino que sirvió para que otros viajaran más seguros (si es que esto aún hoy significa algo).

Sede en Rennes de Biotrial, el contratista de ensayos clínicos encargado del estudio. Imagen de Thomas Bregardis / EFE.

Sede en Rennes de Biotrial, el contratista de ensayos clínicos encargado del estudio. Imagen de Thomas Bregardis / EFE.

Este es el resumen de la historia. La compañía portuguesa Bial (web española aquí) desarrolló un nuevo fármaco de nombre en clave BIA 10-2474, un posible calmante destinado a tratar el dolor crónico y los desórdenes de movimiento excesivo en enfermedades como el párkinson. La empresa dijo que se trataba de un inhibidor reversible y de larga duración de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (en inglés, FAAH), una enzima presente en las membranas de las células que rompe un tipo de lípidos bioactivos (es decir, que no son simples grasas estructurales, sino que ejecutan funciones biológicas). La FAAH destruye sobre todo la anandamida, que es un endocannabinoide; o sea, una molécula creada por nuestro cuerpo que es parecida al ingrediente activo del cannabis. Bial aclaró que el BIA 10-2474 no es un derivado del Cannabis sativa.

Los inhibidores de la FAAH causan un aumento de los niveles de anandamida; por decirlo llanamente, tienen efectos similares al cannabis, favoreciendo un colocón natural por los cannabinoides naturales del propio cuerpo, y de ahí su acción calmante. Es por ello que desde hace unos años las compañías farmacéuticas estudian estos inhibidores como potenciales analgésicos de línea dura, digamos; no de los que uno deglute frente al espejo del baño cuando le duele la cabeza, sino de los que se administran en los hospitales a pacientes con enfermedades muy graves como el cáncer. Ya se han desarrollado anteriormente otros medicamentos que actúan en esta vía, pero hasta ahora no hay ninguno en el mercado; no porque hayan causado problemas, sino más bien por todo lo contrario: eran seguros, pero los ensayos se abandonaron en la Fase 2 porque eran ineficaces. No hacían nada.

Después de los obligatorios ensayos preclínicos en animales (incluyendo monos; yo también lo siento, pero hoy aún no hay otro modo), Bial tuvo luz verde para comenzar su estudio en humanos, que encargó a la francesa Biotrial, un contratista de ensayos clínicos con sede en Rennes. Como en todos los casos, la Fase 1 en humanos comenzó administrando bajas dosis simples del fármaco a los voluntarios (en este caso a 84), sin que se produjera ninguna reacción adversa. El problema ha llegado al aumentar esta dosificación a lo que sería el equivalente de un ensayo general en el teatro, un régimen clínico de administración del medicamento. Y aquí es cuando se ha producido la catástrofe. De los seis pacientes que han recibido el tratamiento, uno ha muerto, cuatro han resultado gravemente afectados y uno fue dado de alta.

Nadie sabe todavía qué demonios es lo que ha ido mal. Ya se conoce la estructura química concreta del fármaco (1-óxido de 3-(1-(ciclohexil(metil)carbamoil)-1H-imidazol-4-il)piridina); la Agencia de Seguridad de los Medicamentos de Francia se ha visto obligada a publicar el protocolo del ensayo después de que este documento se filtrara al diario Le Figaro. Tal vez Francia trata de responder a las críticas de falta de transparencia en ocasiones anteriores, como advertía Nature esta semana.

La publicación de la composición del compuesto permitirá a otros expertos estudiar si, por ejemplo, el efecto tóxico podría deberse a una interacción no deseada e impredecible del compuesto con otra proteína, lo que se conoce como off-target; los pacientes afectados muestran necrosis y hemorragia cerebral, por lo que lo ocurrido no es simplemente una sobredosis de cannabinoides. Sería fácil hacer demagogia contra Bial o Biotrial, ya que existe un cierto sector del público ávido por culpar a las farmacéuticas hasta de la muerte de Yoda. Pero ambas compañías tienen derecho a la presunción de inocencia habitual. Lo cierto es que esto puede haber ocurrido sin que se haya cometido ningún error o negligencia. Si la pregunta es si es posible que un compuesto produzca en humanos una interacción tóxica y fatal que solo se revele a altas dosis y que esté ausente incluso en monos, la respuesta es sí.

El caso tiene dos repercusiones interesantes. La primera se refiere a la normativa de ensayos clínicos, que en la UE se rige a nivel comunitario. Hasta ahora ha estado vigente la directiva de 2001; en 2014 se aprobó una nueva regulación que entrará en vigor este año. Es importante la diferencia entre ambos conceptos legales: la directiva es un marco general que en cada país se traspone con un cierto margen de libertad, mientras que la regulación equivale a una ley, pero aplicable en todos los países de la UE. El cambio vino motivado por las críticas que achacaban a la directiva el haber creado un panorama de reinos de taifas burocráticos que aumentaba los costes y dilataba los tiempos, lo que resultó en un descenso del 25% de los ensayos clínicos en la UE. Según la Comisión Europea, la nueva regulación armonizará procedimientos, eliminará duplicaciones y aligerará la burocracia.

Ahora bien, a raíz del caso francés, algunos expertos han subrayado la necesidad de que las regulaciones incluyan la obligación de distanciar en el tiempo la administración de fármacos en Fase 1 a distintos pacientes; es decir, que el segundo sujeto no lo reciba hasta que se haya comprobado que el primero no sufre ningún efecto adverso. Y esto no está contemplado hoy. No olvidemos además que los participantes en un ensayo clínico en Fase 1 son voluntarios sanos que cobran por prestarse como sujetos de estudio (en este caso concreto, 1.900 euros); ya podemos imaginar que a alguien con una situación económica desahogada normalmente no se le pasará por la cabeza buscar esta manera de sacarse un sustento. Un ensayo clínico es dinero fácil para alguien en situación difícil; pero no puede permitirse que esto sea a costa de poner en riesgo sus vidas.

Una segunda implicación es aún más inesperada. Resulta que anteriormente se han identificado drogas de diseño que contenían compuestos que actúan sobre la vía de FAAH (aquí y aquí). Uno de ellos, llamado LY-2183240, no solo inutiliza irreversiblemente la FAAH, sino que también tiene efecto cruzado (off-target) sobre otras enzimas de la misma familia, las serín hidrolasas, un amplio grupo de proteínas con funciones muy diversas en el organismo.

Estos cannabinoides sintéticos producen efectos similares al cannabis, salvo que no son detectables en los controles de drogas, y este parece ser el motivo por el que algunos consumidores los toman. Pero tratándose de drogas clandestinas, cada consumidor está realizando en sí mismo, sin saberlo, un ensayo clínico de un compuesto posiblemente adulterado que además puede producir peligrosas interacciones off-target. Resumiendo, hay una alternativa más segura que los inhibidores de FAAH, tanto para uso clínico como recreativo: el cannabis.

6 comentarios

  1. Dice ser Antonio Larrosa

    las farmacéuticas solo quieren ganar dinero caiga quien caiga.

    Lee el capítulo I de mi novela EL EVANGELIO DEL CENTURIÓN en mi web,y haz una critica buena o mala… ¡YA!
    http://antoniolarrosa.com

    Clica sobre mi nombre ¡YA!

    23 Enero 2016 | 21:53

  2. Dice ser Sparks

    OOhhh, qué malas son las drogas.
    Aunque sea algo tan natural como el cannabis.

    Se tratan de emular los efectos beneficiosos con un compuesto farmacéutico; aunque según explica, el cannabis haría lo mismo.

    Asi que no sería mejor recetarlo o legalizarlo totalmente para evitar mala calidad y así recaudar impuestos y dinero para la SS?

    Siempre habrá alguien que diga que las drogas son el demonio; pero de cannabis no conozco ningún muerto.
    Y de borracheras muchos han sufrido y muerto.

    23 Enero 2016 | 23:11

  3. Dice ser Jean-Marc

    Tu articulo es muy bueno. Habria que completarlo con un punto de vista de los voluntarios de esos ensayos.
    http://www.politicasanitaria.es/voluntarios-ensayos-clinicos-heroes-o-mercenarios/
    Aqui mismo se ha hecho. creo que los dos articulos se completan. Saludos

    24 Enero 2016 | 09:38

  4. Dice ser fer

    De sentido común que sean las pruebas de uno en uno,

    ¿Nadie había pensado en ello antes? Reducción de riesgos.

    Total, todo por negarse a autorizar el cannabis terapeutico.

    Váyanse a mamarla, “dirigentes” médicos.

    Deberían morir en la cárcel el que niega MEDICINA a un enfermo…

    24 Enero 2016 | 15:02

  5. Dice ser Cyranus

    Pues..para eso están los ensayos clínicos, para descubrir cosas como estas antes de sacarlo al mercado.
    Si se observaron los protocolos, pues será cuesitón de modificarlos.Lamentablemente el cuerpo humano es la máquina mas compleja que hay y siempre existe el riesgo de lo impredecible.

    Lo que alguna vez me gustaría leer son ensayos hechos a “tratamientos” como la homeopatía, Flores de Bach” y demás estupideces, que cobran mucho y curan nada.

    24 Enero 2016 | 16:54

  6. Dice ser Aimak Rokalno

    Javier, no has ahondado en qué pudo ir mal.

    Normalmente cuando se da luz verde a una ensayo clínico, ya se tienen muchos resultados sobre el efecto en animales. La dosis final a probar en un ensayo fase I suele ser ordenes de magnitud inferior a la dosis letal mediana. En el caso francés, y sin leer el protocolo, intuyo que se trataba de un fase I con escalado de dosis por cohortes. Es decir, en un grupo pequeño de voluntarios. entre 3-5 personas, se prueba una dosis y se estudian los efectos. En cuanto los efectos son muy tóxicos se para el ensayo. En el protocolo deben estar definidos qué efectos se consideran tóxicos y cómo se cuantificarlos.

    Para que un ensayo así acabe en catástrofe me arriesgo a decir que se debió a un fallo de fabricación o dosificación. Me sorprendería que los efectos tóxicos observados en los voluntarios no se hubieran visto antes en los animales de laboratorio.

    24 Enero 2016 | 20:02

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